Apoptosis

La apoptosis ( / ˌ æ p ə t oʊ s ɪ s / ;del griego antiguo ἀπό apo ", por, de, de, desde, que" y πτῶσις ptosis , "caída") es el proceso de la muerte celular programada (PCD) que puede ocurrir en los organismos multicelulares . bioquímicos producen cambios característicos de la célula ( morfología ) y la muerte. Estos cambios incluyen la formación de ampollas , el encogimiento celular, la fragmentación nuclear , la condensación de cromatina , y cromosómica de ADN fragmentación .

En contraste con la necrosis , que es una forma de muerte celular traumático que resulta del daño celular agudo, en la apoptosis en general confiere ventajas durante el ciclo de vida de un organismo. Por ejemplo, la separación de los dedos y los dedos de los pies en un humano en desarrollo del embrión se produce porque las células entre los dígitos experimentan apoptosis. A diferencia de la necrosis, la apoptosis produce fragmentos de células llamados cuerpos apoptóticos que las células fagocíticas son capaces de fagocitar y eliminar rápidamente antes de que el contenido de la celda puede derramarse sobre las células circundantes y causar daños.

Entre 50 y 70 millones de células mueren cada día debido a la apoptosis en el ser humano adulto medio. Para un niño promedio entre las edades de 8 y 14, aproximadamente el 20-30 billion células morir un día.

Investigación en y alrededor de la apoptosis se ha incrementado considerablemente desde principios de 1990. Además de su importancia como un fenómeno biológico, procesos apoptóticos defectuosos han sido implicados en una amplia variedad de enfermedades. Apoptosis excesiva causa atrofia , mientras que una cantidad insuficiente se traduce en una proliferación celular incontrolada, tales como el cáncer .

Apoptosis

Descubrimiento y etimología

Historia y aspectos más destacados en la investigación de la apoptosis

Científico alemán Karl Vogt fue el primero en describir el principio de la apoptosis en 1842. En 1885, el anatomista Walther Flemming entregó una descripción más precisa del proceso de muerte celular programada. Sin embargo, no fue hasta 1965 que el tema fue resucitado. Mientras estudiaba tejidos utilizando microscopía electrónica, John Foxton Ross Kerr en la Universidad de Queensland fue capaz de distinguir la apoptosis de la muerte celular traumática. A raíz de la publicación de un artículo que describe el fenómeno, Kerr fue invitado a unirse a Alastair R Currie, así como Andrew Wyllie , quien era estudiante de posgrado de Currie, en la Universidad de Aberdeen. En 1972, el trío publicó un artículo seminal en el British Journal of Cancer . Kerr había utilizado el término inicialmente programada necrosis celular, pero en el artículo, el proceso de la muerte celular natural fue llamado apoptosis . Kerr, Wyllie y Currie acreditan James Cormack, profesor de griego en la Universidad de Aberdeen , con lo que sugiere el término apoptosis. Kerr recibió el Premio Paul Ehrlich y Ludwig Darmstaedter el 14 de marzo de 2000, por su descripción de la apoptosis. Compartió el premio con Boston biólogo H. Robert Horvitz .

Durante muchos años, los términos "apoptosis" y "muerte celular programada" no fueron altamente citados. Qué transformado la muerte celular de la oscuridad a un importante campo de la investigación eran dos cosas, la identificación de los componentes del control de la muerte celular y mecanismos efectores, y la vinculación de las anomalías en la muerte celular de las enfermedades humanas, en particular el cáncer.

El 2002 el Premio Nobel de Medicina fue otorgado a Sydney Brenner , Horvitz y John E. Sulston por sus genes de trabajo identificando que controlan la apoptosis. Los genes fueron identificados por estudios en el nematodo C. elegans y estos mismos genes funcionan en los seres humanos para la apoptosis.

En griego, la apoptosis se traduce en el "dejar a" de pétalos o sale de las plantas o árboles. Cormack, profesor de lengua griega, reintrodujo el término para uso médico, ya que tenía un significado médica para los griegos más de dos mil años antes. Hipócrates utilizó el término para significar "el caerse de los huesos". Galen amplió su significado al " caída de las costras ". Cormack había duda consciente de este uso cuando sugirió el nombre. Continúa el debate sobre la pronunciación correcta, con opinión dividida entre una pronunciación con el segundo p silencioso ( / æ p ə t oʊ s ɨ s / ap-ə- toh -sis ) y la segunda p pronunciada ( / æ p ə p t oʊ s ɨ s / ), como en el griego original. En Inglés, el p del griego -pt- grupo de consonantes es típicamente silencio al comienzo de una palabra (por ejemplo pterodáctilo , Ptolomeo ), pero articulada cuando se utiliza en combinación de formas precedidas por una vocal, como en helicóptero o las órdenes de insectos: dípteros , lepidópteros , etc.

