La membrana interna contiene más proteínas, carece de poros y es altamente selectiva; contiene muchos complejos enzimáticos y sistemas de transporte transmembrana, que están implicados en la translocación de moléculas. Esta membrana forma invaginaciones o pliegues llamados crestas mitocondriales, que aumentan mucho la superficie para el asentamiento de dichas enzimas. En la mayoría de los eucariontes, las crestas forman tabiques aplanados perpendiculares al eje de la mitocondria, pero en algunos protistas tienen forma tubular o discoidal. En la composición de la membrana interna hay una gran abundancia de proteínas (un 80%), que son además exclusivas de este orgánulo:

1. La cadena de transporte de electrones, compuesta por cuatro complejos enzimáticos fijos y dos transportadores de electrones móviles:

• 1. Complejo I o NADH deshidrogenasa que contiene flavina mononucleótido (FMN).

  2. Complejo II o succinato deshidrogenasa; ambos ceden electrones al coenzima Q o ubiquinona.

  3. Complejo III o citocromo bc₁ que cede electrones al citocromo c.

  4. Complejo IV o citocromo c oxidasa que cede electrones al O₂ para producir dos moléculas de agua.

1. Un complejo enzimático, el canal de H⁺ ATP sintasa que cataliza la síntesis de ATP (fosforilación oxidativa).

2. Proteínas transportadoras que permiten el paso de iones y moléculas a su través, como ácidos grasos, ácido pirúvico, ADP, ATP, O₂ y agua; pueden destacarse:

• 1. Nucleótido de adenina translocasa. Se encarga de transportar a la matriz mitocondrial el ADP citosólico formado durante las reacciones que consumen energía y, paralelamente transloca hacia el citosol el ATP recién sintetizado durante la fosforilación oxidativa.

  2. Fosfato translocasa. Transloca fosfato citosólico junto con un hidrón a la matriz; el fosfato es esencial para fosforilar el ADP durante la fosforilación oxidativa.

Espacio intermembranoso

Entre ambas membranas queda delimitado un espacio intermembranoso que está compuesto de un líquido similar al hialoplasma; tienen una alta concentración de protones como resultado del bombeo de los mismos por los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria. En él se localizan diversas enzimas que intervienen en la transferencia del enlace de alta energía del ATP, como la adenilato kinasa o la creatina quinasa. También se localiza la carnitina, una molécula implicada en el transporte de ácidos grasos desde el citosol hasta la matriz mitocondrial, donde serán oxidados (beta-oxidación).

Matriz mitocondrial

La matriz mitocondrial o mitosol contiene menos moléculas que el citosol, aunque contiene iones, metabolitos a oxidar, ADN circular bicatenario muy parecido al de las bacterias, ribosomastipo 55S (70S en vegetales), llamados mitorribosomas, que realizan la síntesis de algunas proteínas mitocondriales, y contiene ARN mitocondrial; es decir, tienen los orgánulos que tendría una célula procariota de vida libre. En la matriz mitocondrial tienen lugar diversas rutas metabólicas clave para la vida, como el ciclo de Krebs y la beta-oxidación de los ácidos grasos; también se oxidan los aminoácidos y se localizan algunas reacciones de la síntesis de urea y grupos hemo.

Función

La principal función de las mitocondrias es la oxidación de metabolitos (ciclo de Krebs, beta-oxidación de ácidos grasos) y la obtención de ATP mediante la fosforilación oxidativa, que es dependiente de la cadena transportadora de electrones; el ATP producido en la mitocondria supone un porcentaje muy alto del ATP sintetizado por la célula. También sirve de almacén de sustancias como iones, agua y algunas partículas como restos de virus y proteínas

.Enfermedades mitocondriales

Enfermedad mitocondrial

El ADN mitocondrial humano contiene información genética para 13 proteínas mitocondriales y algunos ARN;8 no obstante, la mayoría de las proteínas de las mitocondrias proceden de genes localizados en el ADN del núcleo celular y que son sintetizadas por ribosomas libres del citosol y luego importadas por el organelo. Se han descrito más de 150 enfermedades mitocondriales, como la enfermedad de Luft o la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Tanto las mutaciones del ADN mitocondrial, como del ADN nuclear dan lugar a enfermedades genéticas mitocondriales, que originan un mal funcionamiento de procesos que se desarrollan en las mitocondrias, como alteraciones de enzimas, ARN, componentes de la cadena de transporte de electrones y sistemas de transporte de la membrana interna; muchas de ellas afectan al músculo esquelético y al sistema nervioso central.

El ADN mitocondrial puede dañarse con los radicales libres formados en la mitocondria; así, enfermedades degenerativas relacionadas con el envejecimiento, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y las cardiopatías pueden tener relaciones con lesiones mitocondriales.

