01. גלוטתיון וN- אצטיל ציסטאין

 

גלוטתיון GSH Glutathione

 

 

 

הגלוטתיון הוא פפטיד הבנוי מ- 3 חומצות אמינו בלבד: L-glutamic acid, L-cystein, glycine, בו הקשר בין קבוצת האמינו של הציסטאין, והקבוצה הקרבוקסילית של השרשרת הצדדית של החומצה הגלוטאמית, שונה מהמקובל. הקבוצה התיולית בציסטאין (מכילת גפרית, SH) נשמרת במצב מחוזר (GSH), גם בריכוז גבוה למדי ( (~5mM, בתאי הגוף, וכך, למעשה הגלוטתיון מחזרת כל קשר דו-גפריתי הנוצר בתוך חלבוני הציטופלזמה של התא, לציסטאינים, על ידי פעולתה כתורם אלקטרונים. גלוטתיון נמצא בתאים כמעט רק ( (>90% בצורתו המחוזרת, כי האנזים גלוטתיון רדוקטאז שמחזיר אותו מצורה מחומצנת (GSSG) פעיל כל הזמן (קונסטיטוטיבי), וגם מושרה לפעולה (אינדוקטיבי) בזמן דחק חימצוני. היחס בין הצורה המחוזרת למחומצנת בתאים, משמש מדד מדעי לרעילות שיש בתאים. בחלק קטן מהמוליקולות, הקבוצה התיולית SH, משתחררת כמימן גפריתי H2S, הגורם לריח קל של ביצים סרוחות, ומעיד שהמוצר תקין (!).

כאמור, בחילוף חומרים נוצרים רדיקלים חופשיים, ובפעילות גופנית ונפשית מוגברת נוצרים יותר רדיקלים. גם חשיפה למזהמים כימיים וקרינות מעלה ריכוז הרדיקלים. הגלוטתיון הוא נוגד חימצון מעולה, הצד רדיקלים חופשיים. כידוע בגוף הנמצא במאמץ, נוצרים יותר רדיקלים, והם מדלדלים את מלאי נוגדי החימצון בתאים. נמצא שגלוטתיון משפר ביצועים של ספורטאים, ומאפשר להם סיבולת גופנית רבה יותר.

הגלוטתיון מחזק את פעילות התאים במערכת החיסון, שתיפקודיה יורדים עם הגיל (כי נכנסות מוטציות בגנים של תאיה), עם אכילת סוכרים, בחולי סוכרת, באוכלי מזון "זבל", ובנחשפים למזהמים כימיים וקרינות. גלוטתיון משתתף בריאקציות הכוללות התחברות לשומנים ואחרים, ובתגובות חיזור, בתוך איברונים תאיים כגון, מיטוכונדריות ומיקרוזומים. עוזר ביצירת אנרגיה במיטוכונדריות, ומשפר פעילויות מערכת החיסון. באנשים הסובלים מסינדרום עייפות כרונית יש ברוב המקרים מחסור בגלוטתיון. ניתן להעלות את ריכוזו על ידי נטילת מרכיביו (NAC, או ציסטאין הנמצא בחלבון מי גבינה, whey, בתוך פפטידים הניספגים בקלות) כמפורט להלן.

הגלוטתיון עוזר לתאי הכבד לסלק רעלים מהגוף, כולל אלכוהול, מתכות כבדות, חומרי הדברה, ושאר מסרטנים. במחקר בעכברים נמצא, שפגם ביצירת הגלוטתיון גרם להם להיות רגישים מאד לרעלים, ועכברים שניגרם בהם חוסר תורשתי ליצור גלוטתיון, לא חיו יותר מחודש. גלוטתיון נקשר (בקוניוגציה) למטבוליט של תרופות משככות כאבים ומורידות חום (כגון Tylenol, או Acamol), הנקרא N-acetyl-p-benzoquinone imine, בנטילה מופרזת של תרופות אלו, נוצרת הרעלה ממש בתאי הכבד, כי ריכוז הגלוטתיון אינו מספיק לנטרל את הרעל. במקרים כאלה מזריקים לחולה N-acetyl-L-cystein) NAC) שמשמש ליצירת גלוטתיון (ראה להלן), כדי להגדיל במהירות את ריכוז הגלוטתיון, כדי שינטרל את המטבוליט הרעיל של התרופה משככת הכאבים. דהיינו ה- NAC משמש כאנטידוט באדם שהשתמש במנת יתר של תרופה נגד כאבים כגון זו. ההסבר לכך שגלוטתיון משמש כקופקטור ליצירת האנזים גלוטתיון-פראוקסידאז, המנטרל רדיקלים חופשיים. בנוסף לכך, לגלוטתיון יש חלק מסיס במים, המתחבר בכבד לרעלים מסיסים בשומן (מזיהום חיצוני, או כמוצרי בינים בחילוף החומרים), וכך הם מופרשים במיץ המרה (אל המעי), ומסולקים מהגוף.