En el documento original Kerr Wyllie y Currie, British Journal of Cancer, 1972 Aug; 26 (4): 239-57, hay una nota al pie con la pronunciación:

Terminología anatómica

Un etopósido tratada con células de cáncer de próstata DU145 explotando en una cascada de cuerpos apoptóticos. Las imágenes secundarias fueron extraídos de un 61 horas time-lapse microscopía de vídeo, creado usando cuantitativa microscopía de contraste de fase . El espesor óptico es un código de colores. . Con el aumento de grosor, los cambios de color de gris a amarillo, rojo, púrpura y finalmente negro

Ver el video en The Cell: una biblioteca de imágenes

John E. Sulston ganó el Premio Nobel de Medicina en 2002, por su investigación pionera sobre la apoptosis.

"Estamos muy agradecidos con el Profesor James Cormack del Departamento de Griego de la Universidad de Aberdeen, por sugerir este término. La palabra" apoptosis "( ἀπόπτωσις ) se usa en griego para describir el "dejar a" o "caerse" de pétalos de las flores, o las hojas de los árboles. Para mostrar la derivación con claridad, proponemos que el estrés debe ser en la penúltima sílaba, la segunda mitad de la palabra que se pronuncia como "ptosis" (con la "p" en silencio), que viene de la misma raíz "caer", y ya se utiliza para describir la caída del párpado superior ".

Proceso

Una célula inicia la señalización de apoptosis intracelular en respuesta a una tensión, que puede provocar el suicidio celular. La unión de los receptores nucleares por glucocorticoides , de calor, la radiación, la privación de nutrientes, la infección viral, hipoxia y el aumento intracelular de calcio concentración, por ejemplo, daño a la membrana, puede provocar la activación de la liberación de señales apoptóticas intracelulares por una célula dañada. Un número de componentes celulares, tales como poli ADP ribosa polimerasa , también puede ayudar a regular la apoptosis.

Antes de que el proceso real de la muerte celular se precipita por las enzimas, las señales apoptóticas deben causar proteínas reguladoras para iniciar la vía de la apoptosis. Este paso permite que las señales apoptóticas para causar la muerte celular, o el proceso se pare, si la célula ya no tendrá que morir. Varias proteínas están implicadas, pero dos métodos principales de regulación han sido identificados: focalización mitocondriasfuncionalidad, o la transducción de la señal directamente a través de proteínas adaptadoras a los mecanismos apoptóticos. Otra vía extrínseca para la iniciación identificado en varios estudios de toxina es un aumento en la concentración de calcio dentro de una célula causado por la actividad de la droga, que también puede causar la apoptosis a través de una unión de calcio de la proteasa calpaína .

Regulación mitocondrial

Las mitocondrias son esenciales para la vida multicelular. Sin ellos, una célula deja de respirar aeróbicamente muere y rápidamente. Este hecho constituye la base de algunas vías de apoptosis. Apoptóticos proteínas que se dirigen a las mitocondrias les afectan de diferentes maneras.Pueden causar hinchazón mitocondrial a través de la formación de poros de la membrana, o pueden aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y provocar efectores apoptóticas a filtrarse. Estos están muy estrechamente relacionados con vía intrínseca, y los tumores surgen con más frecuencia a través de vía intrínseca que la vía extrínseca debido a la sensibilidad. También hay un cuerpo creciente de evidencia que indica que el óxido nítrico es capaz de inducir apoptosis al ayudar a disipar el potencial de membrana de las mitocondrias y por lo tanto hacer que sea más permeable. El óxido nítrico tiene estado implicados en la iniciación y la inhibición de la apoptosis a través de su acción posible como una molécula señal de las vías posteriores que activan la apoptosis.

Las proteínas mitocondriales conocidos como SMACs (pequeño activador mitocondrias derivadas de caspasas ) se liberan en el citosol después de un aumento de la permeabilidad. SMAC se une a proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) y los desactiva, evitando que el PAI de detener el proceso de apoptosis y, por tanto, lo que permite la apoptosis proceder. IAP también suprime normalmente la actividad de un grupo de proteasas de cisteína llamada caspasas , que llevan a cabo la degradación de la célula, por lo tanto, las enzimas de degradación reales se pueden ver ser regulada indirectamente por la permeabilidad mitocondrial.

El citocromo c también es liberado de las mitocondrias debido a la formación de un canal, el canal mitocondrial inducida por la apoptosis (MAC), en la membrana mitocondrial externa, y sirve una función reguladora, ya que precede el cambio morfológico asociado con la apoptosis. Una vez que se libera el citocromo c se une con la proteasa apoptótica factor de activación - 1 ( Apaf-1 ) y ATP , que luego se unen a pro-caspasa-9 para crear un complejo de proteínas conocido como un apoptosome . Los escinde apoptosome la pro-caspasa a su forma activa de la caspasa-9 , que a su vez activa el efector caspasa-3 .

