Colistin - Errores Terapéuticos Frecuentes con su Utilización

Colistin

Es un antibiótico, antibacteriano, perteneciente al grupo de las polimixinas (A-E). Colistin (o Polimixina E), actúa sobre la membrana de la bacteria, causando mal-función y disrupción o rotura de la estructura de la misma, llevando a un efecto bactericida en cepas bacterianas susceptibles.

Los preparados de este antibiótico están disponibles bajo la forma de Colistimetato sódico (o metansulfo-nato de colistin) que es una pro-droga inactiva y que es convertida, in-vivo, en colistin activo.

El uso de este viejo antibiótico comenzó a fines de los 40’ y fue ampliamente abandonado durante los 70’ debido a cuestiones relacionadas con su farmacocinética compleja y la ocurrencia de eventos y reacciones adversas, particularmente nefrotoxicidad.

En la primera mitad de los 2000’ colistin comenzó a reutilizarse debido que es uno de los muy pocos antibióticos con actividad contra gérmenes gram-negativos resistentes a múltiples fármacos y con una reevaluación de su acción nefrotóxica. Pero se lo ha utilizado con varios esquemas de dosificación, con resultados discordantes sobre eficacia y seguridad. En los últimos años, se ha hecho evidente que los regímenes de dosificación de colistin utilizados en la actualidad en muchos lugares han sido sin fundamentos científicos y resultan ser sub-óptimos en pacientes críticamente enfermos (Bergen, Li, & Nation, 2011).

Más aún, debido a que tanto la eficacia como la toxicidad de los preparados de colistin son dosis-dependientes, el impacto de tales recomendaciones de dosificación, discordantes y algunas veces irracionales, están lejos del mejor tratamiento que requieren los pacientes.

Eficacia

Se circunscribe a bacterias gram-negativas. Se ha evidenciado eficacia clínica en ciertas infecciones causadas por organismos como Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y especialmente contra cepas sensibles de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter (con MIC ≤ 2ug/ml para los dos últimos). Colistin NO está indicado para infecciones causadas por Proteus o Neisseria.

En la última década, en todo el mundo, ha habido una creciente ocurrencia de infecciones hospitalarias a bacterias gram-negativas resistentes a múltiples fármacos (MDR), especialmente Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae. Una de esta infecciones nosocomiales, la neumonía asociada a ventilación mecánica (VAP o NAVM) tiene una incidencia aproximada del 10-30%, con tasas de mortalidad que oscilan entre un 24% y 76% o mayores en caso de patógenos multirresistentes (Chastre & Fagon, 2002; Florescu et al., 2012). El mal pronóstico de muchos pacientes parece tener relación con una inadecuada selección inicial y manejo de los antibióticos.

La evidencia, basada en revisiones rigurosas de bibliografía, muestra hasta el momento, que el uso de colistin para VAP tiene equivalencia similar en eficacia y seguridad que el uso de antibióticos no-polimixinicos (Falagas & Rafailidis, 2012; Florescu et al., 2012). Con el aumento de su utilización para el tratamiento de infecciones a Ac. baumannii, están emergiendo cepas resistentes a este antibiótico. Este punto se ha tornado crítico ya que es imperativo evitar la sub-dosificación de colistin y no utilizarlo como antibiótico único, con el propósito de limitar el desarrollo de resistencia bacteriana, ya que parece ser, probablemente, la última línea de defensa.

En pacientes en estado crítico, debe administrarse una dosis de carga para alcanzar rápidamente las concentraciones terapéuticas, seguida de dosis de mantenimiento cada 8-12 horas. En caso de insuficiencia renal o clearance de creatinina (ClCr) disminuido se requiere el adecuado y continuo ajuste de las dosis (Kift, Maartens, & Bamford, 2014).

Seguridad

La nefrotoxicidad es la principal reacción adversa que ha limitado las dosis de Polimixina E o Colistin (también de Polimixina B). Las manifestaciones de nefrotoxicidad son generalmente reversibles con la discontinuación del antibiótico. La incidencia global de insuficiencia renal aguda (IRA) con dosis mayores a > 9 millones (UI) de colistime-tato de sodio (CMS) parece ser aprox. 38,9% (Tuon et al., 2014).

Puede ocurrir bloqueo neuromuscular y apnea con dosis altas.