סינדרום עייפות כרונית (CFS), ממנו סובלים, כאמור, אנשים רבים, ניגרם ממחסור בגלוטתיון, כי תירכובת זו מסייעת ליצירת אנרגייה במיטוכונדריות (איברונים תוך תאיים), עוזרת לסילוק רעלים מהגוף, וגם משפרת באופן ניכר את תיפקוד מערכת החיסון. לסינדרום העייפות הכרונית יש גם גורמים נוספים, אולם ברבים מהסובלים מסינדרום זה, ניתגלה זיהום קשה ממתכות כבדות ומזהמים אחרים (ראה בסוף), או נמצאו זיהומים, בנגיף הרפס האדם (HHV6), או בנגיף אפשטיין-בר (EBV), נגיף ציטומגלווירוס (CMV), וחיידקים, כולל Mycoplasma, Chlamidia, Diplococcus (הגורם לדלקת הריאות), ו- Borrelia burgdorfii (הגורמת למחלת Lyme). בארץ עדיין לא אובחנה מחלה זו, אולם לא מן הנמנע שחיידק קרוב לו, הגורם בארץ לקדחת המערות (מחלת חום טורדנית), נמצא גם הוא כאן. כנראה שהגלוטתיון מעכב היתרבות מיקרואורגניזמים טפילים אלה בגוף המאכסן, על ידי חיזוק מערכת החיסון, ורק כאשר ריכוזו יורד, הם יכולים להיתרבות ולגרום להופעת המחלה.

מחקר בעכברים שבוצע ביפן, הראה שריכוז הגלוטתיון בעדשות העיניים יורד עם הגיל, והפגיעה היתה שונה בזנים שונים, לעומת זאת רמת גלוטתיון מחומצן עלתה באופן ניכר עם הגיל, עם שינויים בעיניים, בעיקר ביצירת קטרקט.

כשיורד יצור הגלוטתיון עם הגיל, ניתן ליטול אותו כתוסף מזון דרך הפה, אולם, הגלוטתיון אינו נספג היטב במעי, והעלאת ריכוזו בדם היא בכ- 10% בלבד, כך שיעילותו מפוקפקת. ישנה אפשרות גם ליטול את הגלוטתיון במדבקה דרך העור. זו אמורה להעלות את ריכוזו בדם עד 24 שעות בערך בכ- 300% מהריכוז הרגיל (מכ- 2mM/L עד כ- 7.3mM/L) , אולם, מחיר המדבקות יקר מאד, ומרכיבים מסויימים במדבקה עלולים להיות רעילים, לכן לא מומלץ להשתמש בהן. נשארות עדיין כמה אופציות אחרות:

הגלוטתיון מחזר ויטמינים כגון C, A, ו- E לאחר שצדו רדיקלים חופשיים וחומצנו על ידם, וממחזר אותם לפעולה נוספת. הואן מגן היטב על התאים, ועל מרכיביהם, בפרט החלבונים, כולל קולאגן, וחלבונים אחרים ברקמות החיבור, מחימצון והריסה, ובכך פועל כמונע היזדקנות, בצד פעולתו לסילוק הרעלים, והמסרטנים, כולל מתכות כבדות, כגון כספית, וחיזוק מערכת החיסון. גלוטתיון מגן על תאי המוח, בפרט לאחר פגיעה טראומטית בו, הגורמת ליצירת עודף חומצה גלוטאמית בסינאפסות של העצבים. זה עלול למנוע קליטת ציסטאין, ההכרחי ליצירת הגלוטתיון. ללא הגנת גלוטתיון של התאים מפגיעה חימצונית, תאים במוח עלולים להינזק ולמות. אי לכך נטילת גלוטתיון מקטינה גם נזק מוחי.