MAC (que no debe confundirse con el complejo de ataque de membrana formado por activación del complemento, también comúnmente indicado como MAC), también llamado "de la membrana externa mitocondrial permeabilización Pore" está regulada por diversas proteínas, tales como las codificadas por los mamíferos de la familia Bcl-2 de genes anti-apoptópicas, los homólogos del ced-9 de genes que se encuentran en C. elegans Bcl-2 de proteínas son capaces de promover o inhibir la apoptosis mediante la acción directa sobre MAC / MOMPP. Bax y / o Bak forman el poro, mientras que Bcl-2, Bcl-xL o MCL-1 inhibir su formación.

Transducción de señales directo

Dos teorías de la iniciación directa de los mecanismos de apoptosis en mamíferos se han sugerido: la inducida por TNF ( factor de necrosis tumoralmodelo) y el Fas-Fas ligando mediada modelo, ambas implican receptores del receptor de TNF (TNFR) de la familia junto a señales extrínsecas.

Control de los mecanismos apoptóticos

TNF Trayectoria

TNF es una citoquina producida principalmente por activados macrófagos , y es el principal mediador de la apoptosis extrínseca. La mayoría de las células en el cuerpo humano tienen dos receptores para TNF:TNF-R1 y TNF-R2 . La unión de TNF a TNF-R1 ha sido demostrado para iniciar la vía que conduce a la activación de la caspasa a través de la proteínas de la membrana intermedia asociada al receptor de dominio de muerte de TNF (TRADD) y proteína del dominio de muerte asociado a Fas ( FADD ). cIAP1 / 2 puede inhibir la señalización de TNF-α mediante la unión a TRAF2. FLIP inhibe la activación de la caspasa-8. La unión de este receptor también puede conducir indirectamente a la activación defactores de transcripción implicados en la supervivencia celular y las respuestas inflamatorias. Sin embargo, la señalización a través TNF-R1 puede también inducir la apoptosis en una de manera independiente de caspasas. El vínculo entre TNF y la apoptosis muestra por qué una producción anormal de TNF juega un papel fundamental en varias enfermedades humanas, especialmente enenfermedades autoinmunes .

Panorámica de las vías de transducción de señales.

Fas Trayectoria

El receptor Fas - Primera señal de apoptosis (Fas) (también conocido como Apo-1 o CD95 ) se une elligando de Fas (FasL), una proteína transmembrana parte de la familia TNF. La interacción entre Fas y FasL resultados en la formación de la induce a la muerte complejo de señalización (DISC), que contiene el FADD, caspasa-8 y la caspasa-10. En algunos tipos de células (tipo I), procesa la caspasa-8 activa directamente otros miembros de la familia de las caspasas, y provoca la ejecución de la apoptosis de la célula. En otros tipos de células (tipo II), el Fas -disco comienza un bucle de retroalimentación que espirales en el aumento de liberación de factores pro-apoptóticos de la mitocondria y la activación amplificada de la caspasa-8.

Los componentes comunes

Después de TNF-R1 y Fas activación en células de mamífero un equilibrio entre (proapoptótica BAX BID , BAK , o BAD ) y anti-apoptóticos ( Bcl-XL y Bcl-2 ) miembros de la Bcl-2 la familia se establece.Este equilibrio es la proporción de proapoptóticos homodímeros que se forman en la membrana externa de la mitocondria. Se requieren los homodímeros proapoptóticos para hacer permeable la membrana mitocondrial para la liberación de activadores de caspasa, tales como citocromo c y SMAC. Control de las proteínas pro-apoptóticas de células bajo condiciones normales de células nonapoptotic no se conoce bien, pero en general, Bax o Bak se activan por la activación de BH3-sólo las proteínas, parte de la Bcl-2 familia.

Las caspasas [

Las caspasas desempeñan un papel central en la transducción de señales apoptóticas DR. Las caspasas son proteínas que están altamente conservadas, proteasas de cisteína-aspartato específica dependiente. Hay dos tipos de caspasas: caspasas iniciadoras, caspasa 2,8,9,10,11,12, y las caspasas efectoras, 3,6,7 caspasa. La activación de caspasas iniciadoras requiere la unión a oligomérica específica proteína activadora . Caspasas efectoras se activan por estas caspasas iniciadoras activos a través proteolítica de escisión. Las caspasas efectoras activos luego se degradan proteolíticamente una serie de proteínas intracelulares para llevar a cabo el programa de muerte celular.

