ESTUDO SOBRE Estrutura do vírus SARS-CoV-2 proporciona a base para possíveis tratamentos
Até então, alguns dos melhores alvos terapêuticos contra as coronaviroses, entre elas a COVID-19 (atual pandemia), são as proteases (Mpro, também chamada 3CLpro). Proteases são enzimas que degradam proteínas, e a algumas delas são essenciais no processamento de poliproteínas produzidas a partir do RNA viral. Portanto, a inibição dessas proteases específicas pode reduzir a infecção por COVID-19.
Nesse estudo, no primeiro momento foram sintetizados peptidomiméticos de α-cetoamidas como inibidores dessas proteases de β-coronaviroses, α-coronaviroses e das proteases 3C das enteroviroses. Até o momento, o melhor candidato a inibidor dessas proteases (11r) havia precisado de uma dose muito alta pra ter efetividade contra o vírus, mesmo em culturas de células. Então, para aumentar a meia vida do composto 11r no plasma e, com isso, reduzir a dose necessária contra a COVID-19, os autores modificaram a estrutura química várias vezes, com o intuito de impedir as proteases virais de degradar esses inibidores. A cada modificação química, os compostos foram identificados com números e letras diferentes.
Depois, eles modificaram novamente a estrutura química pra aumentar a solubilidade desse composto no plasma, e reduzir a sua ligação com as proteínas plasmáticas. Para tal, substituíram uma parte hidrofóbica por uma parte menos hidrofóbica, isto é, com mais afinidade com água e verificaram que, mesmo após as modificações, o composto resultante era 96% compatível com a estrutura alvo.
Nesse, algumas partes específicas da sua estrutura química eram especialmente importantes porque abrigavam o local de ligação do substrato (substrato = alvo = protease a ser inibida). Para que esse local fosse alcançado, era necessário a dimerização da enzima, isto é, quebra em duas partes. Então, mais uma vez eles modificaram a estrutura química (13a).
A meia vida do composto 13a no plasma foi três vezes maior que a do composto 11r, assim como a solubilidade no plasma in vitro, e também teve menor ligação com proteínas plasmáticas. Apesar dos outros benefícios das últimas mudanças estruturais, houve perda da capacidade inibidora contra a principal protease do SARS-CoV-2 e da protease 3Cpro das enteroviroses. Ou seja, mesmo sendo mais solúvel em plasma e se ligando menos a proteínas que não eram o seu alvo, o composto 13a apresentou menor efetividade contra as proteases alvo.
Então, os pesquisadores abdicaram das últimas mudanças estruturais pra voltar a capacidade inibidora original, e fizeram outras alterações químicas do composto 13a, originando o 13b. O 13 b inibiu o SARSCoV-2 Mpro com menores doses, mostrando maior eficácia em cultura de células humanas.
Nos experimentos finais, camundongos receberam 3 mg/kg dos compostos por inalação nasal, sem apresentar sinais de desconforto ou quaisquer efeitos adversos. Ambos 13a e 13b apresentaram certa estabilidade, de modo que o 13a foi encontrado em outros tecidos até 24 h após aplicação. Ambos tiveram propriedades farmacológicas cinéticas similares em camundongos, e reduzida ligação com as proteínas plasmáticas. 13a e b foram encontrados no pulmão o que mostra efeitos positivos contra o vírus.
Portanto, os pesquisadores concluem que os inibidores contendo piridonas apresentam grande potencial no desenvolvimento de drogas anti-coronavírus.
REFERÊNCIA:
ZHANG, L. et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science, p. 1-8, 2020.
Link do artigo original: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/20/science.abb3405/tab-pdf
Lílian Corrêa Costa Beber
Bióloga (UNIJUÍ)
Mestre em Atenção Integral a Saúde (PPGAIS-UNIJUÍ/UNICRUZ)
Doutoranda em Bioquímica (UFRGS)
Contato:
lilian.beber@sou.unijui.edu.br