Pérdida de mitocondrias por evolución

Existen protistas sin mitocondrias que carecen de ellas por una pérdida secundaria10 o una degeneración de las mismas, para adaptarse a un modo de vida parásito, intracelular o anaerobio.

Ver también

Endosimbiosis seriada

Eva mitocondrial

Plasto

Origen

Ver también: Eucariogénesis

La científica estadounidense Lynn Margulis, junto con otros científicos, recuperó en torno a 1980 una antigua hipótesis, reformulándola como teoría endosimbiótica. Según esta versión actualizada, hace unos 1.500 millones de años, una célula procariota capaz de obtener energía de los nutrientes orgánicos empleando el oxígeno molecular como oxidante, se fusionó en un momento de la evolución con otra célula procariota o eucariota primitiva al ser fagocitada sin ser inmediatamente digerida, un fenómeno frecuentemente observado. De esta manera se produjo una simbiosis permanente entre ambos tipos de seres: la procariota fagocitada proporcionaba energía, especialmente en forma de ATP y la célula hospedadora ofrecía un medio estable y rico en nutrientes a la otra. Este mutuo beneficio hizo que la célula invasora llegara a formar parte del organismo mayor, acabando por convertirse en parte de ella: la mitocondria. Otro factor que apoya esta teoría es que las bacterias y las mitocondrias tienen mucho en común, tales como el tamaño, la estructura, componentes de su membrana y la forma en que producen energía, etc.

Esta hipótesis tiene entre sus fundamentos la evidencia de que las mitocondrias poseen su propio ADN y están recubiertas por su propia membrana. Otra evidencia que sostiene esta hipótesis es que el código genético del ADN mitocondrial no suele ser el mismo que el código genético del ADN nuclear. A lo largo de la historia común la mayor parte de los genesmitocondriales han sido transferidos al núcleo, de tal manera que la mitocondria no es viable fuera de la célula hospedadora y ésta no suele serlo sin mitocondrias.

Enfermedades mitocondriales

Enfermedad mitocondrial

El ADN mitocondrial humano contiene información genética para 13 proteínas mitocondriales y algunos ARN; no obstante, la mayoría de las proteínas de las mitocondrias proceden de genes localizados en el ADN del núcleo celular y que son sintetizadas por ribosomas libres del citosol y luego importadas por el organelo. Se han descrito más de 150 enfermedades mitocondriales, como la enfermedad de Luft o la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Tanto las mutaciones del ADN mitocondrial, como del ADN nuclear dan lugar a enfermedades genéticas mitocondriales, que originan un mal funcionamiento de procesos que se desarrollan en las mitocondrias, como alteraciones de enzimas, ARN, componentes de la cadena de transporte de electrones y sistemas de transporte de la membrana interna; muchas de ellas afectan al músculo esquelético y al sistema nervioso central.

El ADN mitocondrial puede dañarse con los radicales libres formados en la mitocondria; así, enfermedades degenerativas relacionadas con el envejecimiento, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y las cardiopatías pueden tener relaciones con lesiones mitocondriales.

Pérdida de mitocondrias por evolución

Existen protistas sin mitocondrias que carecen de ellas por una pérdida secundaria o una degeneración de las mismas, para adaptarse a un modo de vida parásito, intracelular o anaerobio.

INTRODUCCIÓN

La apoptosis o muerte celular programada ha sido descrita como un mecanismo esencial en la órgano- génesis normal y en el desarrollo tisular, así como en funciones celulares propias de sistemas de renovación celular en organismos adultos. Este proceso preserva la homeostasis y resulta la contrapartida de la proliferación celular.

Se considera un fenómeno biológico generalizado, encontrado tanto en organismos multicelulares como en unicelulares; los mecanismos de inducción de la apoptosis, los patrones morfológicos y los sistemas reguladores son básicamente los mismos en estos organismos. Es interesante el hecho de que las moléculas implicadas en este tipo de muerte y sus mecanismos de regulación se hayan conservado evolutivamente.

La mayoría de las células animales tienen la capacidad de autodestruirse mediante la activación de un programa suicida, cuando no son necesarias o sufren un daño irreversible en el genoma. Este fenómeno ocurre de forma natural en diferentes tejidos a lo largo de la vida, con lo cual se garantiza la homeostasia. En el hombre, la apoptosis está relacionada con procesos que abarcan desde el desarrollo de tejidos y órganos durante la embriogénesis hasta la regulación del recambio celular en el individuo adulto, el desarrollo y la funcionalidad del sistema nervioso y el control de la respuesta inmune. También constituye un mecanismo de defensa para eliminar células potencialmente peligrosas, como aquellas que han sido infectadas por virus o células que presentan alteraciones genéticas, incluyendo las células tumorales.