Caspasa-independiente de ruta apoptótica

También existe una ruta apoptótica independiente de caspasas que está mediada por AIF ( factor inductor de apoptosis ).

Ejecución

Muchos caminos y señales conducen a la apoptosis, pero sólo hay un mecanismo que realmente causa la muerte de una célula. Después de una célula recibe estímulos, sufre degradación organizada de orgánulos celulares activados por proteolíticas caspasas . Una apoptosis someterse celda muestra una morfología característica:

La contracción de la célula y el redondeo se muestran debido a la ruptura del citoesqueleto proteínico por caspasas.
El citoplasma aparece denso, y los orgánulos aparecen apretados.
La cromatina se somete a condensación en parches compactos en contra de la envoltura nuclear (también conocido como el sobre perinuclear) en un proceso conocido comopicnosis , una característica de la apoptosis.
La envoltura nuclear se vuelve discontinuo y el ADN en su interior se encuentra fragmentada en un proceso denominado cariorrexis . El núcleo se rompe en varios discreta cuerpos de cromatina o unidades nucleosomal debido a la degradación del ADN.
La membrana celular muestra brotes irregulares conocidos como vesículas .
La célula se rompe en varias vesículas denominadas cuerpos apoptóticos , que luego son fagocitados.

La apoptosis progresa rápidamente y sus productos se retira rápidamente, por lo que es difícil de detectar o visualizar. Durante cariorrexis, endonucleasa de activación sale de fragmentos cortos de ADN, regularmente espaciados en tamaño. Estos dan un aspecto característico "escalonada" en agar gel después de la electroforesis . Las pruebas de ADN laddering diferencian apoptosis de isquémica muerte celular o tóxico.

La eliminación de las células muertas

La eliminación de las células muertas por células fagocíticas vecinos se ha denominado efferocytosis . Dying células que se someten a las etapas finales de moléculas fagocíticas de visualización apoptosis, tales como la fosfatidilserina , en su superficie celular. La fosfatidilserina se encuentra normalmente en la superficie citosólica de la membrana plasmática, pero se redistribuyen durante la apoptosis a la superficie extracelular de una proteína conocida como escramblasa . Estas moléculas marcan la célula para la fagocitosis por células que poseen los receptores apropiados, tales como los macrófagos. A partir del reconocimiento, el fagocito reorganiza su citoesqueleto de inmersión de la célula. La eliminación de las células moribundas por los fagocitos se produce de una manera ordenada sin provocar una respuesta inflamatoria .

Pathway knock-outs

Muchos knock-outs se han hecho en las vías de la apoptosis para probar la función de cada una de las proteínas. Varios caspasas, además de Apaf-1 y FADD, han sido mutado para determinar el nuevo fenotipo. Con el fin de crear un factor de necrosis tumoral (TNF) knockout, un exón que contiene los nucleótidos desde 3704 hasta 5364 se eliminó a partir del gen. Este exón codifica una porción del dominio TNF madura, así como la secuencia líder, que es una región altamente conservada necesaria para el procesamiento intracelular adecuado. TNF - / - ratones desarrollan normalmente y no tienen anormalidades estructurales o morfológicos. Sin embargo, tras la inmunización con SRBC (glóbulos rojos de oveja), estos ratones mostraron una deficiencia en la maduración de una respuesta de anticuerpos; fueron capaces de generar niveles normales de IgM, pero no podían desarrollar niveles de IgG específica. Apaf-1 es la proteína que activa la caspasa 9 por escisión para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis. Puesto que un - / - mutación en el gen Apaf-1 es embriones letal, se utilizó una estrategia de trampa de genes con el fin de generar una Apaf-1 - / - ratón. Este ensayo se usa para interrumpir la función del gen mediante la creación de una fusión de genes intragenic.Cuando un Apaf-1 gen trampa se introduce en las células, se producen muchos cambios morfológicos, como la espina bífida, la persistencia de webs interdigitales, y el cerebro abierto.Además, después de día embrionario 12,5, el cerebro de los embriones mostró varios cambios estructurales. Células Apaf-1 están protegidos de los estímulos de apoptosis tales como la irradiación. A BAX-1 ronda exposiciones ratón formación prosencéfalo normal y una muerte celular programada disminuido en algunas poblaciones neuronales y en la médula espinal, lo que lleva a un aumento en las neuronas motoras.

