2. 細胞性免疫における細胞傷害の制御メカニズムの解明と応用
免疫システムは、がんや病原体を排除している強力な生体防御系です。細胞傷害性T細胞(cytotoxic T lymphocyte: CTL)やナチュラルキラー(natural killer: NK)細胞は、がん細胞やウイルス感染細胞を直接的に殺傷します。CTLやNK細胞は、パーフォリン(ポア形成タンパク質)とグランザイム(セリンプロテアーゼ)に依存した細胞傷害経路、およびFasリガンド(細胞膜上の受容体Fasに結合して細胞死を誘導する)に依存した細胞傷害経路によって、標的細胞を殺傷します。
CTLやNK細胞への分化や細胞傷害活性などの機能発現は、T-box転写因子であるT-betやEomesodermin (Eomes)によって制御されています。T-betやEomesは、がん細胞に対する免疫応答に重要な炎症性サイトカインinterferon-γ (IFN-γ)の転写調節因子としても働いています。私達の研究室では、Ifng転写に対するEomesの作用やIfng遺伝子座における保存された非コード領域 conserved non-coding sequence (CNS)へのEomesの結合を解析してきました。
【発表論文】
Yumiko Tanaka, Ayaka Nakao, Yasunobu Miyake, Yukina Higashi, Riho Tanigaki, Takao Kataoka
Small molecule inhibitors targeting NF-κB activation markedly reduce expresion of interleukin-2, but not interferon-γ, induced by phorbol esters and calcium ionophores
International Journal of Molecular Sciences, 22, 13098 (2021)
Misuzu Harada, Vo Trong Nghia, Ayaka Nakao, Riho Tanigaki, Natsuki Fukuoka, Ai Nishida, Takao Kataoka
Eomesodermin promotes interaction of RelA and NFATc2 with the Ifng promoter and multiple conserved noncoding sequences across the Infg locus in mouse lymphoma BW5147 cells
Immunology Letters, 225, 33–43 (2020)
Natsuki Fukuoka, Misuzu Harada, Ai Nishida, Yuko Ito, Hideki Shiota, Takao Kataoka
Eomesodermin promotes interferon-γ expression and binds to multiple conserved noncoding sequences across the Ifng locus in mouse thymoma cell lines
Genes to Cells, 21, 146–162 (2016)
Lysosomal-associated membrane protein (LAMP)ファミリーは、リソソームマーカーとして広く利用されています。CTLやNK細胞には、分泌型リソソームとして細胞傷害顆粒が存在しています。LAMP1は、細胞傷害顆粒のエキソサイトーシスのマーカーとして使用されています。私達の研究室では、ゴールデンハムスター腎由来BHK-21細胞とチャイニーズハムスター卵巣由来CHO-K1細胞を用いた解析で、LAMP1などのLAMPファミリータンパク質がリソソームに局在しないこと、及びLAMP1がトランスゴルジネットワークに局在していることを見出しました。これらの研究結果は、少なくとも2つの培養細胞株では、LAMP1がリソソーム局在できずリソソームマーカーには利用できないこと示しています。
【発表論文】
Kusuke Baba, Sara Kuwada, Ayaka Nakao, Xuebing Li, Naoaki Okuda, Ai Nishida, Satoshi Mitsuda, Natuki Fukuoka, Hideaki Kakeya, Takao Kataoka
Different localization of lysosomal-associated membrane protein 1 (LAMP1) in mammalian cultured cell lines.
Histochemistry and Cell Biology, 153, 199-213 (2020)
私達の研究室では、これまでにパーフォリン依存性経路の特異的阻害剤としてコンカナマイシンA (concanamycin A)、並びにFasリガンド依存性経路の特異的阻害剤としてエポキシシクロへキセノン(epoxycyclohexenone)誘導体を同定することに成功しました。
【発表論文】
Tomokazu Mitsui, Yasunobu Miyake, Hideaki Kakeya, Hiroyuki Osada, Takao Kataoka
ECH, an epoxycyclohexenone derivative that specifically inhibits Fas ligand-dependent apoptosis in CTL-mediated cytotoxicity
Journal of Immunology, 172(6), 3428–3436 (2004)
Takao Kataoka, Nobukata Shinohara, Hajime Takayama, Kazuaki Takaku, Shunzo Kondo, Shin Yonehara, Kazuo Nagai
Concanamycin A, a powerful tool for characterization and estimation of contribution of perforin-and Fas-based lytic pathways in cell-mediated cytotoxcity
Journal of Immunology, 156(10), 3678–3686 (1996)
Takao Kataoka, Kazuaki Takaku, Junji Magae, Nobukata Shinohara, Hajime Takayama, Shunzo Kondo, Kazuo Nagai
Acidification is essential for maintaining the structure and function of lytic granules of CTL. Effect of concanamycin A, an inhibitor of vacular type H+-ATPase, on CTL-mediated cytotoxicity
Journal of Immunology, 153(9), 3938–3947 (1994)