 

 N- אצטיל ציסטאין    -  NAC   -    N-acetylcystein

 ה- NAC הוא אחד מהמרכיבים של הגלוטתיון, שניתן ליטול דרך הפה, כדי להעלות את ריכוז הגלוטתיון בדם. ה- NAC נחשב כבעל רעילות נמוכה, ולא מוכרות תופעות לוואי לאלה שנוטלים אותו. עם זאת מומלץ להימנע מליטול אותו לאורך זמן. מנה מונעת מומלצת של NAC היא עד 500 מ"ג ליום. ה- NAC מסייעת באופן בלתי ישיר לצייד רדיקלים חופשיים (על ידי גלוטתיון). שני המרכיבים האחרים של גלוטתיון, דהיינו חומצה גלוטאמית וגליצין, נמצאים ברמות מספיקות בגוף. ציסטאין ניתן לקבל במזון, בבצל, בשום, וכתוסף NAC דרך הפה. יש מקומות בהם נהוג לתת אינהלציות עם NAC לחולים הסובלים ממחלות ריאות כרוניות, וכך תאי הריאות יוצרים יותר גלוטתיון, העוזר לייצר יותר ריר שלא גורם קשיי נשימה, ולסלק את הריר הלא בריא. יש המשתמשים לאינהלציות כאלו בגלוטתיון עצמו. ה- NAC נחשב גם כמונע יצירת אבני סידן בכליות. מחקר בשוודיה הראה שבחולי לב, שמחלתם נגרמה לא על ידי חימצון כולסטרול, כמו אצל הרוב, אלא על ידי רמות גבוהות יותר של הומוציסטאין, מתן NAC הוריד רמות הומוציסטאין בכ- 45%. במחקר אחר, נמצא NAC, כיעיל לטיפול בדלקת האוזן התיכונה בילדים.

NAC לטיפול בחולי שפעת ו- AIDS

נגיפים שהחומר התורשתי שלהם הוא RNA (ולא DNA) צריכים לצורך התרבותם בתאי גוף המאכסן לאנזים reverse transcriptase, היוצר גדיל DNA על פני ה- RNAשלהם. אנזים זה הוא המטרה לכמה תרופות נגד נגיפיות כולל AZT לטיפול במודבקי נגיף ה- HIV. גם צירוף של NAC ו-ויטמין C , מעכב יעיל של אנזים זה, ומוריד באופן משמעותי את הנזק הניגרם על ידי נגיפי ה- RNA האלה. בחולי HIV יורדת כמות הלימפוציטים 4CD בדם, אולם בחולים, שנטלו N- אצטיל- ציסטאין, עלה מספר תאי 4CD. מנה מומלצת היא 1,000 מ"ג של NAC פעמיים ביום.

NAC עוזר לתאי הכבד לסלק רעלים מהגוף 

אקאמול= (Paracetamol((Tylenol ,Acetaminophen המשכך כאבים ומוריד חום, רעיל לתאי הכבד, בפרט עם שתיית אלכוהול. נטילת NAC מקטינה את נזקיו. ה- NAC פועל גם כ- chelate, הקושר מתכות דו ערכיות, רעילות שחדרו לגוף, כגון, כספית, נחושת, ואבץ (שברמה נמוכה אינו רעיל). ה-NAC, קושר את המתכות, ואז תאי הכבד יכולים לסלק אותן דרך המרה או הכליות, ובכך להקטין את הנזקים. בספרות פורסם מקרה של אדם שניסה להתאבד על ידי אכילת ארסן ששימש כרעל לנמלים. אמצעים שנינקטו בבית החולים, כגון דימרקאפרול לא הועילו, אולם, מתן NAC לתוך הוריד, הצילה את חייו.

 

 

ספרות על גלוטתיון

1. Strużńka L, Chalimoniuk M, Sulkowski G. 2005. The role of astroglia in Pb-exposed adult rat brain with respect to glutamate toxicity. Toxicology 212 (2-3): 185–194. 