Las proteínas caspasas son parte integral de la vía de la apoptosis, por lo que se deduce que knock-outs realizados tienen diferentes resultados perjudiciales. Un caspasa 9 knock-out conduce a una malformación cerebral grave. A la caspasa 8 knock-out conduce a insuficiencia cardiaca y la letalidad de este modo embrionario. Sin embargo, con el uso de la tecnología cre-lox, una caspasa 8 knock-out se ha creado que exhibe un aumento de células T periféricas, una respuesta de células T deteriorada, y un defecto en el cierre del tubo neural. Se encontró que estos ratones para ser resistentes a la apoptosis mediada por CD95, TNFR, etc., pero no resistentes a la apoptosis causada por la irradiación UV, fármacos quimioterapéuticos, y otros estímulos. Por último, un knock-out caspasa 3 se caracteriza por masas celulares ectópicos en las funciones cerebrales y apoptóticos anormales tales como formación de ampollas en la membrana o fragmentación nuclear. Una característica notable de estos ratones KO es que tienen un fenotipo muy restringida: Casp3, 9, los ratones Apaf-1 KO han deformaciones de tejido neural y FADD y Casp 8 KO mostró el desarrollo del corazón defectuoso, sin embargo, en ambos tipos de KO otros órganos desarrollados normalmente y algunos tipos de células todavía eran sensibles a los estímulos apoptóticos que sugieren que existen vías proapoptóticos desconocidos.

Métodos para distinguir apoptosis de las células necróticas (necroptotic)

Con el fin de realizar el análisis de apoptosis frente necrótico (necroptotic) uno puede hacer el análisis de la morfología de la microscopía de lapso de tiempo , fluorocytometry fluir , y la microscopía electrónica de transmisión . También hay varias técnicas bioquímicas para el análisis de marcadores de superficie celular (la exposición de fosfatidilserina en comparación con la permeabilidad celular por fluorocytometry flujo), marcadores celulares, tales como la fragmentación del ADN (fluorocytometry de flujo), la activación de caspasas, la oferta de escisión, y la liberación del citocromo c ( Western Blot ). Es importante saber cómo primaria y células necróticas secundarias se puede distinguir por análisis de sobrenadante de caspasas, HMGB1, y la liberación de citoqueratina 18. Sin embargo, ninguna superficie distinta o los marcadores bioquímicos de la muerte celular necrótica se han identificado todavía, y sólo los marcadores negativos están disponibles. Estos incluyen la ausencia de parámetros apoptóticos (activación de las caspasas, la liberación del citocromo c, y la fragmentación del ADN oligonucleosomal) y cinética diferenciales de marcadores de muerte celular (exposición de fosfatidilserina y permeabilización de la membrana celular). Una selección de las técnicas que se pueden utilizar para distinguir la apoptosis de las células necroptotic podían encontrarse en estas referencias.

Implicación en la enfermedad

Descripción general de TNF (izquierda) y Fas (derecha) de señalización de la apoptosis, un ejemplo de la transducción de señal directa.

Inhibición

La desregulación de p53

Vías defectuosos

La inhibición de la apoptosis puede resultar en un número de cánceres, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, e infecciones virales. Originalmente se creía que la acumulación asociada de las células era debido a un aumento en la proliferación celular, pero ahora se sabe que también es debido a una disminución en la muerte celular. La más común de estas enfermedades es el cáncer, la enfermedad de la proliferación celular excesiva, que a menudo se caracteriza por una sobreexpresión de IAP miembros de la familia. Como resultado, las células malignas experimentan una respuesta anormal a la inducción de apoptosis: los genes del ciclo de regulación (tales como p53 ras, o c-myc) son mutados o inactivados en las células enfermas, y otros genes (tales como bcl-2) también modifican su expresión en tumores.

HeLa celular

Apoptosis en HeLa células es inhibida por proteínas producidas por la célula; estas proteínas inhibidoras se dirigen a proteínas supresoras de tumores del retinoblastoma. Estos supresor de tumores proteínas regulan el ciclo celular, pero se vuelven inactivos cuando se une a una proteína inhibidora. HPV E6 y E7 son proteínas inhibidoras expresadas por el virus del papiloma humano, HPV siendo responsable de la formación del tumor cervical del que se derivan las células HeLa. HPV E6 provoca p53, que regula el ciclo celular, para convertirse en inactivo. HPV E7 se une a las proteínas que suprimen tumorales retinoblastoma y limita su capacidad para controlar la división celular. Estas dos proteínas inhibidoras son parcialmente responsables de la inmortalidad células HeLa 'por la inhibición de la apoptosis que se produzca. CDV (Canine Distemper Virus) es capaz de inducir apoptosis a pesar de la presencia de estas proteínas inhibidoras. Este es un importante oncolítico característica de CDV: este virus es capaz de matar células de linfoma canino. Oncoproteínas E6 y E7 todavía dejan inactiva p53, pero no son capaces de evitar la activación de caspasas inducida por el estrés de la infección viral. Estas propiedades oncolíticos proporcionado un enlace prometedora entre CDV y la apoptosis de linfoma, que puede conducir al desarrollo de métodos de tratamiento alternativos para tanto canino linfoma y el linfoma no-Hodgkin humano. Los defectos en el ciclo celular se cree que son responsables de la resistencia a la quimioterapia o la radiación por ciertas células tumorales, por lo que un virus que puede inducir la apoptosis a pesar de los defectos en el ciclo celular es útil para el tratamiento del cáncer.

