02. חומצה אלפא ליפואית

חומצה אלפא ליפואית - ALIA -  Alpha lipoic acid

ה-ALIA היא נוגד חימצון יעיל, הצדה רדיקלים חופשיים שונים. רואים בסכימה, שהמוליקולה שלה מורכבת משני חלקים: חומצה קרבוקסילית, המופיעה בסכימה כשרשרת זיגזגית של 8 אטומי פחמן (לא מסומנים), אליה מחוברת טבעת מחומשת הכוללת שני אטומי גופרית (S) סמוכים. השרשרת הקרבוקסילית הקצרה מקנה לה מסיסות גם בפזה מימית, וגם בפזה שומנית, לכן היא נמצאת גם בתאים וגם בנוזלי גוף, באיברים שונים, וגם חודרת לכל הרקמות השומניות. הטבעת עם שני אטומי הגפרית, מקנה למוליקולה, תכונות של נוגד חימצון (=צייד רדיקלים חופשיים) יעיל, וגם תכונה שלchelate , דהיינו קושר יוני מתכות, ובכך אפשרות לסלק מתכות מזהמות מזיקות מהגוף.

ה- ALIA מתקיימת בשתי צורות מרחביות (איזומרים סטריים), מהן חשוב רק האיזומר ה- R-enantiomer, המופיעה בציור לעיל. מוליקולה זו מסייעת לפעילות אנזימים רבים, בעיקר בנשימה אארובית. ה-ALIA נתגלתה בחיידקים כקופקטור לחימצון פירובאט (POF, לקבלת אנרגייה, ראה להלן). לאחר זמן סונתז ה- R-enantiomer, בהצלחה בתעשייה, וכך הוא משווק בתוספי מזון. ה-ALIA ניתגלתה בנוזלי הגוף בצורת מלחים עם יוני מתכות שונות. הצורה המרחבית השנייה של ALIA, ה- S-enantiomer, אינה חיונית, אולם יתכן שמסייעת בחיזור האיזומר העיקרי, אך גם מעכבת את פעילותו. היא מקטינה את ביטוי הגורם GLUT4 האחראי על הכנסת הגלוקוז לתוך התאים, ובכך הוא מקטין את הרגישות לאינסולין (על כך ראה להלן).

מקורות ל- ALIA

 ALIA נמצאת בבשר, בעיקר בכליות, לב, וכבד, וכן בירקות, בעיקר בתרד, ברוקולי ותפוחי אדמה. אבל הריכוזים בהם אינם מספיקים ליגרום שינוי, לכן רצוי ליטול ALIA כתוסף מזון.

תפקידי ה- ALIA בתאי הגוף.

 ALIA ניתגלתה, באנשים שסבלו מחוסר בנוגדי חימצון כגון ויטמינים C, ו- E, אבל סימני המחסור באלה לא ניכרו, כי ה-ALIA חיפתה עליהם. תאי הגוף קולטים ALIA, ומחזרים את המוליקולה לחומצה דיהידרוליפואית ("חומצה ליפואית"), שהיא נוגדת חימצון מעולה, שהתאים מפרישים בחזרה למחזור הדם, וכך היא משקמת נוגדי חימצון אחרים, כגון גלוטתיון, והויטמינים C, ו- E, תוך שמירה על מצב רדוקס בריא בתאים. רמת ALA נמוכה בחולי סוכרת, שחמת הכבד ומחלות לב, לכן נטילתה כתוסף מזון יכולה לטפל, להיטיב ולמנוע חולאים רבים, הניגרמים בגלל דחק חימצוני, כמתואר להלן.

נטילת ALIA גרמה לירידה בחלבון (hypothalamic AMP-activated protein kinase (AMPK, ולכן, לירידה במשקל, וצמצום אחוזי השומן, לכן פחתו צריכת האנרגיה והתיאבון, וההוצאה האנרגטית וקצב חילוף החומרים (וחימצון השומן) עולים. בחיות שצרכו ALIA עלו רמות החומצות השומניות החופשיות והגליצרול (שהם מרכיבי השומן בגוף), כתוצאה מפירוק רקמות השומן.

ה- ALIA היא קופקטור בחילוף החומרים האאירובי, דהיינו, בתהליכי הפקת אנרגיה באמצעות מטבוליזם של פחמימות ושומנים במיטוכונדריות (איברוני יצירת אנרגיה בתאים, ראה לעיל), לאצטיל קו-A ו- פירובאט, והכנסת האחרון למעגל חומצת הלימון (מעגל קרבס), לשם הפקת האנרגיה. לכן חוסר בALIA מקטין מאד את הפקת האנרגיה בתאי הגוף. פעילות ה-ALIA, נעשית בשיתוף ויטמינים B1, ו- 3B.

תיפקודיה הבולטים של ה-ALIA, בתהליכי הפקת אנרגיה, וכנוגד חימצון, מתאימים לטיפול בחולים הסובלים מנזקי דחק חימצוני, כגון, פגיעה בעצבים וכלי דם, להורדת רמות הגלוקוז בדם חולי סוכרת, לסילוק מתכות רעילות מהגוף, וכיוב'.

יעילות ה-ALIA כנוגד חימצון

ה- ALIA מונעת ביעילות דחק חימצוני. בהיותה נוגד החימצון היחיד המסיס גם בשומן, וגם במים, היא מגיעה וצדה רדיקלים חופשיים בכל חלקי התא. היא מהמעטות העוברות דרך המחסום בין המוח לדם (BBB), ופועלות במוח, שם נוגדי חימצון, נחוצים ביותר והיא מגנה, על המוח מנזקי הרדיקלים החופשיים. נטילת ALIA גם מעלה רמות גלוטתיון, העוזר לתאי הגוף להיפטר מחומרים רעילים. בחולי שבץ, שטיון זיקנה, פרקינסון ואלצהיימר, נמצאו רמות נמוכות של ALIA.

ה - ALIA פועלת לניצול טוב יותר של הגלוקוז, וטיפול בחולי סוכרת

במצב נורמלי, כשנוצר עודף גלוקוז בדם, מופרש אינסולין מהלבלב. הוא מסמן לכבד ולשרירים לאגור את הגלוקוז כגליקוגן. האינסולין גם מעודד הפיכת גלוקוז לשומן ואגירתו ברקמות השומן, כמאגר אנרגיה לזמן הצורך. קולטני אינסולין נמצאים בתאים בכל הגוף. באדם בריא רמת הסוכר נישמרת יציבה, בטווח 70 עד 100 מ"ג ל-100 מ"ל דם.