2. Dalton, TP 2000. Knockout of the Mouse Glutamate Cysteine Ligase Catalytic Subunit (Gclc) Gene: Embryonic Lethal When Homozygous, and Proposed Model for Moderate Glutathione Deficiency When Heterozygous. Biochem Biophys Res Commun. 279 (2): 324. 

3. Yang Y, et al. 2002. Initial Characterization of the Glutamate-Cysteine Ligase Modifier Subunit Gclm(-/-) Knockout Mouse. Novel model system for a severely compromises oxidative stress response. J Biol Chem 277 (51): 49446. 

4. Giordano G, et al.2007.Organophosphorus insecticides chlorpyrifos and diazinon and oxidative stress in neuronal cells in a genetic model of glutathione deficiency.Toxicol Appl Pharmacol 219(2-3):181

5. McConnachie LA, et al. 2007. Tox Sci Epub 21 June. 

6. Chen Y, et al. 2007. Hepatocyte-specificGclc deletion leads to rapid onset of steatosis with mitochondrial injury and liver failure. Hepatology 45: 1118. 

7. Shelley D. Copley and Jasvinder K. Dhillon 2002. Lateral gene transfer and parallel evolution in the history of glutathione biosynthesis genes (free full text). Genome biology 3: research 0025.1. 

8. Grill D, Tausz T, De Kok LJ 2001. Significance of glutathione in plant adaptation to the environment. Springer. ISBN 1402001789. 

9. Witschi A, Reddy S, Stofer B, Lauterburg BH 1992. The systemic availability of oral glutathione. Eur. J. Clin. Pharmacol. 43 (6): 667–9. 

10. AIDS Line Update Acetylcysteine and glutathione, PubMed 

11. Gross CL, Innace JK, Hovatter RC, Meier HL, Smith WJ 1993. Biochemical manipulation of intracellular glutathione levels influences cytotoxicity to isolated human lymphocytes by sulfur mustard. Cell Biol. Toxicol. 9 (3): 259–67.

12. Glutathione information for Physicians 

13. Micke P, Beeh KM, Schlaak JF, Buhl R. 2001. Oral supplementation with whey proteins increases plasma glutathione levels of HIV-infected patients. Eur. J. Clin. Invest. 31 (2): 171–8. 

14. Moreno YF,Sgarbieri VC, da Silva MN, Toro AA, Vilela MM . 2006. Features of whey protein concentrate supplementation in children with rapidly progressive HIV infection. J. Trop. Pediatr. 52 (1):34–8 

15. Grey V, Mohammed SR, Smountas AA, Bahlool R, Lands LC. 2003. Improved glutathione status in young adult patients with cystic fibrosis supplemented with whey protein. J. Cyst. Fibros. 2 (4): 195–8. 

16. Micke P, Beeh KM, Buhl R. 2002. Effects of long-term supplemen-tation with whey proteins on plasma glutathione levels of HIV-infected patients.Eur J Nutr 41 (1): 12–8. 

17. Bounous G, Baruchel S, Falutz J, Gold P .1993. Whey proteins as a food supplement in HIV-seropositive individuals. Clin Invest Med 16 (3): 204–9. 

18. Bounous G, Gold P (August 1991. The biological activity of undenatured dietary whey proteins: role of glutathione. Clin Invest Med 14 (4): 296–309. 

19. Bounous et al. 2008. Multiple references on glutathione enhancement with bioactive whey protein in multiple disease states.

20. Yim CY, Hibbs JB, McGregor JR, Galinsky RE, Samlowski WE. 1994. Use of N-acetyl cysteine to increase intracellular glutathione during the induction of antitumor responses by IL-2. J. Immunol. 152 (12): 5796–805. 

21. Lands LC, Grey VL, Smountas AA. 1999. Effect of supplementation with a cysteine donor on muscular performance. J. Appl. Physiol. 87 (4): 1381–5. 

22. Pereira C.F, de Oliveira C.R. .2000. Oxidative glutamate toxicity involves mitochondrial dysfunction and perturbation of intracellular Ca2+ homeostasis. Neuroscience Research 37 (3): 227–236.