חוקר חושף שחיתויות בנושאי שלמות הנתונים
בניסוי החיסונים של פייזר
The BMJ

פול ד' תאקר (Paul D Thacker), עיתונאי חוקר

גילויים של שיטות עבודה לקויות בחברת מחקר קבלנית המסייעת בביצוע ניסוי החיסון המרכזי של פייזר לקורונה מעלים שאלות לגבי שלמות הנתונים ופיקוח רגולטורי. פול ד. טאקר מדווח.

בסתיו 2020 פרסם היו"ר והמנכ"ל של פייזר, אלברט בורלא (Albert Bourla), מכתב פתוח למיליארדי האנשים ברחבי העולם ששמו את יהבם בחיסון בטוח ויעיל לקורונה כדי שישם סוף למגיפה. "כפי שאמרתי בעבר, אנחנו פועלים במהירות המדע", כתב בורלא, והסביר לציבור מתי צפוי שחיסון פייזר יאושר בארצות הברית.¹

אבל, עבור חוקרים שבחנו את החיסון של פייזר במספר אתרים בטקסס במהלך אותו הסתיו, ייתכן שהמהירות באה במחיר של שלמות הנתונים ובטיחות החולה. המנהלת אזורית שהועסקה בארגון המחקר "קבוצת המחקר של ונטאביה" (Ventavia Research Group), אמרה ל-BMJ שהחברה זייפה נתונים, ביטלה את סמיות ("עיוורון") המטופלים, שהארגון העסיק מחסנים בעלי הכשרה לקויה, והייתה איטית במעקב אחר תופעות הלוואי שדווחו בניסוי שלב 3 של פייזר. הצוות שביצע בדיקות בקרת איכות היה המום מכמות הבעיות שהם מצאו. לאחר שהודיעה שוב ושוב ל-"ונטאביה" על הבעיות האלו, המנהלת האזורית, ברוק ג'קסון, שלחה תלונה באימייל למנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). "ונטאביה" פיטרה אותה מאוחר יותר באותו היום. ג'קסון סיפק ל-BMJ עשרות מסמכים פנימיים של החברה, תמונות, הקלטות אודיו ומיילים.

ניהול מעבדה לקוי

באתר האינטרנט שלה "ונטאביה" מכנה את עצמה חברת המחקר הקליני הגדולה בבעלות פרטית בטקסס ומפרטת פרסים רבים שזכתה בה על עבודת הקבלנות שלה.² אבל ג'קסון אמרה ל-BMJ, כי במהלך השבועיים שבהם היא הועסקה בוונטאביה בספטמבר 2020, היא הודיעה שוב ושוב לממונים עליה על ניהול מעבדה לקוי, חששות לבטיחות המטופלים ובעיות שלמות הנתונים. ג'קסון הייתה מבקרת ניסויים קליניים מאומנת, ובעבר כיהנה בתפקיד מנהלת תפעולית והגיעה לוונטאביה עם יותר מ-15 שנות ניסיון בתיאום וניהול מחקרים קליניים. מרוגזת מכך שוונטאביה איננה מטפלת בבעיות, ג'קסון תיעדה כמה עניינים בשעת לילה מאוחרת באחד הלילות, וצילמה תמונות בטלפון הנייד שלה. תמונה אחת, שסופקה ל-BMJ, הראתה מחטים שנזרקו בשקית פלסטיק של סיכון ביולוגי במקום למיכל לפסולת חדה. תמונה אחרת הראתה חומרי אריזת חיסונים עם מספרי זיהוי של משתתפי הניסוי כתובים עליהם שנשארו ללא חסיון - מה שעלול לבטל את סמיות המשתתפים. מנהלי ונטאביה מאוחר יותר חקרו את ג'קסון על צילמה את התמונות.

ייתכן שביטול הסמיות התרחש מוקדם יותר ובשוגג בקנה מידה רחב בהרבה. על פי תכנון הניסוי, צוות ללא "עיוור" היה אחראי על הכנה ומתן של תרופת המחקר (החיסון של פייזר או פלצבו). זה היה אמור להיעשות כדי לשמר את "עיוורנם" של משתתפי הניסוי וכל שאר צוות האתר, כולל החוקר הראשי. עם זאת, בוונטאביה, אמרה ג'קסון ל-BMJ שתדפיסי אישור הקצאת תרופות הושארו בתרשימי המשתתפים, נגישים לאנשי הצוות "העיוורים". כפעולה מתקנת שנעשתה בספטמבר, חודשיים לאחר גיוס הניסוי וכשכבר נרשמו כ-1000 משתתפים, רשימת הפעולות לביצוע של אבטחת האיכות עודכנו עם הנחיות לצוות להסיר את הקצאות התרופות מן התרשימים.