LA MITOCONDRIA Y LA APOPTOSIS

La Mitocondria juega un papel central en diversas funciones celulares, como son: la producción de energía, la modulación del estado redox, el balance osmótico, la regulación y homeostasis de Ca2+ (figura 1) y la comunicación entre los organelos. Además, interviene en la respuesta celular ante múltiples y variadas situaciones de estrés fisiológico y genético, así como en complejos procesos, como la proliferación celular y la senescencia.

Existen dos vías de señalización reconocidas que conducen a la muerte de la célula por apoptosis: la vía extrínseca a partir de señales provenientes de la superficie de celular, donde se localizan los receptores de muerte, y la vía intrínseca generada en el interior de la célula por estímulos intracelulares estresantes. En ambos casos la mitocondria juega un papel central en la ejecución, amplificación y regulación de este proceso. Este organelo también está implicado en otras formas de muerte celular. Cuando un estímulo celular estresante rompe el equilibrio muerte/supervivencia a favor de la primera, son muchos los cambios fisiológicos y estructurales que experimenta la mitocondria en dependencia de la intensidad y persistencia del estímulo (figura 2). Estas alteraciones pueden llevar a la célula a un punto llamado de "no retorno" en su camino a la muerte y se produce, desde el espacio intermembranoso hacia el citosol, la liberación de proteínas con funciones proapoptóticas claves como: citocromo c (cit c) factor inductor de apoptosis (AIF), endonucleasa G (Endo G), HtrA2/Omi, del inglés High temperature requirement A2 y SMAC/Diablo, del inglés Second Mitochondria derived Activator of Caspase/Direct IAP binding protein with low pI. AIF y Endo G, una vez liberadas al citosol, se trastocan al núcleo celular y favorecen la expresión de moléculas proapoptóticas.1Omi y SMAC/Diablo se unen en el citosol con proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP), lo que provoca que estas últimas no ejerzan su acción inhibidora y favorecen, por tanto, la apoptosis celular. AIF también induce directamente la activación de caspasas. Cit c, una vez en el citosol, dispara la formación del apoptosoma al unirse con el factor activador de proteínas apoptóticas (APAF 1), ATP y procaspasa 9. APAF 1 y procaspasa 9 interaccionan por sus dominios CARDs, lo que lleva al procesamiento de esta última y dan lugar a su forma activa: la caspasa 9. Una vez que ha adquirido su forma activa provoca la proteólisis a nivel de los grupos aspartatos de las caspasas efectoras 2,6 y 7.

Las caspasas efectoras activadas son capaces de hidrolizar proteínas estructurales del citoesqueleto y del núcleo celular como actina, láminas A y B, gelsolina, entre otras, y proteínas relacionadas con la reparación, replicación y transcripción del ADN, como poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP). Estas cascadas de reacciones conducen finalmente a la muerte celular, es decir, que a nivel de la mitocondria existe un punto de amplificación en la vía apoptótica.

Por otra parte, la señal de muerte también puede llegar a la mitocondria proveniente de los receptores de muerte de membrana plasmática como el FAS, TNFR, entre otros, a través de Bid, proteína de la familia Bcl-2, que al ser procesada por la caspasa 8 es escindida y su fragmento c-terminal (tBid) actúa sobre la mitocondria, para facilitar la salida del Cit c.

El tamaño de las moléculas que se vierten al citosol en algunos casos excede el diámetro del poro de la membrana mitocondrial externa (MME). Alguna forma alternativa de aumento de la permeabilización de la MME es obligatoria para su liberación.

Se han propuesto varios modelos para explicar el aumento de la permeabilidad de la MME. Estos modelos no son necesariamente exclusivos, y existe la posibilidad de coexistir diferentes mecanismos o combinaciones de ellos, dependiendo de las condiciones y del tipo celular. En general, los mecanismos principales son dos: el primero es el modelo de permeabilización de la MME directo, en el cual las proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2, como Bax y Bak, promueven directa o indirectamente la apertura de poros en la MME, suficientemente amplios como para permitir la canalización de las proteínas apoptogénicas. El otro modelo es el de transición de permeabilidad (PT) donde la apertura de la MME y el descargo de los componentes del espacio intermembranoso es seguido de la apertura del poro de transición de permeabilidad (PTP), canal formado en la membrana mitocondrial interna (MMI).