Puede ocurrir diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD).

Problemas terapéuticos y errores frecuentes de prescripción

Error N° 2 – la dosis de carga

Es necesario la administración de una dosis de carga con el objetivo de lograr concentraciones séricas de colistin activo por encima de la concentración inhibitoria mínima (MIC o CIM) del microorganismo y luego continuar con las dosis de mantenimiento recomendadas de colistin base.

Si no se indica una dosis de carga y solo se inicia el tratamiento con las dosis de mantenimiento, cada 8 o 12 hs, se alcanzarán las concentraciones terapéuticas previstas luego de 48 hs, lo que implica dosis sub-terapéuticas por un largo periodo de tiempo en el paciente crítico y un aumento del riesgo de desarrollo de resistencia por los microorganismos.

La dosis de carga más adecuada de Colistimetato sódico (CMS) en pacientes críticos parece ser de 9-12 millones (UI) en una infusión de 15-60 min, para lograr concentraciones séricas de colistin activo de aprox. 2-2,5 ug/ml (Plachouras et al., 2009). También se ha recomendado calcular la dosis de carga para intentar lograr concentraciones séricas más altas, de aprox. 3,5 ug/ml, que estarían por encima de la CIM de la mayoría de los patógenos.

Equivalencias,

9 millones UI (CMS) ≈ 750 mg colistimetato sódico (CMS) ≈ 300 mg colistin base

[Caso-ej. (II) de error grave frecuente con dosis de carga: “un médico de terapia intensiva no indicó la dosis de carga necesaria de colistin a un paciente con sepsis grave, sin dar ningún fundamento a la pregunta: ¿por qué? - Debido a este error de prescripción, el paciente estuvo sin niveles adecuados del antibiótico en sangre por dos o más días, o sea sin la cobertura antibiótica adecuado para la infección grave que presentaba, hasta alcanzar la meseta con las dosis de mantenimiento, si es que fueron correctamente indicadas y sin el error del caso-ej. (I)].

Se ha reportado que en varios países, la importancia de una dosis de carga y de una dosis diaria > 6 millones de unidades internacionales en los pacientes críticamente enfermos con buena función renal no está considerada en todos los prospectos o resúmenes de características del producto (Theuretzbacher, 2014).

The Foods and Drugs Administration (FDA) y diferentes paneles internacionales han instado a los médicos prescriptores para que calculen la dosis de colistin en mg de colistin base (Actividad Base Colistin) por kg de peso corporal del paciente, utilizando el peso que sea menor, (el peso ideal calculado o el peso real actual del paciente).

Prescripción Racional de Colistín

Primera cuestión: La indicación

¿Cómo debería prescribirse Colistín?

Para evitar errores de prescripción con Colistin, las dosis deben calcularse en base o en términos de Colistin Base (o Actividad Base de Colistin (Colistin activo)).

Prescripción Estándar Racional Actual:

La dosis de Colistin Base es de 2,5 a 5 mg/kg por día, en 2 a 4 dosis divididas, para pacientes con función renal normal, dependiendo de la severidad de la infección.

El tratamiento con Colistin se inicia con una dosis de carga (en base a un cálculo). A las 12 hs de la anterior, se continua con dosis de mantenimiento cada 8 o 12 hs. (Se ha recomendado que las dosis de mantenimiento no superen los 475 mg de colistin base, total en el día).

Segunda cuestión: Convenciones para el Cálculo de Dosis (Nation et al., 2014).

¿Qué preparado está disponible en su hospital?

- En muchos países, colistin está disponible en miligramos de colistimetato (o también como metansulfonato) por lo que 80 mg de pro-droga colistimetato o metansulfonato equivale a 30-33 mg de Colistin Base.

- En otros países, principalmente en Europa, colistin está disponible en Unidades Internacionales de colistimetato por lo qué 1.000.000 (IU) de colistimetato equivale a 30-33 mg de Colistin Base.

Tercera cuestión: la dosis de carga (DC) por vía intravenosa (Colistin Base)

Puede calcularse de la sig. manera:

DC: 3.5 (es la concentración sérica promedio en la meseta o estado estable) x 2 x peso corporal en kg (se usa el más bajo entre el peso ideal calculado y el actual real del paciente)

Nota: esta dosis resultará frecuentemente mayor a 300 mg de colistin base (como colistin base actividad). Si el preparado disponible es colistin en forma de colistimetato o metansulfonato, la dosis calculada deberá multiplicarse por 2,5.