רמת סוכר (=גלוקוז) בדם, הגבוהה מהנורמה, מצביעה על כך שהגוף אינו יכול לנצל אותו. זה יכול לקרות בגלל אכילת פחמימות מופרזת, או בגלל ירידה ביצירת אינסולין, או ירידה ביצירת קולטנים לאינסולין, כך שהתאים אינם מסוגלים לנצל את הסוכר. כשנשאר עודף גלוקוז בדם, הוא עובר חימצון על ידי הרדיקלים החופשיים באופן ישיר או עקיף, ומצטרף לחומרים המזיקים לתאי הגוף. בחולי סוכרת, רמת הגלוקוז נשארת גבוהה באופן קבוע, וכאן יש להבחין בין שני סוגים עיקריים:

סוכרת נעורים (טיפוס-1), שנודעה בעבר כסוכרת תלוייה באינסולין. זוהי מחלה של חיסון עצמי, בה תאים בגוף תוקפים והורסים בלבלב את תאי הבטא, המייצרים אינסולין בלבלב. סוכרת זו מהווה כ- 5-10% מחולי הסוכרת. להחזיקם בחיים ובתיפקוד, יש לתת להם אינסולין.

סוכרת מבוגרים (טיפוס-2 ). נודעה בעבר כסוכרת שאינה תלוייה באינסולין. זוהי מחלה בה הגוף אינו יכול יותר להשתמש באינסולין באופן יעיל, ונעשה לאט לאט עמיד להשפעותיו. המחלה מתקדמת לאט בשלבים הניתנים לזיהוי: בשלבים המוקדמים, גם רמות האינסולין וגם רמות הגלוקוז בדם, גבוהות. בשלבים מאוחרים יותר, רמות האינסולין יורדות, ורמות הגלוקוז עולות מאד. הטיפול באנשים עם מחלה זו, חייב להתאים לשלב של המחלה.

בכל אחת ממחלות הסוכרת, יש תת סוגים של מחלות כרוניות, בכולן רמת הסוכר (=גלוקוז) בדם, גבוהה מהנורמלי. הגורמים לסוכרת רבים, עלול להיות שתאים בלבלב אינם יכולים לייצר מספיק אינסולין, או שנוצר מספיק אינסולין, אולם התאים אינם יכולים לקלוט אותו, בגלל שחסרים להם קולטנים לאינסולין. מספר הקולטנים קטן עם הגיל, וכאשר מספרם קטן, הגוף אינו יכול לווסת את רמות הגלוקוז בדם, ויתכנו גם גורמים מורכבים נוספים. כל אחד מבין ארבעה מאיתנו, עלול להיות סוכרתי, או בדרך לשם, או נושא חולי המזרז בואה של הסוכרת. גילוי סינדרום X, מראה שיש לאדם תינגודת לאינסולין, ודורש שינוי בתזונה ובפעילות. זה כולל אחד או יותר מאלה: יתר לחץ דם, אכילת יתר וחוסר יכולת להפחית משקל, כולסטרול גבוה, והתנוונות נוספת, הקורית בטרשת עורקים. זוהי סיבה לבדוק רמת אינסולין, היות ורמה גבוהה שלו, מהווה גורם סיכון להאצת טרשת עורקים, היזדקנות, עליית לחץ דם, מחלת לב כלילית, שבץ מוחי, ושאר ירקות. הסיבות יכולות להיות רבות ושונות, מעבר לתחום דיון זה. למזלנו, ישנן דרכים רבות להגן על הגוף: אחת מהן, נטילת  200 מ"ג,  של ויטמין B6, אולם האנזים המפעיל את ויטמין B6, דורש אבץ. לרוע המזל, חוסר אבץ קשה לעיתים לגלות, ובנוסף, מתכות כבדות מסלקות אבץ מאנזימים רבים, ובאות במקומם כך שאפילו אם הוא מתגלה, הוא לא תמיד במיקום הנכון, והאנזימים בהם הוחלפו האבץ (וכן מתכות אחרות הנמצאות באתרים הפעילים שלהן) בעופרת, קדמיום או מתכות כבדות אחרות, ואינם מתפקדים.

במרכז הנזקים בסוכרת נמצאים סיכור, והדחק החימצוני, שלרוע המזל אינם נכללים בטיפול הקונבנציונלי בחולי הסוכרת, המתרכז בעיקר בפיקוח על רמת הגלוקוז בדם. מתן ALIA הוריד רמת הגלוקוז בדם, חיזק את מערכת החיסון, וזה התבטא בשיפור פעילותה באנשים שנידבקו בנגיף HIV, או אפילו חלו ב- AIDS. בחולי אלצהיימר, מתן ALIA, גם הביא לייצוב פונקציות הכרתיות. תאי אדם שטופלו בALIA, יצרו פחות חלבון הקשור ביצירת גידולים סרטניים. זה מצביע על האפשרות שה-ALIA מעכב התפתחות סרטן.

חולי סוכרת סובלים עם הזמן מפגיעות בפרט בכלי הדם, במערכת העצבים, בכליות, בעיניים, ובמערכות נוספות, שמחמירות עם הזמן. סוכרת המבוגרים היא הנפוצה יותר, וקשורה בהאצת טרשת עורקים, והזדקנות. עם הזמן ניגרמים אי ספיקה כלייתית, וברבים יש פגיעות קשות בשריר הלב, בכלי הדם, ובעיניים, עד עיוורון, וניגרמים נמקים, וצורך בקטיעות איברים. במחקר קליני אחד, הגביר מתן ויטמין C את זרימת הדם, והקטין תופעות דלקתיות בחולים שלקו גם בסוכרת וגם במחלת עורקים כלילית (Antoniades et al 2004). נטילת ALIA שיפרה את קליטת הגלוקוז לתאי השריר, וניצולו באופן נורמלי, דהיינו הגלוקוז ירד בדם, כי ניצולו הישתפר, והוא נכנס למסלול ריאקציות בו נוצרו מוליקולות עתירות אנרגייה ATP, המשמשות כמצברים המספקים אנרגייה להפעלת תאי הגוף. כך, מתן ה-ALIA, היגביר את יכולת התאים לסנתז ולחדש גליקוגן בשריר מעודפי הגלוקוז. יש מחקרים הטוענים ש- ALIA מקטינה את הקליטה והניצול של הגלוקוז בתאי השומן, כך שנוצר מצב בונה יותר לשריר ופחות לשומן. בניסויים בתרבית תאים, הגבירה ה-ALIA את קליטת הגלוקוז, על ידי גיוס מעביר הגלוקוז GLUT4 אל ממברנות התאים, וזה השפיע על השיקול למתן ALIA לחולי סוכרת. מחקרי היזדקנות הראו שמתן ALIA, עם ל-קרניטין (L-carnitine), גרם לשיפור הזיכרון, והאט דעיכת מיטוכונדריות. זה נראה שימושי בטיפול בחולי אלצהיימר, ופרקינסון, בהם כאמור רמות ALIA נמוכות. מתחילת שנות ה- 1990, משמשת ה- ALIA כתוסף מזון, במנות בדרך כלל של 100-200 מ"ג ביום. ה- ALIA אינה רעילה, ומנת NOAEL (בלתי מזיקה) נחשבת כ- 60 מ"ג\ק"ג משקל גוף ליום.