La apertura prolongada del PTP provoca pérdida de la estructura en forma de crestas de la MMI con expansión de la matriz mitocondrial. La consecuencia primaria de la apertura prolongada del PTP es la despolarización mitocondrial debido al equilibrio en el gradiente de protones, es decir, falla el mantenimiento del potencial de membrana. La pérdida de la distribución asimétrica de protones y otros iones en ambas caras de la MMI trae consigo la disipación del gradiente eléctrico y químico necesario. A nivel de la cadena de transporte de electrones ocurre un desacople con caída en la producción de ATP y la producción excesiva de especies reactivas del oxigeno, y finalmente la inhibición de la respiración. Se produce masiva liberación de ión Ca2+ de la matriz e hinchazón de esta, determinada por la presión coloidal y osmótica aplicada. Como consecuencia las propias crestas sin restricción causan las brechas en la MME y la salida de las proteínas del espacio intermembranoso al citosol. Los componentes de ambas membranas se acoplan para formar poros en este punto de contacto, lo cual permite que pasen moléculas de peso igual a 1,5 kD.3 La opinión de los autores sobre la composición molecular del PTP es controvertida; no obstante y apoyados en variados métodos de estudio molecular, se acepta que proteínas como el traslocador de nucleótidos de adenina de la MMI (ANT), del inglés Adenine Nucleotide Translocator, el canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC), del inglés Voltage-Dependent Anion Channel, y la ciclofilina D de la matriz (CyP-D) forman parte de la estructura del PTP. Otras proteínas adicionales están presentesy juegan un importante papel en la regulación del PTP, pero no son consideradas parte de la estructura de este; en este caso están los miembros pro y anti apoptóticos de la familia Bcl-2, como por ejemplo, Bak y Bcl-XL.

Las proteínas de la familia Bcl-2 participan en el control y regulación de la apoptosis, las cuales se caracterizan por la presencia en su estructura de, al menos, una de las cuatro secuencias (BH1-BH4). El dominio BH3 está relacionado con la función pro apoptótica. Las proteínas pueden formar homodímeros y heterodímeros y se agrupan en tres subfamilias: la subfamilia antiapoptótica (entre ellas Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, Bf-11, A1, Bcl-w, BRAG-1 y otras), la subfamilia de proteínas proapoptóticas (Bax y Bak) y las proteínas proapoptóticas con un único dominio BH3 (Bid, Bim, Bad y otras). Las proteínas proapoptóticas pueden producir poros por sí solas en liposomas, lo que indica que probablemente son suficientes para formar el poro mitocondrial que permite la liberación del citocromo C. Las proteínas de la familia Bcl-2 son los reguladores más importantes del proceso de apoptosis.

La proteína proapoptótica Bax y quizás Bak y Bid pueden regular la apertura del PTP por interacción con ANT; sin embargo, Bcl-2 y Bcl-XL antagonizan este efecto e inhiben la formación del poro como un complejo. Bax y Bcl-XL pueden interaccionar con VDAC para abrir y cerrar el PTP respectivamente. A pesar de esto el papel de ANT y VDAC en el ensamblaje de PTP aún genera amplia controversia.

La liberación de Cit C al citosol, evento crucial en el proceso apoptótico, está favorecida por la interacción heterodimérica de miembros de la familia Bcl-2; por ejemplo, la que forman Bax y Bak. Las proteínas de muerte con dominio único BH3 (ejemplo Bid) inducen oligomerización Bax/Bak en la MME, para resultar en activación de Bax y permeabilización de la MME.

CONSIDERACIONES FINALES

La mitocondria tiene un papel central en la apoptosis. Durante este evento son muchos los cambios morfológicos y bioquímicos que sufre el organelo y numerosas familias de moléculas interactúan para ejecutar, amplificar y regular el proceso.

La disfunción mitocondrial dependiente de la formación del PTP con alteraciones de la regulación en la homeostasis del Ca2+ se ha estudiado y relacionado en más de 40 enfermedades humanas, incluyendo los procesos de isquemia reperfusión, lesiones cardiacas, isquemia y traumatismos cerebrales, distrofia muscular causada por deficiencia de colágeno VI, enfermedades neurodegenerativas, hepatotoxicidad por acetaminofén y hepatopatías.

La sobrecarga de Ca2+ ha sido relacionada con el daño celular en muchos tipos de tejidos. En las neuronas, por ejemplo, la neurotoxicidad inducida por glutamato está asociada con un incremento prolongado de Ca2+ y se plantea que la acumulación excesiva de este ión en el citosol produce pérdidas neuronales severas.

El conocimiento de todos los actores del proceso apoptótico y la profundización del papel exacto que ellos juegan en este importante evento nos acerca al entendimiento de procesos fisiológicos y patológicos que cursan con incremento o inhibición de la apoptosis. Esto permite, además, un acercamiento a la creación de alternativas de tratamiento que tengan como blancos terapéuticos alguna de estas moléculas.

Ver también

• Endosimbiosis seriada

• Eva mitocondrial

• Plasto

Enlaces externos

• Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Mitocondria.

• Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre mitocondria.

Categoría: Mitocondria