聚焦超音波-神波刀

摘要

       聚焦超音波（FUS）是一種醫學成像技術和治療方法，它使用高頻聲波來聚焦到特定的組織區域。這種技術可以用於非侵入性手術，因為它可以在不需要開刀的情況下通過皮膚和骨骼直接到達內部組織。在聚焦超音波成像中，聚焦的音波束可以通過計算機程式來控制其方向和深度，從而生成高解析度的三維影像。 這種成像技術已廣泛應用於醫學影像，例如在腫瘤檢測和治療中。近年，聚焦超音波更加發展到可以用於臨床治療，特別是在腦部功能性疾病、及腫瘤的治療中。這種治療方法利用聲波的能量將組織加熱、打開血腦屏障、可摧毀異常細胞，而健康組織則不會受到損傷。 聚焦超音波治療對許多疾病都有潛在應用，包括顫抖症、帕金森氏症、癲癇、慢性疼痛、失智症、如腦癌等。

前言

       聚焦超音波（FUS）是一種醫學成像技術和治療方法，它使用高頻聲波來聚焦到特定的組織區域。這種技術可以用於非侵入性手術，因為它可以在不需要開刀的情況下通過皮膚和骨骼直接到達內部組織。在聚焦超音波成像中，聚焦的音波束可以通過計算機程式來控制其方向和深度，從而生成高解析度的三維影像。 這種成像技術已廣泛應用於醫學，例如在腫瘤檢測和治療中。近年，聚焦超音波更加發展到可以用於臨床治療，特別是在腦部功能性疾病、及腫瘤的治療中。這種治療方法利用聲波的能量將組織加熱、打開血腦屏障、可摧毀異常細胞，而健康組織則不會受到損傷。 聚焦超音波治療對許多疾病都有潛在應用，包括顫抖症、帕金森氏症、癲癇、慢性疼痛、失智症、如腦癌等。

聚焦超音波的發展

       聚焦超音波的歷史可以追溯到40年代，當時美國的醫學物理學家JohnWild和英國的神經生理學家Robert W. Boyle分別獨立地探索了利用超音波來治療神經系統疾病的可能性。但是，最早真正成功地應用聚焦超音波治療神經系統疾病的人是以色列的醫學物理學家Menasche Zaaroor和Rafi Beyar，他們在1990年代開展了針對帕金森病的臨床試驗，並取得了顯著的成果。 因此，他們通常被認為是聚焦超音波治療神經系統疾病的創始人之一。 但聚焦超音波（Focused Ultrasound）是一項複雜的技術，雖說早在 40年代，醫學研究人員就開始探索利用超音波治療人類疾病的可能性。 但是，直到 90年代，隨著計算機技術和圖像引導技術的進步，聚焦超音波技術才得以實現。其發明涉及到多個科學領域的研究和應用。 因此，無法將聚焦超音波的發明歸功於單一的個人或機構。

       目前，全球範圍內有多個科學機構和醫療設備公司致力於聚焦超音波技術的研究和應用。 其中，以以色列的 Insightec 公司為代表的醫療設備公司在該領域取得了重要的成果，並已經成功開發出多種用於醫療治療的聚焦超音波設備。台灣亦有一間本土廠商NaviFUS，其發展出手持式的聚焦超音波，同樣引人注意。總的來說，聚焦超音波技術的發明和發展是一個歷經多年努力和合作的過程，涉及到多個領域的專業人才和科研機構的支援。

以下是聚焦超音波技術發展的一些里程碑：

1. 1950年代：發現聚焦超音波的潛力。 當時，研究人員發現將超音波通過聚焦鏡頭聚焦，可以產生高能量密度，可以用於治療腫瘤和其他疾病。

2. 1980年代：開始進行臨床試驗。 在這個時期，聚焦超音波治療被應用於治療腎結石和其他疾病，臨床試驗結果表明，聚焦超音波治療是一種非侵入性和有效的治療方法。

3. 1990年代：聚焦超音波治療應用於治療腫瘤。 在這個時期，聚焦超音波治療被廣泛應用於治療良性和惡性腫瘤，例如前列腺癌、子宮內膜癌等，其治療效果被證明是可靠

          和有效的。

4. 2000年代：聚焦超音波技術得到進一步改進。 在這個時期，聚焦超音波技術得到了進一步改進，產生了更高的能量密度和更精確的控制，可以用於治療更廣泛的疾病，例

    如帕金森病、癲癇等。

5. 2010年代：聚焦超音波技術應用不斷拓展。 在這個時期，聚焦超音波技術不斷應用於新的領域，例如神經科學、心臟病學和腫瘤學等。 此外，隨著技術的進步，聚焦超音

    波治療的安全性和效果也得到了更好的控制和評估。

          聚焦超音波技術在醫療領域的應用正在不斷拓展，可以預見的是，隨著技術的不斷進步和應用的不斷拓展，它將在未來的醫療領域中扮演更重要的角色。

          (ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29228074/)