טיפול ב-ALIA גרם בחולי סוכרת, שיפר את המטבוליזם של סוכרים, הוריד סיכור חלבונים, שיפר זרימת דם לעצבים היקפיים, עודד שיקום של סיבי העצב, והיגביר את רגישות התאים לאינסולין, ובכך סייע ללהם לקלוט גלוקוז באופן יעיל יותר.

מתן ALIA הגן על חולי סוכרת מפני דחק חמצוני (המוביל גם להתפתחות מחלות סרטן, וכן גם למחלות לב, עצבים, עינים, ועוד). וגם כנגד קשירת גלוקוז לחלבונים ופגיעה בתפקודם (סיבוך של סוכרת, בגלל רמות גלוקוז גבוהות בדם). במינונים גבוהים, של 200-600 מ"ג ליום, שיפרה ALIA קליטת גלוקוז בתאים של חולי סוכרת מבוגרים (סוכרת סוג 2). נמצאה הפחתה משמעותית של פולינאורופתיה (Polyneuropathy), סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת, בו נראית פגיעה במערכת העצבים בעקבות רמות גלוקוז גבוהות בדם. בגרמניה משמשת ה-ALIA כתרופה בטוחה לטיפול בסיבוך זה, במשך למעלה מ- 30 שנה.

בחיות מעבדה, מנע מתן ALIA הופעת תסמיני סוכרת ב- 70%. (Jakob et al 1996) הראו בחולי סוכרת מבוגרים (טיפוס-2) שמתן 500 מ"ג של ALIA ביום, במשך 10 ימים, גרם להגדלת 30% ברמת האינסולין, שהגביר את פינוי הסוכר מהדם. סוכרת גרמה ביותר מ- 50% מהחולים לסיבוכים שהביאו לנזקים שבלטו במיוחד במערכת העצבים, והם הגרועים שבסיבוכי הסוכרת. (מחקרים Nagamatsu et al 1995 ) הראו שמתן כמוסות ALIA במשך 4 חודשים, לחולי סוכרת, גרם לשיקום חלקי של עצבים שניפגעו.

ALIA גורמת להקטנת הפגיעות בעצבים בחולי סוכרת

סיבוך שכיח של סוכרת הוא נזק לעצבים: רמות גבוהות של סוכר בדם עלולות לגרום לנזקים בעורקים המספקים דם לעצבים, ולעיתים קרובות גורמים הרדיקלים החופשיים לפגיעות בעטיפות העצבים. זה מתבטא בהרגשת קהות, עיקצוצים, הרגשת 'שריפה' וכאב, שלעיתים מביאה לנזקים גם ברגליים. זה מתבטא באופן חמור יותר בחולי פרקינסון בשינויים בהליכה, באי יציבות, נוקשות ורעידות (ראה להלן). במחקר במרפאת מאיו בשילוב צוות מחקר רוסי, בדקו ד"ר פטר דייק ועמיתיו השפעת ALIA על 120 חולי סוכרת, שהוזרקה לוריד, ב- 5 מנות שוות בשבוע בכמות כוללת של 600 מ"ג לניבדק. במקביל שימשה קבוצת ביקורת שקיבלה פלסבו. לאחר 2.5 שבועות דיווחו הניבדקים על שיפור ניכר שכלל ירידה ניכרת של כאב (6 דרגות בסולם של 10), ושיפור חילוף החומרים ואספקת הדם לעצבים, עם הקלה של חלק מהתסמינים. באוניברסיטת היינה בדיסלדורף, מצאו ד"ר דן זיגלר, וד"ר ארנולד גרייז, שמתן 600 מ"ג ALIA ליום, עודדה חידוש סיבי עצב בחולי סוכרת עם פגיעות בעצבים, שהתבטאה בהקטנה ניכרת של הכאב והקהות.

ALIA למניעת מחלות לב וכלי הדם

כשל תעוקתי של הלב, הוא מצב בו הלב אינו יכול לדחוף מספיק דם כדי לספק את הצרכים של הגוף, בחומרי מזון, בחמצן, ובסילוק חומרי פסולת מהתאים. כשל כזה ניגרם מכל צורה של מחלת לב, ומתבטא בירידת היכולת לפעילות גופנית, ובמקרים חמורים, זה מפריע לפעילות רגילה. כשל כזה הוא הסיבה השכיחה ביותר למוות של אנשים מעל גיל 65. הוא ניגרם בגלל עישון, וחשיפה לשאר מזהמים כימיים, חשיפה לקרינות על סגול, קרינות רדיו וסלולרים, וקרינות מייננות, אכילת מזון עשיר בשומנים, בפרט בשומנים מהחי, ושומנים שרופים מכל סוג, שתיית אלכוהול, נטילת תרופות וסמים, תזונה עתירת נתרן, עודף משקל גוף, ומחלות, בפרט שפעת ודלקת הריאות. בכשל תעוקתי ניכרים, קוצר נשימה, עייפות מתמדת, אי אפשרות לבצע פעילות גופנית, עלול להופיע כיח חום, ורידי צוואר נפוחים, שיעול, בפרט בעת הליכה, צורך מופרז להשתין במשך הלילה, ו\או חלבון גבוה בשתן, הפרעות שינה, בחילה, אנורקסיה, חרדה, והתנפחות הידיים והרגליים.

ALIA עוזרת לשיקום הלב לאחר התקף

הנזק למוח לאחר התקף לב, דומה לנזק לאחר שבץ. לאחר התקף לב ישנה תקופה של איסכמיה, דהיינו, חוסר חמצן, שלאחריו יש עליה פתאומית בריכוז הרדיקלים החופשיים. עליה זו מחמירה מאד את הפגיעה. במחקר בחולדות, היה חיקוי להתקף לב על ידי פרפוזיה של הלב הפועם, בתמיסה שלא הכילה חמצן. לאחר 40 דקות, הוחלפה התמיסה בתמיסה שהכילה חמצן. מנסיון העבר היה צפוי שרק 20-25% מהחולדות יבריאו וליבן יפעם באופן נורמלי. היתר היו צפויות לסבול נזק רציני, עד מוות. כאשר הוסיפו ALIA לתמיסה, שונו התוצאות באופן דרמטי: שיעור ההבראה עלה עד כ- 60%. במחקרי המשך, נמצא שחולדות שקיבלו במזון ALIA, היו מוגנות הרבה יותר מנזקי הרדיקלים החופשיים, מאשר החולדות שלא קיבלו ALIA.