Tratamiento

El principal método de tratamiento para enfermedades relacionadas con la señalización de muerte implica ya sea aumentando o disminuyendo la susceptibilidad de la apoptosis en las células enfermas, dependiendo de si la enfermedad es causada por cualquiera de la inhibición de la apoptosis o exceso. Por ejemplo, los tratamientos tienen por objeto restablecer la apoptosis para el tratamiento de enfermedades con la muerte celular deficiente, y para aumentar el umbral de apoptosis para el tratamiento de enfermedades implicadas con la muerte celular excesiva.Para estimular la apoptosis, se puede aumentar el número de ligandos de receptores de muerte (tales como TNF o TRAIL), antagonizar el anti-apoptótica Bcl-2 vía, o introducir miméticos de Smac para inhibir el inhibidor (IAPs). La adición de agentes tales como Herceptin, Iressa, o Gleevec trabaja para detener las células de ciclismo y provoca la activación de la apoptosis mediante el bloqueo de crecimiento y la supervivencia de señalización aguas arriba. Finalmente, la adición de complejos de p53-MDM2 desplaza p53 y activa la vía p53, que conduce a la detención del ciclo celular y la apoptosis. Muchos métodos diferentes se pueden utilizar para estimular o para inhibir la apoptosis en varios lugares a lo largo de la vía de señalización de la muerte.

La apoptosis es un multi-paso, multi-vía programa de muerte celular que es inherente en cada célula del cuerpo. En el cáncer, la relación de división celular apoptosis se altera. El tratamiento del cáncer con quimioterapia y radiación mata las células diana principalmente mediante la inducción de la apoptosis.

Apoptosis hiperactivo

Por otra parte, la pérdida de control de la muerte celular (que resulta en exceso de apoptosis) puede conducir a enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas, y daño tisular. La progresión del VIH está directamente relacionada con el exceso, la apoptosis no regulada. En un individuo sano, el número de linfocitos CD4 + está en equilibrio con las células generadas por la médula ósea; Sin embargo, en los pacientes VIH-positivos, este equilibrio se pierde debido a la incapacidad de la médula ósea para regenerar las células CD4 +. En el caso del VIH, los linfocitos CD4 + mueren a una velocidad acelerada a través de la apoptosis incontrolada, cuando se estimula.

Tratamiento

Tratamientos con el objetivo de inhibir trabaja para bloquear las caspasas específicos. Por último, la proteína quinasa Akt promueve la supervivencia celular a través de dos vías. Akt fosforila e inhibe Bas (un miembro de la familia Bcl-2), causando Bas para interactuar con el 14-3-3 andamiaje, dando como resultado la disociación Bcl y por lo tanto la supervivencia celular. Akt también activa IKK, que conduce a la activación de NF-kappa B y la supervivencia celular. Activo NF-kappa B induce la expresión de genes anti-apoptóticos tales como Bcl-2, dando como resultado la inhibición de la apoptosis. NF-kappa B se ha encontrado que desempeñar tanto un papel antiapoptótico y un papel proapoptótico dependiendo de los estímulos utilizados y el tipo de célula.

La progresión del VIH

La progresión de la virus de la inmunodeficiencia humana en la infección por SIDA es principalmente debido al agotamiento de CD4 + linfocitos T colaboradores de una manera que es demasiado rápido para la médula ósea del cuerpo para reponer las células, dando lugar a un sistema inmune comprometido. Uno de los mecanismos por los cuales las células T auxiliares se empobrecido es la apoptosis, que resulta de una serie de vías bioquímicas:

Enzimas del VIH desactivar anti-apoptótica Bcl-2 . Esto no causa directamente la muerte celular, pero prepara la célula para la apoptosis se debe recibir la señal apropiada. En paralelo, estas enzimas se activan proapoptótico procaspasa-8 , que no activar directamente los eventos mitocondriales de apoptosis.
VIH puede aumentar el nivel de las proteínas celulares que la apoptosis mediada por Fas rápidas.
Proteínas del VIH disminuyen la cantidad de CD4 marcador de la glicoproteína presente en la membrana celular.
Partículas y proteínas presentes en el líquido extracelular virales liberadas son capaces de inducir la apoptosis en las células T helper cercanos "espectador".
VIH disminuye la producción de moléculas que participan en el marcado de la célula para la apoptosis, dando tiempo al virus replicarse y continuar la liberación de agentes apoptóticos y viriones en el tejido circundante.
La célula CD4 + infectadas también puede recibir la señal de la muerte de una célula T citotóxica.