בהקלטה של פגישה בסוף ספטמבר 2020 בין ג'קסון לשני דירקטורים, ניתן לשמוע בכיר בוונטאביה מסביר שהחברה לא הצליחה לכמת את הסוגים ומספר השגיאות, שהם מצאו כאשר בחנו את ניירת הניסוי עבור בקרת איכות. "לדעתי, זה משהו חדש בכל יום", אומר בכיר בוונטאביה. "אנחנו יודעים שזה משמעותי."

ונטאביה לא עמדה בקצב של שאילתות הזנת נתונים - מציג אימייל שנשלח על ידי "אייקון" (ICON), חברת מחקרים קליניים שאיתה פייזר שיתפה פעולה בניסוי. "אייקון" הזכירה לוונטאביה בדוא"ל מספטמבר 2020: "הציפייה ממחקר זה היא שכל השאילתות יטופלו תוך 24 שעות." לאחר מכן, "אייקון" הדגישה בצהוב למעלה מ-100 שאילתות שלא טופלו בנות יותר משלושה ימים. הדוגמאות כללו שני אנשים שעבורם "הנבדק דיווח על תסמינים/תגובות חמורות... בהתאם לפרוטוקול, יש ליצור קשר עם נבדקים שחווים תגובות מקומיות בדרגה 3. אנא אשרו אם נוצר קשר לא מתוכנן ועדכנו את הטופס המתאים בהתאם לצורך". על פי פרוטוקול הניסוי היה צריך לקיים קשר טלפוני "כדי לברר פרטים נוספים ולקבוע אם הביקור במקום הוא בעל התוויה קלינית".

חששות מפני ביקורת של ה-FDA

מסמכים מראים שהבעיות נמשכו במשך שבועות. ברשימה של "פריטי פעולה" שהופצו בקרב מובילי ונטאביה בתחילת אוגוסט 2020, זמן קצר לאחר שהניסוי החל ולפני העסקתה של ג'קסון, בכיר בוונטאביה זיהה חברי צוות האתר שאיתם יש "לעבור על נושא היומן האלקטרוני/זיוף נתונים וכו'." אחד מהם "תודרך בעל פה לשינוי נתונים ולא לציין הזנות נתונים מאוחרות" כך הערה מציינת.

בכמה נקודות במהלך הפגישה של סוף ספטמבר, ג'קסון ומנהלי ונטאביה דנו באפשרות שה-FDA יופיע לביקורת (תיבה 1). "אנחנו עומדים לקבל מכתב מידע כלשהו לכל הפחות, כשה-FDA יגיע לכאן. . . שתדעו את זה", קבע מנהל בכיר.

תיבה 1

היסטוריה של פיקוח רופף

כשזה מגיע ל-FDA ולניסויים קליניים, אליזבת ווקנר (Elizabeth Woeckner), נשיאת "אזרחים למען טיפול אחראי ומחקר משולב [Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE),³], אומרת כי יכולת הפיקוח של הסוכנות סובלת מהיעדר משאבים חמור. אם ה-FDA מקבל תלונה על ניסוי קליני, היא אומרת שלסוכנות לעתים רחוקות יש הצוות הזמין להתייצב ולבדוק. ולפעמים פיקוח מתרחש מאוחר מדי.

בדוגמה אחת CIRCARE וארגון התמיכה הצרכני האמריקאי Public Citizen"", יחד עם עשרות מומחי בריאות הציבור, הגישו ביולי 2018 תלונה מפורטת ל-FDA על ניסוי קליני שלא עמד בתקנות להגנה על משתתפים אנושיים.⁴ תשעה חודשים לאחר מכן, באפריל 2019, חוקר FDA בדק את אתר הניסוי הקליני. במאי השנה ה-FDA שלח למי שערך את המחקר מכתב אזהרה המאשש רבות מהטענות שבתלונות. היה כתוב בו: "נראה שלא עמדתם בדרישות החלות בחוק ובתקנות ה-FDA המסדירות ביצוע מחקרים קליניים והגנה על נבדקים אנושיים."