ALIA לשיפור מצב לב מזדקן

דחק חימצוני מאיץ את היזדקנות רקמות הגוף, כולל תאי הלב. בניסוי בחולדות זקנות, נמצא שתאי הלב שלהן, יצרו בערך פי 3 יותר מחמצנים, בהשוואה ללבבות של חולדות צעירות. קביעות נוגדי חימצון בתאי שריר הלב, הראו ירידה ניכרת, בערך פי 2 ברמת חומצה אסקורבית (=ויטמין C ), וכן, עלייה ניכרת, הקשורה בגיל, ברמות נזק חימצוני ב- DNA. החוקרים סוה ועמיתיו (2005  Suh et al) בדקו אם מתן ALIA כתוסף מזון, מקטין באופן יעיל את הדחק החימצוני: חולדות צעירות וזקנות הואכלו במזון שכלל או לא כלל ALIA במשך 2 שבועות. בדיקת תאי הלב של חולדות מכל קבוצה הראו שתאי חולדות זקנות שקיבלו ALIA, יצרו באופן ניכר פחות מחמצנים, שלא ניבדלו באופן ניכר מתאי חולדות צעירות שלא קיבלו ALIA. תוספת ALIA גם שיקמה רמות ויטמין C בתאי הלב, והקטינה נזק חימצוני ל- DNA. התוצאות הראו שלב חולדה מזדקנת, היה בדחק חימצוני מוגבר, והוא הוקטן באופן ניכר על ידי מתן ה-ALIA. למעשה, ה-ALIA סילקה DNA ניזוק מתאי הלב, והעלתה בהם רמות נוגדי חימצון, שהיו דומות לאלו של חולדות צעירות. השינוי היה יותר דרמטי בהופעתן של חולדות זקנות, ובפעילותן, שעלתה בערך פי 2.

ALIA משפרת את ההגנה על תאי הכבד 

 ALIA נוסתה על אנשים עוד בשנות ה- 1970 במכון הבריאות האמריקני NIH, באנשים שסבלו מנזקים אקוטיים וכרוניים בכבד. ברובם (95%) שוקמו תיפקודי הכבד במלואם. לאור הצלחה זו משמשת ה-ALIA לריפוי מחלות נגיפיות כרוניות בכבד, בדלקת כבד שנגרמה עקב חיסון עצמי, וכיוב'. במדינות באירופה ממליצים על מתן ALIA, לשמירה על כבד בריא, ולטיפול בכבד שניפגע מחומר רעיל (מנת יתר, של אלכוהול, סמים, פטריות, תרופות, תוספי מזון, מזהם סביבתי, וכיוב'). אנשים הנוטלים חומרים אנטיביוטיים, או אנטיויראליים, עלולים לסבול מכך שאנזימים האמורים לפעול על תרופות אלו כדי להכניס אותן לחילוף החומרים, יופרשו יותר מדי בזמן שהם וצריכים להיות ברמה מאוזנת, כדי שיפעלו על התרופות. ה-ALIA עוזרת להגן על הכבד כדי שתאיו יפריש אנזימים אלו בצורה מאוזנת, כדי שהתרופות יפעלו באופן יעיל.

ALIA מעלה ריכוזי גלוטתיון (GSH), הניקשר לרעלנים שחדרו לגוף, ועוזר לסלק אותם דרך הכליות . ריכוזים נמוכים של גלוטתיון אינם מסוגלים למנוע דחק חימצוני, כך שנוצר דחק, והוא גורם לדלקות שמזיקות לאיברים שונים. סילוק הרעלנים הכי מהיר מהכבד הוא על ידי זירוז יצירת הגלוטתיון. דהיינו, רק נטילת ALIA בכמוסות של 300 מ"ג, או תוספת גלוטתיון נפרד, בכדורים של 50 מ"ג ומעלה, אמורה לתת תוצאות מקוות.

השפעת ALIA על חולי פרקינסון

מחלת פרקינסון היא מחלת ניוון במערכת העצבים המרכזית, הפוגעת בכ- 1.0 עד 1.5 מיליון אמריקנים. המחלה מאופיינת בהפחתת תנועות ספונטניות, קשיים בהליכה, חוסר יציבה, נוקשות, ורעידות. המחלה עלולה להופיע בכל גיל, אולם נדיר שמופיעה באנשים מתחת לגיל 30 דחק חימצוני הוא גורם חשוב בניוון עצבי שקורה במחלת    פרקינסון   (Beal. 1992; Burke, 1998; Adams et al.. 2001; Sayreet al., 2001). הסיכון לפתח את המחלה עולה עם הגיל, וחוסר גלוטתיון במוח הוא הסימן המוקדם ביותר של המחלה המתפתחת, המעיד על דחק חימצוני בו (Jenner, 1993). בניסויי חיות נמצא שטיפול מוקדם בALIA העלה רמות של גלוטתיון, כנראה על ידי מניעת מצב של חוסר בו, ובכך הגן על שלמות המיטוכונדריות בתאי המוח (Suzuki et al., 1991; Scott et al., 1994

Hanet et al., 1997; Xu and Wells, 1996; Lykkesfeldt et al., 1998; Kagen et al., 1992). מתן ALIA הגביר פעילות תנועתית, שיפר את הזיכרון בחיות מבוגרות, ושיקם חלקית דעיכה של מיטוכונדריות הקשורה בגיל, גם בתאי כבד, וגם בתאי שריר הלב. תוצאות ניסויים קודמים, מצביעות על ALIA כמגן יעיל על תאי העצבים, המתנוונים בחיות עם הגיל. בתרביות תאים נמצא שטיפול בALIA גרם למניעה או דחייה של הפרעות תיפקוד הקשורות במחלת פרקינסון. טיפול תאים בALIA מנע חוסר גלוטתיון בתאים, אולם לא במיטוכונדריות. אולם, טיפול מוקדם בALIA מנע חוסר גלוטתיון גם בתאים וגם במיטוכונדריות שלהם, וגם הקטין פעילות האנזים NADH דהידרוגנאז, הקשור בחוסר של גלוטתיון.

השפעת ALIA על נזקי קרינות לסוגיהן

חשיפה לקרינה מייננת גורמת לשרשרת ריאקציות היוצרות רדיקלים חופשיים בכל חומר. חשיפת הגוף החי לקרינה בלתי מייננת (כגון קרינה סלולרית, מכ"ם רדיו, וכיוב'), גורמת לתאי הגוף ליצור רדיקלים חופשיים. רדיקלים אלה מצטרפים לרדיקלים הנוצרים באופן טבעי בתהליכי הנשימה ותהליכים אחרים בחילוף החומרים, או בהגנה בפני מזהמים כימיים או פולשים ביולוגיים (חיידקים, פטריות, נגיפים וטפילים). עודף רדיקלים עלול לגרום הפרעות והרס בגוף, כולל דלדול המאגרים התאיים של נוגדי חימצון, ויצירת גלוטתיון, וכתוצאה מכך גדלים נזקי הרדיקלים החופשיים ברקמות ובאיברים השונים. כמה נוגדי חימצון שימשו לטיפול בניפגעי קרינה, ויעילותם היתה בדרגות שונות. מדענים במכון הרוסי להמטולוגיה של ילדים ובמכון למחקר ויטמינים במוסקווה, מצאו שALIA היה היעיל ביותר לטיפול בנזקי קרינה מייננת. חשיפת קבוצת עכברים שלא קיבלו ALIA, לרמות גבוהות של קרינה, גרמה לנזקים עד כדי כך שרק כ- 35% מהם שרדו. קבוצת עכברים אחרת קיבלה ALIA לפני החשיפה לקרינה, ולאחר החשיפה, שרדו כ– 90% בנסיונות בילדים שחיו באיזורים סמוכים לצ'רנוביל, בהם היתה קרינה מייננת ממושכת, ניתנה לילדים ALIA כתוסף מזון במשך 28 ימים. לאחר זאת נמצא שחימצון שומני דם ירדו לרמה של ילדים שלא חיו באיזור זה, וגם תיפקודי כבד וכליות, הישתוו לרמות של ילדים נורמליים.