Las células también pueden morir como consecuencias directas de las infecciones virales. Expresión del VIH-1 induce G2 células tubulares / detención y la apoptosis M. La progresión de VIH a SIDA no es inmediata ni siquiera necesariamente rápida; Actividad citotóxica de VIH hacia los linfocitos CD4 + se clasifica como el SIDA, una vez recuento de células de un paciente dado CD4 + cae por debajo de 200.

La infección viral

Viral inducción de la apoptosis se produce cuando una o varias células de un organismo vivo están infectados con un virus , lo que conduce a la muerte celular. La muerte celular en los organismos es necesaria para el desarrollo normal de las células y la maduración del ciclo celular.También es importante en el mantenimiento de las funciones y actividades regulares de células.

Los virus pueden desencadenar la apoptosis de las células infectadas a través de una serie de mecanismos, entre ellos:

Unión al receptor
La activación de la proteína quinasa R (PKR)
Interacción con p53
La expresión de proteínas virales acoplados a proteínas MHC en la superficie de la célula infectada, lo que permite el reconocimiento por las células del sistema inmune (tales como células asesinas naturales y T citotóxicas) que a continuación, inducir a la célula infectada para someterse a apoptosis.

Virus del moquillo canino (CDV) es conocido por causar apoptosis en el sistema nervioso central y tejido linfoide de perros infectados in vivo e in vitro. La apoptosis causada por CDV típicamente es inducida a través de la vía extrínseca , que activa las caspasas que alteran la función celular y finalmente lleva a la muerte celular. En las células normales, CDV activa la caspasa-8 en primer lugar, que funciona como la proteína iniciadora seguido por la proteína verdugo caspasa-3. Sin embargo, inducido por la CDV en células HeLa apoptosis no involucrar a la proteína iniciadora caspasa-8. Apoptosis de las células HeLa causada por CDV sigue un mecanismo diferente que en líneas celulares Vero. Este cambio en la cascada de caspasas sugiere CDV induce la apoptosis a través de la vía intrínseca , excluyendo la necesidad de que el iniciador de la caspasa-8. La proteína se ejecutor en vez activada por los estímulos internos causados por la infección viral no una cascada de caspasas.

El virus Oropouche (OROV) se encuentra en la familia Bunyaviridae . El estudio de la apoptosis provocada por Bunyaviridae se inició en 1996, cuando se observó que la apoptosis inducida por el virus de La Crosse en las células de riñón de hámsters y en el cerebro de ratones recién nacidos.

OROV es una enfermedad que se transmite entre humanos por el mosquito morder ( Culicoides paraensis ). Esto se conoce como una zoonosis arbovirus y causa enfermedad febril, caracterizada por la aparición de fiebre repentina conocida como fiebre Oropouche.

El virus Oropouche también provoca la interrupción en células cultivadas - células que se cultivan en condiciones distintas y específicas. Un ejemplo de esto puede verse en células HeLa , por lo que las células comienzan a degenerar poco después de que están infectadas.

Con el uso de electroforesis en gel , se puede observar que OROV causa de ADN fragmentación en células HeLa. Se puede interpretar mediante el recuento, medición, y análisis de las células de la población de células Sub / G1. Cuando las células HeLa se infectaron con OROV, el citocromo C se libera de la membrana de la mitocondria, en el citosol de las células .Este tipo de interacción muestra que la apoptosis se activa a través de una vía intrínseca.

A fin de que la apoptosis que se produzca dentro de OROV, uncoating viral, internalización viral, junto con la replicación de las células es necesario. La apoptosis en algunos virus se activa por estímulos extracelulares. Sin embargo, los estudios han demostrado que la infección OROV provoca apoptosis para ser activado a través de estímulos intracelulares e implica la mitocondria.

Muchos virus codifican proteínas que pueden inhibir la apoptosis. Varios virus codifican homólogos virales de Bcl-2. Estos homólogos pueden inhibir las proteínas pro-apoptóticas como BAX y BAK, que son esenciales para la activación de la apoptosis. Ejemplos de virales proteínas Bcl-2 incluyen el virus de Epstein-Barr BHRF1 proteína y el adenovirus proteína E1B 19K. Algunos virus expresan inhibidores de caspasa que inhiben la actividad de la caspasa y un ejemplo es la proteína de los virus de viruela de las vacas CrmA. Mientras que un número de virus puede bloquear los efectos de TNF y Fas. Por ejemplo, la proteína M-T2 de los virus mixoma puede unirse a TNF evitando que la unión del receptor de TNF y la inducción de una respuesta. Además, muchos virus inhibidores de p53 expresas que se pueden unir p53 e inhibir su actividad de transactivación transcripcional. Como consecuencia, p53 no puede inducir apoptosis, ya que no puede inducir la expresión de proteínas pro-apoptóticos. La proteína E1B-55K adenovirus y el virus de la hepatitis B proteína HBx son ejemplos de proteínas virales que pueden realizar tal función.

