«Ocean Eyes» es va publicar com a single debut d'Eilish a SoundCloud l'any 2016. El vídeo musical va ser llançat el 24 de març del mateix any, i un vídeo de Billie Eilish ballant la cançó va ser publicat el 22 de novembre de 2016. Aquell any també es va publicar el single «Six Feet Under.» «Ocean Eyes» es va publicar internacionalment a través de Darkroom i Interscope Records el 18 de novembre de 2016, rebent gran nombre de crítiques positives. «La cançó és pop pur; una balada sobre l'anhel de reconciliació amb un ex. Puc imaginar-la convertint-se en un gran hit,» va dir Chris DeVille de Stereogum. El 14 de gener de 2017, Eilish va publicar un EP amb quatre remesclatges de «Ocean Eyes».

Després de l'èxit dels remesclatges «Ocean Eyes», Eilish va llançar el single «Bellyache» el 24 de febrer de 2017. «Bellyache» va ser produïda i co-escrita per Finneas O'Connell, amb un vídeo musical dirigit per Miles i AJ publicat el 22 de març de 2017. El 30 de març, Eilish va llançar la cançó «Bored», com a part de la banda sonora de la sèrie de televisió 13 Reasons Why. El 30 de juny de 2017, Eilish va publicar el single «Watch» amb el senzill «Copycat» com a seguiment, llançat l'11 de juliol del mateix any, juntament amb l'anunci del seu EP debut, Don't Smile at Me. Cada divendres del mes de juliol, Bilile Eilish va afegir un nou senzill al EP. Va ser així com «Idontwannabeyouanymore» i »My Boy» van ser publicats. Don't Smile at Me es va llançar al mercat el 12 d'agost de 2017.

Després del llançament de «Don't Smile at Me» Eilish va col·laborar amb el raper nord-americà Vince Staples en un remesclatge de «Watch» titulat «&Burn». Més tard, el gener de 2018, Eilish va anunciar la gira «Where's My Mind», el qual acabarà a l'agost de 2018. 

El 2019 va publicar el seu primer àlbum sencer – When We All Fall Asleep, Where Do We Go? L'àlbum va contenir 14 cançons, on va destacar «Bad Guy» que va arribar a la primera posició Billboard Hot 100. «You Should See Me in a Crown», «When the Party's Over» i «Bury a Friend» també van rebre posicions multi-platí als Estats Units. La producció es va presentar amb un so dramàtic.

Aquí l'estil dramàtic de l'àlbum anterior es va canviar per presentar un so més personal i íntim. 

El desembre va tornar amb el single «Male Fantasy», l'última cançó de l'àlbum i on parla de la seva depressió després de la fi d'una relació romàntica i de la seva relació complicada amb la pornografia.

El gener de 2020 va ser oficial qu'els germans Eilish compondran «No Time to Die», el tema musical de la pel·lícula James Bond del mateix nom. La cançó, que té el mateix títol que la pel·lícula, va ser publicada el 13 de febrer de 2020. A l'edat de divuit anys, Eilish és l'artista més jove en gravar el tema principal d'una pel·lícula Bond. A causa de la pandèmia de covid-19, la pel·lícula es va retardar i s'estrena la tardor de 2021. El març de 2022, els germans van rebre l'Oscar a la millor cançó original.

Del 2016 al 2022, va fer un vídeo anual per a Vanity Fair en què l'entrevistaven amb les mateixes demandes i les respostes canviants eren el focus de la sèrie. Algunes parts, com l'abraçada de tancament de la seva mare, es repetien sempre. Amb tot, el 2022 va anunciar que la publicació d'aquests vídeos es dilataria en el temps a partir del setè.