השפעת ALIA לאחר שבץ מוחי

שבץ סתימתי קורה כאשר קריש הנע בזרם הדם, סותם אספקת דם באופן פתאומי לחלק של המוח, ושבץ של שטף דם ניגרם לאחר שכלי דם במוח ניפרץ, אבל הסימנים הקליניים עלולים להיות דומים. בעת שבץ, חלק מתאי מוח אינם מקבלים דם, וכך אינם מקבלים חמצן, וחומרי מזון, ולא מסולקים ה- CO2 וחומרי פסולת אחרים, המרעילים את התאים. בעת השבץ יש עלייה פתאומית ברדיקלים החפשיים באיזור הפגוע, וניגרם נזק זמני עד  קבוע למערכת העצבים. שבץ סתימתי, הידוע גם כהתקף מוחי, מהווה כ- 80% ממקרי השבץ, בעוד שבץ של שטף דם, מהווה את היתר 20%. בארצות הברית, קורים בשנה כ- 55,000 מקרי שבץ, מהם כמחצית נשארים נכים, כאשר רבים עוברים שיקום. דהיינו, השבץ המוחי נחשב כסיכון רציני לבריאות. כדי לחקור את השפעת ה-ALIA על חולי שבץ, יצרו החוקרים בחולדות מצב של שבץ מוחי על ידי חסימת אחד משני עורקי הצוואר, למשך 30 דקות. לאחר שניפתחו החסימות, נוטרו רדיקלים חופשיים בדם החולדות: נמצאה עלייה חדה ביצירת הרדיקלים לאחר פתיחת החסימה, שהתגברה על מערכת נוגדי החימצון של המוח. זה התבטא בתמותה של כ- 80% מהחולדות בקבוצה זו, בתוך 24 שעות. בוצע נסיון המשך בו הכל היה דומה, חוץ מזה, שהוזרקה לחולדות בקבוצה זו ALIA לפני פתיחת החסימות של הדם למוח. לאחר 24 שעות, רק 25% מהחולדות מתו, והנותרות, השתקמו באופן מלא. בנסיונות נוספים, נמצא שבחולדות שלא טופלו בALIA, היתה עליה ניכרת ברמת רדיקלים חופשיים, ונזקים שניגרמו מהם, אולם בחולדות שטופלו בALIA, לא נמצאו נזקים כאלה: המוחות שלהם נראו נורמליים, כאילו לא לקו בשבץ בכלל. בחיות שלא טופלו רמות גלוטתיון נפלו לאחר השבץ, וגרמו לאובדן הכושר החיסוני. לעומת זאת בחיות שטופלו בALIA, רמות הגלוטתיון היו גבוהות, והעידו על כך, שהן התגברו על נזקי הרדיקלים. מחקרים נוספים הראו שמתן ALIA איפשר החלמה מנזקי השבץ.

ה-ALIA מסייעת לאיבוד שומן מהגוף, ולבניית מסה שרירית

תזונה עתירת פחמימות גורמת לעליית אינסולין, ואחריה ירידת גלוקוז, הגורמת להרגשת רעב, ואכילה נוספת. תוספת ALIA מתעלת יותר גלוקוז שנספג מהדם לתאי השריר, על ידי הגדלת מספר מעבירי ה- GLUT4 בצד החיצוני של תאי השרירים בכ- 50%. כך במקום שיועבר הגלוקוז ליצירת שומן נוסף, הוא משמש ליצירת יותר מסה שרירית רזה, ללא עליית השומן בגוף. על ידי אילוץ הגלוקוז וחומרי מזון נוספים הן ליצירת תאי שריר, או תאי שומן, ניתן להשתמש ב-ALIA כמפריד מזוני. לאחר נטילת ALIA מתקבלת תוספת שרירים ביחס לתוספת קטנה יותר של מסה שומנית. במושגים כמותיים, אדם שעולה במשקלו ללא נטילת ALIA, בו מוסיף כ- 4.5 ק"ג שרירים, ומשקל דומה שומן, אם יטול ALIA, יוסיף כ- 6.4 ק"ג שרירים, ורק כ- 2.7 ק"ג שומן.

ה- ALIA מגינה בפני יצירת קטרקט

קטרקט נוצר בעינים בגלל חימצון חלבונים בעדשה וקרנית העין, על ידי הרדיקלים החופשיים. החלבונים המחומצנים עכורים,  והם הגורמים לעכירות, הם מצטברים בעדשה ובקרנית ומפריעים לראייה. באופו נורמלי, האור עובר דרך העדשה, שהיא צלולה, ונמצאת מאחורי האישון, ומתמקד על הרשתית, שהיא שכבה רגישה לאור בצד האחורי של גלגל העין. הרשתית שולחת סיגנלים של התמונה שנתקבלה, אל המוח. הקטרקט נוצר כאשר העדשה נעשית עכורה. זה קורה בדרך כלל בתהליך איטי במשך שנים, בהם פועלים הרדיקלים החופשיים על חלבוני העדשה. יצירת קטרקט מואצת בגלל חשיפה לקרינות אלקטרומגנטיות כולל קרינת על סגול, וקרינות רדיו וסלולרים, וכן ממזהמים כימיים לסוגיהם, כולל חומרים הניתנים בכימותיראפיה של מחלות סרטן: הם גורמים ליצירת עודף רדיקלים, המאיץ התפתחות הקטרקט. נוגדי חימצון מגינים על העין מיצירת קטרקט, אבל זה לא תמיד מספיק. ה-ALIA מעודדת יצירת נוגד החימצון גלוטתיון, ובכך עוזרת להגנה בפני יצירת הקטרקט. בנסיון עם ולדות של חולדות, הוכח שבקבוצה שהוזרקה להם תרכובת BSO שהיא מעכבת יצירת גלוטתיון, פיתחו הולדות קטרקט. בקבוצה אחרת הזרקת BSO יחד עם ALIA, ובקבוצה זו כמעט כל הולדות לא פיתחו קטרקט. בנסיון של הזרקת BSO ירדו בחולדות רמות גלוטתיון, חומצה אסקורבית (=ויטמין C ) וויטמין E ל- 45%, 62%, ו- 23% מרמותיהם מחיות הביקורת. אולם, בקבוצה בה לוותה הזרקת ה-BSO בהזרקת ALIA, נשמרו רמות ויטמינים אלה ברמות 84-97% מחיות הביקורת. כלומר ALIA שומרת גם על רמות נוגדי חימצון חשובים בתאי הגוף ! ללא החומצה הזאת, גדלים נזקי הרדיקלים.