Los virus pueden permanecer intactos de la apoptosis, en particular, en las últimas etapas de la infección. Ellos pueden ser exportados en los cuerpos apoptóticos que pinchan en la superficie de la célula que muere, y el hecho de que son engullidos por los fagocitos impide la iniciación de una respuesta del huésped. Esto favorece la propagación del virus.

Plantas

La muerte celular programada en las plantas tiene un número de similitudes moleculares a la de apoptosis animal, pero también tiene diferencias más notables, siendo la presencia de una pared celular y la falta de un sistema inmune que elimina las piezas de la célula muerta. En lugar de una respuesta inmune, la célula muere sintetiza sustancias a romperse hacia abajo y los coloca en una vacuola que se rompe como la célula muere. Si todo este proceso se asemeja a la apoptosis de los animales lo suficientemente cerca como para justificar utilizando el nombre de la apoptosis (en contraposición a la más general de la muerte celular programada ) no está claro.

Caspasa-independiente de la apoptosis

La caracterización de las caspasas permitió el desarrollo de inhibidores de caspasas, que pueden ser utilizados para determinar si un proceso celular implica caspasas activos. El uso de estos inhibidores se descubrió que las células pueden morir mientras que exhibe una morfología similar a la apoptosis sin activación de la caspasa. Los estudios posteriores vinculados a este fenómeno a la liberación de AIF ( factor inductor de apoptosis ) de la mitocondria y su translocación en el núcleo mediada por su NLS (señal de localización nuclear). Dentro de la mitocondria, AIF está anclada a la membrana interna. Con el fin de ser puesto en libertad, la proteína se escinde por un dependiente de calcio calpaína proteasa .

La apoptosis proteína predicción localización subcelular

En 2003, se desarrolló un método para predecir la localización subcelular de las proteínas de la apoptosis. Después de esto, varios modos de Chou de composición pseudo ácido amino fueron desarrolladas para mejorar la calidad de predicción de la localización subcelular de las proteínas de apoptosis solo en base a su información de la secuencia .

Ver también

La proteína supresora de tumores p53 se acumula cuando el ADN está dañado debido a una cadena de factores bioquímicos. Parte de esta vía incluye alfa- interferón y el interferón beta, que inducen la transcripción de la p53 gen, lo que resulta en el aumento de nivel de la proteína p53 y la mejora de cáncer de células-apoptosis. p53 evita que la célula se replique al detener la célula ciclo en G1, o interfase, para dar tiempo a las células para reparar, sin embargo, se induce la apoptosis si el daño es extenso y los esfuerzos de reparación falle. Cualquier interrupción en la regulación de los p53 genes o interferón dará lugar a la apoptosis alterada y la posible formación de tumores.

Los diferentes tipos de vías de apoptosis contienen una multitud de diferentes componentes bioquímicos, muchos de ellos aún no entendían. Como vía es más o menos secuencial en la naturaleza, es una víctima de la causalidad; la eliminación o modificación de un componente conduce a un efecto en otro. En un organismo vivo, esto puede tener efectos desastrosos, a menudo en forma de enfermedad o trastorno. Una discusión de cada enfermedad causada por la modificación de las diversas vías de apoptosis sería poco práctico, pero el concepto que cubre cada uno es el mismo: el funcionamiento normal de la vía ha sido interrumpido de una manera tal como para poner en peligro la capacidad de la célula para someterse apoptosis normal. Esto da lugar a una célula que vive más allá de su "uso por fecha" y es capaz de reproducir y transmitir cualquier maquinaria defectuosa a su progenie, lo que aumenta la probabilidad de la célula de convertirse en cancerosas o enfermas.

Un ejemplo descrito recientemente de este concepto en la acción se puede ver en el desarrollo de un cáncer de pulmón NCI-H460 llamada. Elligada al X inhibidor de la proteína de apoptosis ( XIAP ) se sobreexpresa en células de la H460 línea celular . XIAPs se unen a la forma procesada de la caspasa-9, y suprimir la actividad apoptótica de activador de citocromo c , por lo tanto, la sobreexpresión conduce a una disminución en la cantidad de agonistas proapoptóticos. Como consecuencia, el equilibrio de los efectores anti-apoptóticas y pro-apoptóticos se altera en favor de los primeros, y las células dañadas continúan replicar a pesar de estar dirigida a morir.

Una sección de hígado de ratón teñida para mostrar las células sometidas a la apoptosis (naranja)

Una sección de hígado de ratón que muestra varias células apoptóticas, indicado por flechas

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