聚焦超音波的作用機轉

       聚焦超音波的作用機制是利用超音波的熱(thermo-effects)和機械效應(mechanical effects)對組織進行刺激。 具體來說，它是通過將超音波的能量集中在一個小區域內，產生高強度的聲波來產生作用的。這個小區域稱為聚焦區域。在聚焦區域內，超音波的機械效應可以直接作用於組織細胞和細胞膜，從而產生一系列的生物效應，包括細胞凋亡、細胞增殖、細胞分化等。 此外，超音波還能夠促進組織內的物質擴散，從而提高了藥物的滲透性。

       另一方面，超音波的熱效應則是通過將超音波的能量轉化為組織內部的熱能，從而對組織產生加熱效應。 這種加熱效應可以促進組織的代謝和生長，並且可以破壞組織中的一些異常細胞，如腫瘤細胞。總體來說，聚焦超音波的作用機制是多方面的，包括機械效應、熱效應以及物質擴散等。 這些效應可以通過調節超音波的參數，如頻率、強度和聚焦區域的位置和大小等，來實現對不同組織的治療。

(ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34374945/,  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27585790/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34098539/ )

聚焦超音波應用於腦部疾病

       聚焦超音波已被用於腦部治療，其中一種常見的應用是治療顱內良性和惡性腫瘤。如前所述，聚焦超音波治療通過將高能量的聚焦超音波束聚焦到腫瘤區域，使該區域受到局部熱損傷，從而摧毀腫瘤細胞。 這種方法的優點在於非侵入性，可以減少手術所需的風險和恢復時間。 此外，與其他治療方法相比，聚焦超音波治療也可以更精確地控制治療區域，減少健康組織的損傷。

       除了治療腫瘤外，聚焦超音波還可以用於治療其他腦部疾病，例如帕金森病、顫抖症、及慢性疼痛。在這些應用中，聚焦超音波被用於刺激或抑制特定的腦區域，以達到治療效果。目前許多臨床試驗仍持續進行，預期聚焦超音波獨特的物理特質會有許多腦部疾病的應用性。

聚焦超音波的入射角、聲波強度之設計

       在使用聚焦超音波技術治療疾病之前，需要進行詳細的計劃，以確保治療的安全和有效性。首先，需要評估疾病的類型和位置，以確定聚焦超音波的治療區域。 這可以通過使用影像學技術（如MRI或CT掃描）來實現，例如顫抖症常用的靶點，為丘腦的腹中央區（ventro-intermediate nucleus，VIM），其位置通常位於AC-PC連線的後1/4， 離中線約12-14mm之處，且為AC-PC連線在Z軸方向上+2mm。(見圖1)。其次，需要確定聚焦超音波的治療參數，包括超音波的頻率、能量、持續時間、穿透深度和治療區域的大小等。 這些參數需要根據患者的具體情況進行調整，以確保治療的安全和有效性。

       接下來，需要進行頭骨密度比（SDR）的評估，以確定頭骨的厚度和密度，以及聚焦超音波穿透頭骨的能力。 這有助於確定治療的可行性，並調整治療參數。需要注意的是，聚焦超音波技術在治療某些疾病方面仍處於發展階段，對於某些疾病，目前的治療效果還需要進一步的研究和探索。 因此，在選擇聚焦超音波技術進行治療之前，患者需要充分瞭解其治療效果、安全性和風險，並與病人進行詳細討論。

頭骨密度比(Skull density ratio, SDR）

       Skull density ratio（頭骨密度比，SDR）和聚焦超音波技術在治療顱內疾病方面具有密切的關聯。原因是頭骨是一個非常強的組織，它可以有效地阻擋聚焦超音波的傳播，從而降低其治療效果。 因此，對於採用聚焦超音波技術治療顱內疾病的患者，需要事先評估頭骨的密度。

(ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34079434/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668032/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026836/)

        頭骨密度比（SDR）是一種測量頭骨厚度和密度的方法。 它是通過將頭骨的CT圖像與一個已知密度的參考物質相比較得出的。 SDR的值越小，說明頭骨越厚或密度越大，聚焦超音波穿過頭骨的能量就越少。為了提高聚焦超音波的治療效果，可以在治療之前選擇SDR較大的患者，或使用具有更高穿透能力的聚焦超音波設備。 此外，還可以通過在頭皮上使用減震減音材料來降低頭骨對聚焦超音波的阻擋，以提高治療效果。以Insightec的聚焦超音波，其目前治療顫抖症的最小SDR為0.4。(見圖2)