ALIA לטיפול בגלאוקומה

גלאוקומה היא מחלה בה יש עיכוב או סתימת המעבר של נוזל העין הצלול בחלל של קידמת העין, וכתוצאה מכך ניגרם לחץ בתוך העין, וניפגעת זרימת הדם והזנת רקמות העין. עם הזמן מתפתח לאט נזק לעצב הראייה, שעלול להגיע עד לעיוורון. גלאוקומה של זווית רחבה, שהיא הצורה השכיחה ביותר של מחלה זו, פוגעת בארה"ב בלבד, בכ- 3 מיליון אנשים, והיא הסיבה העיקרית לעיוורון בקרב אמריקנים ממוצא אפריקאי. במחלה זו לא מורגשים בשלבים הראשונים שום סימפטומים, לכן כמחצית מהחולים כלל אינם יודעים שהם חולים. בטיפול מוקדם של נטילת 150 מ"ג ALIA ביום, במשך 30 יום, נמצא שיפור ניכר בתיפקודי הראייה של החולים. בטיפול כזה, ניתן למנוע במקרים רבים פגיעה בראייה, ועיוורון.

השפעת ALIA על חולי סרטן

רדיקלים חופשיים גורמים נזקי חימצון למרכיבי התאים, וגורמים מוטציות ב- DNA, כולל בגנים קדם מסרטנים (הפועלים בחלוקת התא). עם הזמן מצטברים הנזקים, ומתפתחים למחלות גיל בפרקים, בעצבים, ולמחלות סרטן. הרדיקלים מעודדים בין היתר פעולת חלבון תאי מיוחד ( NF kappa B (NF-kB. חלבון זה מעודד דלקת ושינויים גנטיים הקשורים להתפתחות מחלה סרטנית. במחקר על בעייה זו, מצאו שבתאים שטופלו בALIA, עוכבה פעילות ה- NF-kB, ולכן נמנעו מוטציות בגנים קדם מסרטנים. החוקרים הסבירו שלכך יש משמעות ניכרת בעיכוב יצירת גידולים סרטניים. היות וALIA יכולה לשנות ביטוי גנים, בגלל יצוב גורם השיעתוק (טרנסקריפציה) של NF  kappa B, החוקר ד"ר ברקסון התחיל לטפל בעזרת ALIA בסוגים שונים של סרטן שלא נמצאו להם טיפולים יעילים. בשנת 2006, פירסמו הוא ועמיתיו תוצאות שרידות של חולי סרטן עם מטסטזות בלבלב (שטופלו מקודם עם naltrexone במנות קטנות), לאחר טיפול בALIA. מחקר מקרה שפורסם בשנת 2007, הראה שיחזור מלא של נוגדי החמצון, וביטול הסימפטומים של לימפומה של תאי B, בחולה, תוך פחות מחודש עם ALIA, ו- 6 חודשים עם Naltrexone במנות קטנות.

ALIA מעכבת תהליכי היזדקנות

רמות ALIA בגופנו יורדות עם הגיל, ועם עליית פעילות רדיקלים חופשיים. נטילת ALIA כתוסף מזון, יכולה להפוך תהליכים אלה במידה מסויימת.

ALIA כנוגד חימצון מערכתי

רוב נוגדי החימצון אובדים לאחר שניטרלו רדיקלים חופשיים. לעומת זאת ALIA, יכולה למחזר את עצמה, ולמחזר גם נוגדי חימצון אחרים, כגון ויטמינים C, ו- E, כך שהם יכולים להמשיך ולחזר נוגדי חימצון.

ALIA לטיפול בחולי AIDS \ HIV

 HIV (Human immunodeficiency virus) או וירוס הכשל החיסוני האנושי הנגיף זוהה לראשונה בשנת 1981. זהו נגיף המסווג כ- retrovirus הגורם למחלת ה-AIDS (תסמונת הכשל החיסוני הנרכש) . ההדבקות בדרך כלל במגע מיני, או בעת שמזרק שהוחדר לנשא או חולה, מוחדר בשימוש חוזר, לאדם בריא. זה קורה בדרך כלל בין צורכי סמים, אולם כבר קרה גם בעת שימוש חוזר במזרק בבית חולים,כך שכל אדם עלול להידבק ! כיום, כ- 20 מיליון אנשים נדבקו בנגיף ה- HIV. החומר התורשתי של נגיף זה אינו DNA, אלא RNA חד-גדילי חיובי, המשוכפל על ידי אנזים מיוחד. נגיף ה-HIV תוקף את הלאוקוציטים (תאי הדם הלבנים) מסוג T-helpers, המאתרים חיידקים, נגיפים, ותאים סרטניים בגוף ומזעיקים תאי דם לבנים אחרים להילחם בהם. אם הנגיף מצליח להשמיד מספיק תאי דם לבנים כאלה, יכולת ההגנה העצמית של הגוף פוחתת עד שהחולה אינו מסוגל להתמודד עם מחלות זיהומיות וסרטן, שבאופן נורמלי הגוף כן היה מסוגל להתמודד עמן (כגון, שפעת ודלקת ריאות, וסוגי סרטן בעיקר סרקומה, סרטן רקמות החיבור) נפוצים בקרב חולי איידס. מחקרים איפשרו להאריך חיי חולים ב- AIDS, ולשפר את איכות חייהם, אולם עדיין אין תרכיב חיסון יעיל כנגד AIDS , וההגנה הטובה ביותר היא מניעה. היות והנגיף פוגע בתאי מערכת החיסון עצמם, קשה להילחם בו. אחד הקשיים נובע מכך שתאי -helpers T אלה, נחלשים, ומאבדים יכולת ליצור ולהעביר גלוטתיון, שהוא אחד מנוגדי החימצון החשובים. כתוצאה מכך, תאים אלה נכנעים לדחק חימצוני, ונזקו גדל והולך. רמות גלוטתיון בחולים הנושאים את הנגיף ("HIV –חיוביים"), נמוכות ביחס לתאים אחרים. ב תרבית תאי אדם, מנעה ALIA את הכפלת נגיף ה- HIV, יש גם נתונים, שה-ALIA חיזקה את ההגנות של נוגדי חימצון באנשים שנשאו את נגיף ה- HIV. במחקר אחד עם 12 נשאי HIV, הם נטלו דרך הפה, כמוסות ששל 150 מ"ג ALIA, 3 פעמים ביום. לאחר שבועיים, בכל הניבדקים היתה עלייה של רמות הגלוטתיון, וב- 9 מהם נמצאה גם עלייה במספר