Cuarta cuestión: la dosis de mantenimiento (DM) por vía intravenosa (Colistin Base)

Puede calcularse de la sig. manera:

DM (diaria total): 3.5 (concentración sérica promedio en la meseta o estado estable) x [(1,5 x ClCr del paciente normalizado por Área de Superficie Corporal) + 30]

Nota: ClCr del paciente normalizado por Área de Superficie Corporal = CrCl x (Área Superficie Corporal del Paciente en m2 ÷ 1.73 m2).

Esta dosis se divide en 3 o 2 para prescribirla cada 8 o cada 12 hs.

La máxima dosis de mantenimiento diaria recomendada es de 475 mg de Colistín Base.

Nota: Si el preparado disponible es colistin en forma de colistimetato o metansulfonato de colistín, la dosis calculada deberá multiplicarse por 2,5.

Quinta cuestión: los ajustes de las dosis de mantenimiento (DM) por vía intravenosa

Para el cálculo de las DM se tienen en cuenta la función renal, la edad, el peso y la superficie corporal por lo que se torna crítico el correcto cálculo de los mismos. En caso de un ClCr menor a 70/1,73 m2 se ha recomendado un intervalo entre dosis de 12 hs (o intervalos de 24 a 36 hs en caso de ClCr menores a 30 ml/min).

Nota: deben tenerse presente un ajuste con reducción del peso corporal ideal en caso de pacientes amputados, parapléjicos y cuadripléjicos.

_______________________________

Bibliografía

_ A.N.M.A.T. (2013). Novedades Internacionales y Nacionales en Seguridad de Medicamentos - Agosto 2013. from: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Novedades_FVG_agosto_2013.pdf

_ Bergen, P. J., Li, J., & Nation, R. L. (2011). Dosing of colistin-back to basic PK/PD. Curr Opin Pharmacol, 11(5), 464-469. doi: 10.1016/j.coph.2011.07.004

_ Chastre, J., & Fagon, J. Y. (2002). Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 165(7), 867-903. doi: 10.1164/ajrccm165.7.2105078

_ Falagas, M. E., & Rafailidis, P. I. (2012). Colistin in ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis, 54(5), 681-683. doi: 10.1093/cid/cir931

_ Florescu, D. F., Qiu, F., McCartan, M. A., Mindru, C., Fey, P. D., & Kalil, A. C. (2012). What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated pneumonia? A systematic review and meta-regression. Clin Infect Dis, 54(5), 670-680. doi: 10.1093/cid/cir934

_ Kift, E. V., Maartens, G., & Bamford, C. (2014). Systematic review of the evidence for rational dosing of colistin. S Afr Med J, 104(3), 183-186.

_ Nation, R. L., Li, J., Cars, O., Couet, W., Dudley, M. N., Kaye, K. S., . . . Turnidge, J. D. (2014). Consistent global approach on reporting of colistin doses to promote safe and effective use. Clin Infect Dis, 58(1), 139-141. doi: 10.1093/cid/cit680

_ Plachouras, D., Karvanen, M., Friberg, L. E., Papadomichelakis, E., Antoniadou, A., Tsangaris, I., . . . Giamarellou, H. (2009). Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother, 53(8), 3430-3436. doi: 10.1128/AAC.01361-08

_ S.A.D.I. (2012). Alerta sobre las presentaciones de Colistin comercializadas en Argentina. Documento SADI - Sociedad Argentina de Infectología., from http://www.sadi.org.ar/index.php/noticias/item/68-alerta-sobre-el-uso-de-colistin-en-nuestro-pais

_ Theuretzbacher, U. (2014). Product information for parenteral colistin varies substantially across Europe. J Antimicrob Chemother, 69(7), 1987-1992. doi: 10.1093/jac/dku064

_ Tuon, F. F., Rigatto, M. H., Lopes, C. K., Kamei, L. K., Rocha, J. L., & Zavascki, A. P. (2014). Risk factors for acute kidney injury in patients treated with polymyxin B or colistin methanesulfonate sodium. Int J Antimicrob Agents, 43(4), 349-352. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2013.12.002

________________________________