Va créixer a Fairfield, Connecticut, sent el segon de tres germans.[3] Mayer és jueu per la part del seu pare i ha arribat a dir: "M'identifico amb el judaisme". Criat a Fairfield, Mayer es va fer amic del tenista professional James Blake. Allà va assistir a l'escola de secundària,[6] a pesar d'estar també matriculat al Center for Global Studies de Brien McMahon High School de Norwalk, on estudiava japonès. En una entrevista concedida al programa Late Night with Conan O'Brien, Mayer va dir que va tocar el clarinet durant un temps, amb pocs progressos. Després de veure la interpretació de guitarra de Michael J. Fox com a Marty McFly a Back to the Future, Mayer es va fascinar per l'instrument, i quan va complir tretze anys el seu pare n'hi va aconseguir una.

Mayer va començar a rebre classes de l'amo d'una botiga de guitarres de la zona, i ràpidament es va obsessionar amb l'instrument. La seva obsessió va preocupar els seus pares, per la qual cosa el van portar en dues ocasions a un psiquiatre. Mayer ha dit que les constants discussions entre els seus pares el van portar a "desaparèixer i crear un món propi en què creure".

A més de tocar en solitari, tocava amb una banda anomenada Villanova Junction (per una cançó de Jimi Hendrix) al costat de Tim Procaccini, Joe Beleznay i Rich Wolf. Mayer es va arribar a plantejar abandonar els estudis per dedicar-se plenament a la música, però els seus pares finalment el van dissuadir.

Poc després d'aquest incident, va començar a patir atacs de pànic, i va viure amb la por d'acabar ingressat en una institució mental. Segueix patint d'ansietat i el combat amb Xanax, un medicament antiansietat. Després de la seva graduació, va treballar quinze mesos en una gasolinera fins que va reunir prou diners per comprar-se una Stratocaster Stevie Ray Vaughan de 1996.

Al 1999 va publicar Inside Wants Out, el seu àlbum de debut. Dins de les seves experiències personals, la primera dècada dels 2000's va ser molt productiva publicant fins a 4 LP en 8 anys: Room for Squares (2001), Heavier Things (2004), Continuum (2006) i Battle Studies (2009).

Ja entrada la segona dècada, va publicar pràcticament de forma consecutiva Born and Raised i Paradise Valley i posteriorment, al 2017, presentà The Search for Everything  i l'àlbum postpandèmia Sob Rock.

Actualment està fent concerts a la Sphere de Las Vegas i esperem a que aviat el puguem gaudir per aquí a la vora! Gaudiu molt la setmana santa!!