תאי T-helpers , וזה הראה שמערכת החיסון שלהם התחזקה. בנסיונות מבחנה, ה-ALIA הראה אפקטים סינרגיסטיים, כאשר שולב עם נטילת AZT ובשילוב של השניים, נמצא עיכוב חזק יותר של הכפלת נגיף ה- HIV, מאשר עם כל אחד מהם לחוד. מחקר באוניברסיטת קומאמוטו ביפן, הראה ש-ALIA מדכאת גם את פעילות הגן tat של נגיף ה- HIV, והן את כושר ההדבקה של הנגיף, וה-ALIA פעלה בתאים שהודבקו הן באופן כרוני והן באופן אקוטי. מחקר באוניברסיטה של קליפורניה, הראה שALIA עיכבה פעילות חלבון ( NF kappa B (NF-kB הידוע בכך שמופעל על ידי רדיקלים חופשיים, והוא מעודד שינויים גנטיים הקשורים להתפתחות מחלה סרטנית. כאשר חלבון זה מעוכב, נמנעו מוטציות בגנים קדם מסרטנים, ויש לכך משמעות בעיכוב יצירת גידולים סרטניים.

מחקר בגרמניה, בתרביות ריקמה, הראה גם הוא ש- ALIA עיכב הדבקה בנגיף ה- HIV, ודיכא את הכפלת הנגיף, ובמחקר באנשים שהיו HIV+, הקטין את ריכוז הנגיף, כפי שניצפה בניסויים בתרביות ריקמה. היות וחלבון NF-kB מפעיל on-off של נגיף ה- HIV, ו- דיכוי פעילות הגן tat של הנגיף, נראה מבטיח בגישה למניעת הדבקה, בפרט שה-ALIA אינה רעילה, והיא יעילה בדיכוי הכפלת הנגיף.

ALIA יכולה לסלק מתכות כבדות מהגוף

 במצבים של פציעה משתחררים יוני מתכות כבדות, שגורמים לתאים ליצור רדיקלים חופשיים המגבירים את נזקי החימצון ברקמות, וגורמים גם לסירטון. שני האיזומרים של ALIA יכולים להתרכב עם יוני מתכות מעבר, כגון ברזל ונחושת, ומתכות כבדות, כגון כספית וליצור מבנה יציב (chelate) של יון מתכת עם הטבעת המחומשת עם שני אטומי הגופרית שלה (הקבוצות התיוליות, SH). הקשר הכלאטי היציב שנוצר בין ה-ALIA עם מתכות מעבר, ומתכות כבדות, גם עובר את המחסום בין הדם למוח (BBB), וגם את הממברנות של התאים (לעומת זאת כלאטים אחרים, כגון דימרקאפטו-חומצה סוקצינית (DMSA) אינם מסוגלים לעבור את מחסום ה- BBB, ולכן אינם יכולים לסלק כספית שחדרה למוח). ה-ALIA מאפשרת לסלק את המתכות הכבדות מהגוף, דרך הכליות, עם השתן. כך ניתן לטפל בהרעלה לאחר חשיפה לזיהום במתכות כבדות בפרט בכספית. ALIA עדיין לא קיבלה אישור מינהל המזון והתרופות האמריקני FDA, בתור כלאט-קושר מתכות. אבל לפי המימצאים שיש, היא נראית בטוחה לשימוש.

ALIA לטיפול בנאורומופתיות (מחלות עצבים) היקפיות

מחלות עצבים היקפיות הן הפרעות עצביות המגבילות את החולים בגרמן כאבים, חולשת שרירים, קהות, וקשיים בהליכה. בכמה מצורות מחלה אלו עלולים להיגרם סיבוכים, בהם כישלון נשימתי, וסיבוכים אחרים העלולים לגרום למוות. כשמן (הקפיות) כן הן, הפרעות אלו עלולות לפגוע בעצבי הפנים, זרועות, רגליים, גוף וראש, יותר מאשר במערכת העצבים המרכזית (המוח, ומוח השדרה). ידוע כיום שכ- 20 מיליון אמריקנים אובחנו כסובלים מ- 100 ויותר סוגים של נאורומופתיות הקפיות, וכמחצית מאלה הם חולי סוכרת. הגורמים השכיחים החשודים כגורמים להפרעות אלו, או מעורבים בהן, כוללים מחלות חיסון עצמי, כגון זאבת או דלקת המיפרקים, גורמים תורשתיים, סיבוכים מאינפקציה חיידקית או נגיפית, כגון סינדרום Guillain-Barre , תזונה דלה מדי, חשיפה לרעלנים שונים, שתיית אלכוהול מופרזת, ותרופות מסויימות, בפרט אלו הניתנות לטיפול בסרטן, ו- HIV/AIDS . במקרים רבים לא מתגלית הסיבה, אולם החולי עלול להיות קשה, אולם עם הזמן עשוי המצב להשתפר במידה זו או אחרת. הגורמים להפרעות אלו מצביעים על כך שהן ניגרמות על ידי עודפי רדיקלים חופשיים. אי לכך מומלץ בזה ליטול נוגדי חימצון, החל ב- ALIA, ולהוסיף לה ל-קרניטין (ראה להלן) וכן ויטמינים C, ו-E, רסבראטרול, וכן שמן פישתן ושמן זית (מינון נמצא בטבלא להלן). אלה עשויים להקל בהרבה את התסמינים, אולם אין לצפות שיגמרו אותם והחולה יבריא לחלוטין.

 ספרות על  ALIA ונפלאותיה: 

1. Perham RN 2000. "Swinging arms and swinging domains in multifunctional enzymes: catalytic machines for multistep reactions". Annu Rev Biochem 69: 961–1004. 

2. Coon MJ and Sligar SG 2003. "Irwin C. Gunsalus, versatile and creative scientist". Biochem Biophys Res Commun 12: 1–23

3. O'kane DJ and Gunsalus IC 1948. "Pyruvic Acid Metabolism: A Factor Required for Oxidation by Streptococcus faecalis". J. Bacteriol 56: 499–506. 

4. Parry RJ 1983. "Biosynthesis of some sulfur-containing natural products investigations of the mechanism of carbon-sulfur bond formation". Tetrahedron 39: 1215–1238. 

5. Reed LJ, DeBusk BG, Gunsalus IC, Hornberger CS Jr 1951. "Crystalline alpha-lipoic acid; a catalytic agent associated with pyruvate dehydrogenase". Science 114 (2952): 93–4. 