"יש רק חוסר מוחלט של פיקוח על חברות מחקרים קליניים ומתקני מחקר קליניים עצמאיים", אומרת ג'יל פישר (Jill Fisher), פרופסור לרפואה חברתית בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת צפון קרוליינה ומחברת הספר "מחקר רפואי להשכרה: הכלכלה הפוליטית של ניסויים קליניים תרופתיים (Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical trials).

ונטאביה וה-FDA

עובד לשעבר של ונטאביה אמר ל-BMJ שהחברה הייתה לחוצה וציפתה לביקורת פדרלית של הניסוי שלה בחיסונים של פייזר.

"אנשים העובדים במחקר קליני מבועתים מביקורות של ה-FDA", אמרה ג'יל פישר ל-BMJ, אך הוסיפה כי הסוכנות לעתים רחוקות עושה משהו אחר מלבד בדיקת ניירת, בדרך כלל חודשים לאחר שהניסוי הסתיים. "אני לא יודעת למה הם כל כך מפחדים מהם", אמרה. אבל היא אמרה שהיא מופתעת מכך שהסוכנות לא הצליחה לבדוק את ונטאביה לאחר שעובד הגיש תלונה. "הייתם חושבים שאם יש תלונה ספציפית ואמינה שהם יצטרכו לחקור את זה", אמרה פישר.

בשנת 2007 לשכת המפקח הכללי של משרד הבריאות ושירותי האנוש פרסם דו"ח על הפיקוח של ה-FDA על ניסויים קליניים שנערכו בין השנים 2000 ו-2005. הדו"ח מצא כי ה-FDA ערך ביקורת רק 1% מאתרי הניסויים הקליניים בלבד.⁶ ביקורות שבוצעו על ידי חטיבת החיסונים והביולוגיות של ה-FDA נמצאות בירידה בשנים האחרונות, כאשר 50 ביקורות בלבד נערכו בשנת הכספים 2020. ⁷

למחרת בבוקר, 25 בספטמבר 2020, התקשרה ג'קסון ל-FDA כדי להתריע על פרקטיות רעועות בניסוי הקליני של פייזר בוונטאביה. לאחר מכן היא דיווחה על חששותיה באימייל לסוכנות. אחר הצהריים ונטאביה פיטרה את ג'קסון - שהוערכה כ"לא מתאים", לפי מכתב סיום העבודה שלה.

ג'קסון סיפרה ל-BMJ שזו הפעם הראשונה שהיא פוטרה במהלך 20 שנות הקריירה שלה במחקר.

חששות שהועלו

באימייל שלה ל-FDA ב-25 בספטמבר כתבה ג'קסון כי ונטאביה רשמה יותר מ-1000 משתתפים בשלושה אתרים. לניסוי המלא (הרשום תחת NCT04368728) נרשמו כ-44,000 משתתפים ב-153 אתרים שכללו מספר רב של חברות מסחריות ומרכזים אקדמיים. היא אז רשמה תריסר חששות שהיא הייתה עדה להם, כולל:

•- המשתתפים ממוקמים במסדרון לאחר ההזרקה ואינם במעקב של צוות קליני

•- היעדר מעקב בזמן אחר חולים שחוו תופעות לוואי

•- חריגות מהפרוטוקול שאינן מדווחות

•- חיסונים אינם מאוחסנים בטמפרטורות מתאימות

•- דגימות מעבדה עם תיוג שגוי, ו-

•- טירגוט אנשי צוות ונטאביה המדווחים על בעיות מסוג זה.

בתוך שעות קיבלה ג'קסון מייל מה-FDA שהודה לה על דאגותיה והודיע לה שה-FDA לא יכול להגיב על כל חקירה שעלולה להגרם. כמה ימים לאחר מכן קיבלה ג'קסון טלפון ממפקח של ה-FDA לדון בדו"ח שלה, אך נאמר לה שלא ניתן לספק מידע נוסף. היא לא שמעה שום דבר נוסף בנוגע לדיווח שלה.

במסמך התדרוך של פייזר שהוגש לישיבת הוועדה המייעצת של ה-FDA שהתקיימה ב-10 בדצמבר 2020 כדי לדון בבקשה של פייזר לאישור שימוש בחירום בחיסון הקורונה שלה, החברה לא הזכירה בעיות באתר ונטאביה. למחרת ה-FDA הוציא את האישור של החיסון.⁸

באוגוסט השנה, לאחר האישור המלא של החיסון של פייזר, ה-FDA פרסם סיכום של הבדיקות שלו בניסוי המרכזי של החברה. תשעה מתוך 153 אתרים של הניסוי עברו ביקורת. האתרים של ונטאביה לא היו רשומים בין התשעה, ולא בוצעו ביקורות של אתרים שבהם גויסו מבוגרים בשמונת החודשים שלאחר אישור החירום בדצמבר 2020. קצין הפיקוח של ה-FDA ציין: "הביקורת של שלמות הנתונים וחלק האימות של ה-BIMO [ניטור המחקר הביולוגי] היו מוגבלות כיוון שהמחקר נמשך, והנתונים הנדרשים לאימות והשוואה עדיין לא היו זמינים ל-IND [investigational new drug - תרופה חדשה לחקירה]".

התייחסותם של עובדים אחרים

בחודשים האחרונים ג'קסון חידשה קשר עם כמה עובדים לשעבר של ונטאביה, שכולם עזבו או פוטרו מהחברה. אחד מהם היה אחד הבכירים שהשתתפו בפגישה בסוף ספטמבר. בהודעת טקסט שנשלחה ביוני הבכיר לשעבר התנצל, ואמר כי "כל מה שהתלוננת עליו היה נכון בדיוק".

שני עובדים לשעבר של ונטאביה דיברו עם ה-BMJ בעילום שם מחשש לתגמול ואובדן סיכויי עבודה בקהילת המחקר המלוכדת. שניהם אישרו היבטים נרחבים בתלונתה של ג'קסון. אחת אמרה שהיא עבדה על יותר מארבעה תריסרי ניסויים קליניים בקריירה שלה, כולל ניסויים גדולים רבים, אבל מעולם לא חוותה סביבת עבודה כזו של אי-סדר כמו עם ונטאביה בניסוי של פייזר.

"מעולם לא הייתי צריכה לעשות את מה שהם ביקשו ממני לעשות, אף פעם", אמרה ל-BMJ. "זה פשוט נראה כמו משהו קצת שונה מהרגיל - הדברים המותרים והצפויים."

היא הוסיפה כי במהלך תקופתה בוונטאביה החברה ציפתה לביקורת פדרלית, אך זו מעולם לא הגיעה.

לאחר שג'קסון עזבה את החברה, הבעיות נמשכו בוונטאביה, אמרה העובדת הזאת. בכמה מקרים לא היו לוונטאביה מספיק עובדים כדי לדגום את כל משתתפי הניסוי שדיווחו על תסמינים דמויי קורונה, כדי לבדוק זיהום. המעבדה אישרה כי קורונה סימפטומטית הייתה המטרה העיקרית של הניסוי, ציינה העובדת. (תזכיר סקירה של ה-FDA שפורסם באוגוסט השנה קובע כי לאורך כל הניסוי המלא לא נלקחו דגימות מ-477 אנשים עם חשד למקרים של קורונה סימפטומטית.)

"אני לא חושבת שאלה היו נתונים נקיים וטובים", אמרה העובדת על הנתונים שוונטאביה יצרה עבור הניסוי של פייזר. "זה בלגן מטורף".

עובדת שנייה גם תיארה סביבה בוונטאביה שאינה דומה סביבה אחרת שחוותה ב-20 שנות עבודתה במחקר. היא אמרה ל-BMJ שזמן קצר לאחר שוונטאביה פיטרה את ג'קסון, פייזר קיבלה הודעה על בעיות בוונטאביה עם ניסוי החיסון וכי התקיימה ביקורת.

מאז שג'קסון דיווחה על בעיות עם ונטאביה ל-FDA בספטמבר 2020, פייזר שכרה את ונטאביה כקבלן משנה למחקר על ארבעה ניסויים קליניים אחרים של חיסונים (חיסון קורונה בילדים ובצעירים, נשים הרות ומנות בוסטר (דחף), כמו גם בניסוי חיסון ל-RSV (נגיף נשימתי סינציאלי); NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). הוועדה המייעצת למרכז לבקרת מחלות ומניעתן (ה-CDC), אמורה לדון בניסוי חיסון הקורונה לילדים ב-2 בנובמבר.

הערות שוליים

מקור וביקורת עמיתים: הוזמן; ביקורת עמיתים חיצונית.
אינטרסים מתחרים: PDT (פול ד' תאקר) חוסן פעמיים בחיסון של פייזר.

References

1. Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.

2. Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.

3. Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.

4. Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.

5. Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.

6. Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.

7. Food and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.

8. FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.

תרגום: ארינא ברבא
עריכה: פנחס רוזנר

• המאמר פורסם באתר כתב העת The BMJ בתאריך 02.11.2021