- Editorial -
Remdesivir en Pacientes con COVID-19
por José María Puig * (actualizado 30-05-2020)
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Introducción
Remdesivir es el tercer antibiótico (antiviral) propuesto y en ensayo para el tratamiento de COVID-19, después de Lopinavir/r (antirretrovirales) e Hidroxicloroquina y Cloroquina (antiparasitarios).
SARS-CoV-2 ha causado, hasta el momento, más de 360.000 muertes en todo el mundo, por lo que urge la necesidad de encontrar, sintetizar, un antiviral efectivo, lo que no es sencillo, al igual que posibles vacunas, también de difícil proceso e inciertas eficacias, dadas las características de este tercer coronavirus humano zoonótico del corriente siglo.
Remdesivir, GS-5734, monophosphoramidate prodrug of theC-adenosine nucleoside analogue GS-441524, se encuentra en investigación por su acción antiviral in-vitro contra varios coronavirus.1,2 Inhibe la acción de la ARN polimerasa. La duración del efecto permite la administración IV cada 24 hs, en infusión continua de 30-120 minutos.
Este antiviral, también fue ensayado en el tratamiento del Ébola hace 4 años.
Las variables farmacocinéticas no están completamente determinadas aún.
En USA, FDA3 autorizó el 1 de mayo, “solo en caso de emergencia”, la utilización del fármaco y de la sig. manera:
- … se usará solo para tratar adultos y pacientes pediátricos con sospecha de COVID-19 o confirmado por laboratorio y “enfermedad grave” definida como SpO2 ≤ 94% en aire ambiente, que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación con membrana extracorpórea,
- … se administrará en un entorno hospitalario mediante infusión intravenosa (IV) por personal de salud.
- el uso de remdesivir, cubierto por esta autorización, debe estar de acuerdo con los regímenes de dosificación como se detallan en las hojas de datos autorizada.4
El fármaco aún no tiene la aprobación formal por la FDA en USA ya que no se dispone de la suficiente INFO, principalmente, sobre eficacia y seguridad.
The US National Institutes of Health (NIH), anunció a fines de abril, resultados preliminares de un ensayo en curso, randomizado, controlado, que inició en febrero, involucrando 1063 pacientes de varios países, incluido EE. UU., Reino Unido y Singapur, “sin publicación” en ese momento:5 “resultados preliminares indican que los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron más rápida recuperación (media 11 días vs 15 días) y un posible beneficio en la tasa de mortalidad (8% vs 11,6%) (P = 0.059)”, lo que no es significativo.
Este reporte preliminar se publicó más tarde, en mayo 22-24, en New England Journal of Medicine.6
Estado al: 30 mayo 2020
Grein J y col.7 realizaron un ensayo abierto, no randomizado, financiado por una industria. Concluyeron que la medición de la eficacia del tratamiento con remdesivir requerirá de ensayos con asignación aleatoria, controlada con placebo. Pero, resulta útil el reporte de las reacciones adversas del ensayo. Ocurrieron en el 60% (n=32) de 53 pacientes tratados con al menos una dosis de remdesivir y que pudieron ser monitoreados. Las más frecuentes fueron aumento de las enzimas hepáticas, diarrea, erupción cutánea, insuficiencia renal e hipotensión, mayores en aquellos que recibieron ventilación invasiva. El 23% (n=12) tuvieron eventos adversos graves. Síndrome de disfunción multiorgánica, shock séptico, injuria renal aguda e hipotensión ocurrieron principalmente en pacientes bajo ventilación mecánica invasiva. Cuatro pacientes tuvieron que discontinuar el tratamiento prematuramente, debido a empeoramiento de insuficiencia renal preexistente, falla multiorgánica, toxicidad hepática o erupción maculopapular.
Wang, Y and col.8 realizaron un ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo en 10 hospitales de China. Fueron incluidos 237 pacientes, mayores de 18 años, ingresados por COVID-19 grave. Las dosis IV fue de 200 mg el primer día y luego 100 mg/d por 10 días. El ensayo encontró que remdesivir intravenoso no mejoró significativamente el tiempo de recuperación clínica, la mortalidad o el tiempo de eliminación del virus en pacientes con COVID-19 grave
en comparación con placebo. Se reportó eventos adversos en 102 (66%) de 155 pacientes en el grupo remdesivir y 50 (64%) de 78 en el grupo control. La mortalidad a los 28 días fue similar entre los dos grupos, (22 [14%] murieron en el grupo remdesivir vs 10 (13%) en el grupo placebo; diferencia 1 · 1% [IC 95% –8 · 1 a 10 · 3]).
Beigel, JH y col.6 publicaron los resultados preliminares de un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de remdesivir intravenoso en adultos hospitalizados con Covid-19 con evidencia de afectación del tracto respiratorio inferior, realizado en 60 sitios de 10 países. Un total de 1063 pacientes fueron randomizados. De los 1059 pacientes monitoreados, 538 recibieron remdesivir y 521 un placebo. Remdesivir acortó el tiempo de recuperación en adultos hospitalizados con Covid-19 y evidencia de infección del tracto respiratorio bajo. Este beneficio se observó en el número de días hasta la recuperación (media de 11 días, en comparación con 15 días).
Los autores opinan que estos resultados preliminares respaldan el uso de remdesivir para pacientes hospitalizados con Covid-19 y que requieren oxigenoterapia suplementaria.
Sin embargo, dada la alta mortalidad, a pesar del uso de remdesivir, está claro que el tratamiento con un solo medicamento antiviral no parece ser suficiente. Y que las estrategias futuras deben evaluar agentes antivirales en combinación con otros enfoques o medidas terapéuticas o combinación de varios antivirales para continuar mejorando la evolución de los pacientes con Covid-19.
Goldman, JD y col.9 realizaron un ensayo abierto, randomizado, patrocinado por la industria, a recibir tratamiento por 5 o por 10 días. Participaron pacientes hospitalizados con infección confirmada por SARS-CoV-2, saturación de oxígeno del 94% o menos mientras respiraban aire ambiente y evidencia radiológica de neumonía. Concluyeron que debido a que el ensayo carecía de un control con placebo, no es una prueba de eficacia de remdesivir. La interpretación de estos resultados está limitada por la falta de un grupo de control de placebo aleatorizado y el diseño abierto. En pacientes con Covid-19 grave que no requieren ventilación mecánica, el ensayo no mostró una diferencia significativa entre un ciclo de 5 días y un ciclo de remdesivir de 10 días. Sin control de placebo, no se puede determinar la magnitud del beneficio. Los eventos adversos ocurrieron en el 70-74% de los pacientes. En 21-35% de los pacientes, los eventos adversos fueron graves.
Lamentablemente, por el momento, no hay evidencias de algún antiviral con eficacia suficiente para el tratamiento de COVID-19.
La comunidad científica está a la espera de resultados provisionales de los ensayos que actualmente se desarrollan en varios países.
Por otro lado, algunas publicaciones parecen sobreestimar cualquier beneficio de algunos fármacos.
Mientras tanto, a muchos pacientes se les está prescribiendo algún medicamento con “beneficio incierto” e incluso con poca información sobre riesgos de reacciones adversas y toxicidad.
Referencias
1. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio 2018;9.2. Yin W, Mao C, Luan X, et al. Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir. Science 2020.3. FDA: Emergency Use Authorization For Remdesivir 2020. at https://www.fda.gov/media/137564/download.)4. FDA: Fact Sheet For Health Care Providers EUA of Remdesivir. 2020. at https://www.fda.gov/media/137566/download.)5. Mahase E. Covid-19: Remdesivir is helpful but not a wonder drug, say researchers. BMJ 2020;369:m1798.6. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med 2020.7. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020.8. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569-78.9. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020.___________________________
Farmacología & Toxicología - mayo 30, 2020
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