6. Mislow K and Meluch WC 1956. "The stereochemistry of α-Lipoic acid". J Am Chem Soc 78: 2341–2342 

7. Berkson, BM. “Thioctic Acid in the Treatment of Poisoning with Alpha amanitin.” Amanita Toxins and Poisonings, 1980. Amanita Toxins and Poisonings, 203 (Heidelberg: International Amanita Symposium, Nov. 1-3, 1978. eds Faulstich, H., Kommerell, B., and Th. Wieland, Verlag Gerhard Witzstrock, Baden-Baden, Koln, New York 1980. 

8. Berkson, B. 1979. Thioctic acid in treatment of hepatotoxic mushroom poisoning (letter). New England Journal of Medicine. 300:371. 

9. Bartter FC, Berkson BM, Gallelli J and Hiranaka P. “Treatment of Four Delayed-Mushroom-Poisoning Patients with Thioctic Acid.” in Amanita Toxins and Poisonings, eds Faulstich, H., Kommerell, B., and T.Wieland, Verlag Gerhard Witzstrock, Baden-Baden, New York 1980. 

10. Berkson BM. “A Conservative Triple Antioxidant Approach to the Treatment of Hepatitis C. Combination of Alpha-Lipoic Acid (Thioctic Acid), Silymarin and Selenium. Three Case Histories.” Medizinische Klinik 94(3), 1999: 84-89. 

11. Berkson, BM, Rubin D, and Berkson AJ “Long term survival of a 46 year old man with pancreatic cancer and liver metastases and treated with intravenous alpha lipoic acid and low dose naltrexone” Integrative Cancer Therapies 5;1 March 2006,83-89 

12. Burton M. Berkson, Daniel M. Rubin and Arthur J. Berkson [Reversal of Signs and Symptoms of a B-cell lymphoma in a patient using only low-dose naltrexone http://www.ldn4cancer.com/files/ berkson-b-cell-lymphoma-paper.pdf Integrative Cancer Therapies 6(3); September 2007, 293-296 

13. Milne JL, Wu X, Borgnia MJ, Lengyel JS, Brooks BR, Shi D, Perham RN, Subramaniam S. 2006. "Molecular structure of a 9-MDa icosahedral pyruvate dehydrogenase subcomplex containing the E2 and E3 enzymes using cryoelectron microscopy". J. Biol. Chem 281: 4364–4370. 

14. Murphy GE, Jensen GJ. 2005. "Electron cryotomography of the E. coli pyruvate and 2-oxoglutarate dehydrogenase complexes". Structure 13: 1765–1773. 

15. Izard T, Aevarsson A, Allen MD, Westphal AH, Perham RN, de Kok A, Hol WG. 1999. "Principles of quasi-equivalence and Euclidean geometry govern the assembly of cubic and dodecahedral cores of pyruvate dehydrogenase complexes". . Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 96: 1240–1245 

16. Machado RS, Clark DP, and Guest JR 1992. "Construction and properties of pyruvate dehydrogenase complexes with up to nine lipoyl domains per lipoate acetyltransferase chain". FEMS Microbiol. Lett 79: 243–248. 

17. Omelchenko MV, Makarova KS, and Koonin EV 2002. "Recurrent intrageno-mic recombination leading to sequence homogenization during the evolution of the lipoyl-binding domain". J FEMS Microbiol. Lett 209: 255–260. 

18. Douce R, Bourguignon J, Neuburger M, and Rebeille F 2001. "The glycine decarboxylase system: a fascinating complex". Trends Plant Sci 6: 167–176. 

19. Higdon, Jane. "Linus Pauling Institute at Oregon State University: Micronutrient Information Center: Lipoic Acid". 

20. "Treating Type 2 Diabetes with Dietary Supplements". 

21. Haenen, GRMM and Bast A 1991. "Scavenging of hypochlorous acid by lipoic acid". Biochem Pharmacol 42: 2244–2246. 

22. Biewenga GP Haenen GRMM Bast A 1997. "The pharmacology of the antioxidant lipoic acid". Gen Pharmacol 29: 315–331. 

23. Packer L, Witt EH, and Tritschler HJ 1995. "alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant". Free Radic Biol Med 19: 227–250. 

24. Henriksen EJ 2006. "Exercise training and the antioxidant alpha-lipoic acid in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes". Free Radic Biol Med 40 (1): 3–12. 

25. Packer L, Kraemer K, Rimbach G 2001. "Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications". Nutrition 17 (10): 888–95. 

26. Ames, BN,  Liu  J. 2004. "Delaying the Mitochondrial Decay of Aging with Acetylcarnitine". Ann. N.Y. Acad. Sci. 1033: 108–116. 

27. Aliev, G.    Liu, J,  . Shenk, JC,  Fischbach, K, Pacheco, GJ,  Chen, SG, Obrenovich ME,   Ward, WF,  Richardson, AG, Smith, MA.,  Gasimov, E, Perry, G,   Ames  BN. 2008. "Neuronal mitochondrial amelioration by feeding acetyl-L-carnitine and lipoic acid to aged rats". J. Cell. Mol. Med. Epub ahead of print: 080329002216155 . 

28. Cremer DR Rabeler R Roberts A Lynch B 2006. "-term safety of alpha-lipoic acid (ALA) consumption: A 2-year study". Long Regul Toxicol Pharmacol 46: 193–201 . 

29. Biewenga GP Haenen GRMM Groen BH Biewenga JE Van Grondelle R and Bast A 1997. "Combined non-enzymatic and enzymatic reduction favors bioactivation of racemic lipoic acid: an advantage of a racemic drug?". Chirality 9: 362–366. 

30. Loffelhardt S, Bonaventura C, Locher M, Borbe HO, Bisswanger H 1995. "Interaction of alpha-lipoic acid enantiomers and homologues with the enzyme components of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex". Biochem Pharmacol 50 (5): 637–46. 

31. Packer L, Tritschler HJ, Wessel K. 1997. "Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid". Free Radic Biol Med. 22(1-2): 359–78. 

32. Rooney, James 2007. "The role of thiols, dithiols, nutritional factors and interacting ligands in the toxicology of mercury". Toxicology 234: 145–156. 

33. Guzzi, GianPaolo; Caterina A.M. La Porta 2008. "Molecular mechanisms triggered by mercury". Toxicology 244: 1–12. 

34. Nagamatsu, M., et al. "Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy." Diabetes Care, 18: 1160-67, 1995.

35. Jacob S, Henriksen EJ, Tritschler HJ, et al. Improvement of insulin-stimulated glucose-disposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of9 thioctic acid. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1996;104:284-288. 

36. Suh JH, Shigeno ET, Morrow JD, Cox B, Rocha AE, Frei B, Hagen TM 2005: .- Linus Pauling Instit. Department of Biochemistry, Oregon State University, Corvallis,Oregon 97331, USA

37. Higdon, Jane "Lipoic Acid", Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute