- Editorial -
Cloroquina e Hidroxicloroquina en Pacientes con COVID-19
por José María Puig * (actualizado 17 julio 2020)
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Introducción
Cloroquina ha sido utilizada por 70 años contra la malaria y amebiasis. Hidroxicloroquina es una aminoquinolina simil cloroquina, con similar mecanismo de acción y menor toxicidad. Utilizada en la profilaxis (en regiones sin reportes de resistencia a cloroquina) y el tratamiento de la malaria no complicada (causada por P. falciparum, P. malariae, P. ovale o P. vivax). También en el manejo de pacientes con artritis reumatoide aguda y crónica, lupus eritematoso discoide crónico y lupus eritematoso sistémico, por sus propiedades antiinflamatorias. Se encuentra en fase II evaluándose como inmunomodulador para el tratamiento de la infección por el VIH.
Hidroxicloroquina tiene amplio volumen de distribución y vida media de eliminación prolongada, alrededor de 22 días. Cerca del 20% de la dosis se elimina por vía renal sin modificar. Se acumula en los lisosomas del parásito perturbando su crecimiento y replicación. También se acumula en los lisosomas de los humanos llevando a una reducción de la respuesta inflamatoria gatillada por antígeno.
La actividad antiviral in-vitro de cloroquina e hidroxicloroquina se ha documentado para varios virus, pero esto no significa que tengan eficacia clínica. Como ejemplos, cloroquina no previno la infección por influenza en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y no tuvo ningún efecto en pacientes infectados por dengue en un ensayo controlado aleatorio en Vietnam.1,2
Este efecto antiviral in-vitro ha fundamentado la necesidad de implementar ensayos aleatorios doble ciego, controlados con placebo, para justificar el uso de los análogos de cloroquina en pacientes infectados con coronavirus zoonóticos, como se están llevando a cabo actualmente.
En caso del virus de SARS-CoV-1, cloroquina aumenta el pH endosomal y parece interferir con la glucosilación terminal del receptor celular, ACE2.3 Esto podría afectar negativamente la unión virus-receptor.4,5
Por otro lado, Rosenke, K y col.6 testearon el fármaco en dos modelos animales y concluyeron que sus estudios preclínicos en animales no respaldan el uso de HCQ en la profilaxis / tratamiento de COVID-19.
La evaluación de ensayos previos indica que, hasta la fecha, ninguna infección viral aguda ha sido tratada con éxito con cloroquina y congéneres en humanos.
Por otro lado, la toxicidad de cloroquina e hidroxicloroquina puede ser severa debido a que se requerirían mayores dosis que para la malaria. Pacientes con sobredosis pueden presentar cefaleas, trastornos visuales, retinopatía macular, efectos neuropsiquiátricos, convulsiones, colapso cardiovascular, hipokalemia, hipoglucemia, tras-tornos de conducción cardíaco que puede incluir prolongación del QT, torsades de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, que pueden agravarse más con el uso combinado con azitromicina. Esta cardiotoxicidad puede ser perjudicial de ocurrir en pacientes con injuria miocárdica debido a COVID-19.
Estado al: 17 julio 2020
Vicent, MJ y col.3 reportaron observar una inhibición de propagación de SARS-CoV-1 en cultivo de células (an African green monkey kidney cell line).
Guilliams, EA y col.7 observaron una disminución del 25-30% en la ocurrencia de infecciones bacterianas respiratorias y gastrointestinales en niños con malaria tratados con cloroquina-azitromicina comparada con monoterapia de cloroquina, en Blantyre, Malawi.
Yao, X y col.8 observaron que la hidroxicloroquina (CE50 = 0.72 μM) es más potente que la cloroquina (CE50 = 5.47 μM) in vitro. Recomiendan la utilización de una dosis de carga de 400 mg dos veces al día de sulfato de hidroxicloroquina administrada por vía oral, seguida de una dosis de mantenimiento de 200 mg administrada dos veces al día durante 4 días para la infección por SARS-CoV-2.
Wang, M y col.9 evaluaron in-vitro cinco fármacos aprobados por la FDA y dos antivirales de amplio espectro con actividad contra SARS-CoV-2. Una de sus conclusiones fue que la cloroquina resultó altamente efectiva en el control de la infección in vitro de 2019-nCoV y que por su historia se sugiere debe evaluarse en pacientes humanos que padecen esta nueva enfermedad por coronavirus.
Tang, W y col.10 realizaron un ensayo abierto, multicéntrico y randomizado en pacientes ingresados al hospital con COVID-19. Los pacientes fueron reclutados en 16 Centros de Tratamientos de tres provincias de China, (Hubei, Henan y Anhui). Incluyó 150 pacientes, 75 fueron asignados al tratamiento farmacológico estándar de atención en China y 75 al mismo tratamiento más hidroxicloroquina, en dosis altas, por dos o tres semanas según el estado de gravedad de los pacientes. Los resultados no mostraron beneficios adicionales de eliminación del virus por la adición de hidroxicloroquina al estándar actual de atención de pacientes con Covid-19 en aquel país. Ningún paciente falleció.
Mahévas, M y col.11 realizaron un estudio observacional, donde utilizaron datos recopilados de historias clínicas de pacientes (n=181) con neumonía por COVID-19 y quienes requirieron oxígeno, ingresados en cuatro hospitales franceses, donde 92 pacientes recibieron tratamiento con hidroxicloroquina y 89 no lo recibieron. El tratamiento no tuvo efectos en la reducción de admisiones a cuidados intensivos o sobre la mortalidad al día 21 después de la admisión hospitalaria. El 10% de los pacientes tratados con el fármaco tuvo que suspenderlo por trastornos en el electrocardiograma.
Geleris, J y col.12 realizaron un estudio observacional donde examinaron la asociación entre el uso de hidroxicloroquina y la necesidad de intubación o la ocurrencia de muerte en pacientes ingresados por COVID-19. El estudio se realizó en la ciudad de New York – Presbyterian Hospital (NYP) – Columbia University Irving Medical Center (CUIMC). El análisis involucró una muestra grande de pacientes consecutivos (n = 1446) que habían sido hospitalizados por COVID-19. Se observó que el uso de hidroxicloroquina no se asoció con un significativamente mayor o menor riesgo de intubación o de muerte (razón de riesgo, 1.04; IC 95%, 0,82 a 1,32). Los autores relatan que el estudio no debe tomarse para descartar beneficio o injuria del tratamiento con hidroxicloroquina, dado el diseño observacional y el intervalo de confianza del 95%, pero que estos resultados no soportan el uso de hidroxicloroquina en la actualidad, fuera de ensayos clínicos randomizados para testear eficacia.
Arshad, S y col.13 publicaron su estudio observacional, retrospectivo, donde evaluaron mortalidad en cuatro grupos: un grupo tratado con hidroxicloroquina sola, otro combinada con azitromicina (pero solo para seleccionados pacientes), otro solo con azitromicina y otro con ninguno de estos fármacos. Aunque encontraron una disminución de mortalidad en el grupo tratado con el uso de hidroxicloroquina sola, no tiene fuerza estadística debido a que no fue un ensayo randomizado, ni ciego y no prospectivo. Además, el 68% de los pacientes recibieron terapia adjunta con corticosteroides y otro 4,5% recibieron anti-IL-6 tocilizumab.
Magagnoli, J y col.14 realizaron un análisis retrospectivo de datos de pacientes hospitalizados con infección confirmada por SARS-CoV-2 en todos los Centros Médicos de la Administración de Salud de Veteranos de los Estados Unidos. Evaluaron muerte y necesidad de ventilación mecánica en pacientes medicados con hidroxicloroquina sola o asociada a azitromicina y pacientes sin tratamiento con estos fármacos. No encontraron evidencia de que el uso de hidroxicloroquina, con o sin azitromicina, redujera el riesgo de ventilación mecánica en pacientes hospitalizados con Covid-19. Por otro lado, identificaron una asociación de aumento de la mortalidad general en pacientes tratados con hidroxicloroquina sola.
Lecronier, M y col.15 publicaron su estudio, observacional y retrospectivo, en el que no se pudo demostrar algún beneficio de hidroxicloroquina o lopinavir/r en comparación con el tratamiento estándar en pacientes internados en UCI. Tampoco encontraron reducción de la carga viral entre el ingreso y el día 7.
Paccoud, O y col.16 en su estudio observacional retrospectivo, concluyeron que, en adultos hospitalizados con Covid-19, no se observó ninguna reducción significativa del riesgo de resultados desfavorables con la hidroxicloroquina en comparación con la atención estándar.
Skipper, CP y col.17 publicaron su ensayo randomizado, doble ciego controlado con placebo, en pacientes con Covid-19 con síntomas leves, ambulatorios, fuera del hospital. El tratamiento temprano con hidroxicloroquina no redujo la severidad de los síntomas en los 14 días de control comparado con placebo. Las reacciones adversas ocurrieron en el 43% de los pacientes en el grupo que recibió hidroxicloroquina vs 22% de ocurrencia en el grupo que recibió placebo.
Mitja, O y col.18 tampoco observaron beneficios con el uso temprano de hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 y síntomas leves, en su ensayo randomizado, controlado (no-placebo), abierto, multicéntrico (publicación completa en curso).
Dos drogas “tenían un entorno prometedor” contra SARS-CoV-2: remdesivir (GS-5734), una droga experimental para el tratamiento de la infección por virus Ébola, actualmente continua bajo evaluación en varios trials y cloroquina o hidroxicloroquina, utilizada desde hace muchos años contra la malaria y en enfermedades autoinmunes, que sigue mostrando una falta de eficacia significativa.
La opción de prescribir o no cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 continúa en evaluación en varios trials en curso, donde también se está evaluando mejor su toxicidad.19 Además, la comunidad científica ha instado a informar los resultados de los ensayos que se realizaron en China “tan pronto como estén disponibles”.
Por otro lado, preocupa la falta de reportes de resultados provisionales de los ensayos en curso.
En USA, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) autorizó a clínicos prescribir cloroquina e hidroxicloroquina a pacientes ingresados en el hospital con COVID-19, a pesar de las advertencias de asesores científicos de que no se han realizado ensayos randomizados y controlados para respaldar la seguridad y eficacia de estos fármacos en esta población. Esta autorización de uso en la emergencia, como resultado de una reciente conferencia de prensa del presidente Trump, quién actualmente parece seguir automedicándose con este fármaco con un fin profiláctico pre o post-exposición, emitida el 28 de marzo. La agencia reconoció que la aprobación se basó en "datos clínicos anecdóticos y limitados a in-vitro.” 20
Actualmente, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos que incluyen a hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, dosis bajas de dexametasona, azitromicina, tocilizumab y plasma de pacientes donantes convalecientes de Covid-19.
F. Touret y X. de Lamballerie (Unité des Virus Emergents, UVE: Aix Marseille Univ), concluyen que los resultados de los ensayos en curso (con los diversos fármacos) deben reportarse preferentemente en publicaciones revisadas por pares, con información detallada, para permitir a la comunidad científica internacional analizar los resultados, confirmar en ensayos prospectivos la eficacia del tratamiento propuesto y así guiar la práctica clínica futura.
Lo anterior es fundamental, y deben ser ensayos prospectivos, randomizados y controlado con placebo, ya que son pocos los estudios disponibles con la necesaria calidad y rigurosidad científica que nos permitan valorar el real beneficio “o perjuicio” que puedan tener sobre los pacientes, tanto este fármaco hidroxicloroquina, como otros, en los actuales ensayos clínicos en curso.
Referencias
1. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res 2020;177:104762.2. Singh AK, Singh A, Shaikh A, Singh R, Misra A. Chloroquine and hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19 with or without diabetes: A systematic search and a narrative review with a special reference to India and other developing countries. Diabetes Metab Syndr 2020;14:241-6.3. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2005;2:69.4. Al-Bari MAA. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases. Pharmacol Res Perspect 2017;5:e00293.5. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents 2020:105938.6. Rosenke K, Jarvis MA, Feldmann F, et al. Hydroxychloroquine Proves Ineffective in Hamsters and Macaques Infected with SARS-CoV-2. bioRxiv 2020.7. Gilliams EA, Jumare J, Claassen CW, et al. Chloroquine-azithromycin combination antimalarial treatment decreases risk of respiratory- and gastrointestinal-tract infections in Malawian children. J Infect Dis 2014;210:585-92.8. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020.9. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020;30:269-71.10. Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. Bmj 2020;369:m1849. 11. Mahevas M, Tran VT, Roumier M, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020;369:m1844.12. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020.13. Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, et al. Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis 2020.14. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. medRxiv 2020.15. Lecronier M, Beurton A, Burrel S, et al. Comparison of hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, and standard of care in critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia: an opportunistic retrospective analysis. Crit Care 2020;24:418.16. Paccoud O, Tubach F, Baptiste A, et al. Compassionate use of hydroxychloroquine in clinical practice for patients with mild to severe Covid-19 in a French university hospital. Clin Infect Dis 2020.17. Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2020.18. Mitja O, Corbacho-Monne M, Ubals M, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial. Clin Infect Dis 2020.19. Vinetz JM. Lack of efficacy of hydroxychloroquine in covid-19. BMJ 2020;369:m2018.20. Lenzer J. Covid-19: US gives emergency approval to hydroxychloroquine despite lack of evidence. BMJ 2020;369:m1335. _________________________________________Update julio 17, 2020
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