MRI thermogram

       聚焦超音波治療通常需要即時MRI監控來確保治療的精確性和安全性。 MRI可以提供高解析度的圖像，可以顯示出人體內部的結構和組織。 同時，MRI還可以監測聚焦超音波在人體內部的分佈和能量沉積情況，從而可以控制超音波的聚焦位置、強度和時間等參數。通過即時MRI監控，醫生可以即時地觀察到治療部位的情況，確保聚焦區域精確地覆蓋到目標組織，並避免對周圍正常組織的影響。 同時，醫生還可以根據MRI圖像的反饋，對治療參數進行實時調整，以獲得最佳的治療效果。

       MRI thermogram是一種利用磁共振成像技術來獲取超聲治療中的溫度分佈圖像的方法。 它可以通過監測組織的溫度變化，來判斷超聲治療的療效和安全性。在聚焦超音波治療中，超音波會在體內產生熱效應，使組織的溫度升高。 MRI thermogram通過測量組織中質子的自旋弛豫時間（T1或T2）來推斷組織的溫度，從而生成一個顯示溫度分佈的圖像。(ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28782129/) 通常，MRI thermogram會使用特殊的成像序列和參數，以獲得高解析度、高精度的溫度分佈圖像。通過MRI thermogram，醫生可以實時監測組織的溫度分佈情況，並根據溫度變化來調整超聲治療的參數。 這樣可以有效控制組織的溫度升高，避免對周圍正常組織的損傷，同時也可以提高治療的療效和安全性。(見圖3)

聚焦超音波治療顫抖症

       Essential tremor（原發性顫抖症）是一種退化性神經系統疾病，主要表現為上肢、頭部或聲帶的不自主震顫。 該疾病通常發生在中年或老年人身上，嚴重影響患者的生活品質。目前，常規的治療方法包括藥物治療和手術治療，如深部腦刺激術（deep brain stimulation, DBS）、立體定位熱凝毀損(radiofrequency thermos-ablation, RFTA)、或放射手術。 然而，這些治療方法存在一些不足之處，如藥物治療可能存在不良反應，手術治療風險較高等。

       近年來，聚焦超音波技術已被廣泛用於原發性顫抖症的治療。 這種非侵入性的治療方法通過聚焦超音波對患者的腦部進行治療，無需開顱手術，可以精確地瞄準治療區域，且只需住院一天。在治療原發性顫抖症時，聚焦超音波可以通過破壞大腦中的震顫信號傳輸路徑來減輕震顫癥狀。患者在治療過程中通常需要配戴頭套和耳塞，以減輕治療過程中的不適感。(ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29084313/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23944301/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469648/ )

       在聚焦超音波治療中，高能量的聲波通過皮膚和頭骨直接照射到目標區域。 這種聲波會產生高溫(50-55度)，導致目標區域的細胞受到破壞。 在治療震顫時，聚焦超音波被照射到腦部的特定區域，通常是負責手部運動的區域。研究表明，聚焦超音波治療可以顯著減少手部震顫的程度，並且在治療后不會對健康組織產生損傷。 此外，與傳統的手術方法相比，聚焦超音波治療是一種非侵入性的方法，具有較低的風險和恢復時間。(見圖4)

聚焦超音波治療巴金森氏症

       聚焦超音波技術也被廣泛應用於巴金森氏症的治療，這是一種慢性神經退行性疾病，通常會導致運動障礙、震顫、僵硬等癥狀。類似於治療原發性顫抖症的方法，聚焦超音波治療巴金森氏症的方法也是通過破壞大腦中與病情有關的區域來緩解癥狀。具體來說，治療通常會瞄準巴金森氏症的特定區域，如下丘腦(subthalamic nucleus, STN)等區域，通過聚焦超音波來破壞這些區域的神經元，從而減輕癥狀。聚焦超音波治療巴金森氏症的方法已經在臨床上得到了廣泛的應用，並做為深部腦刺激外，一項替代性的治療。

(ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33461975/)

聚焦超音波治療癲癇症

       聚焦超音波技術也被研究和應用於癲癇的治療。 癲癇是一種神經系統疾病，通常會導致反覆發作的癲癇發作，影響患者的生活品質。 傳統的治療方法包括口服抗癲癇藥物和手術切除受影響的腦組織。 然而，這些方法有時可能無效或有副作用。

       聚焦超音波治療癲癇的方法，是通過聚焦超音波的能量，破壞大腦中與癲癇相關的區域，從而減輕癲癇發作的頻率和強度。 具體來說，聚焦超音波技術可以通過瞄準腦組織中的神經元來抑制神經元的活動，從而達到減輕癲癇發作的效果。

       目前，聚焦超音波治療癲癇的方法仍處於研究階段。 一些初步的臨床試驗結果顯示，該方法可以有效地減輕癲癇發作的頻率和嚴重程度，但仍需要更多的研究來確定該方法的安全性和長期療效。(ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34729772/)

聚焦超音波打開血腦屏障BBB

       聚焦超音波可以被用於打開血腦屏障（BBB），BBB是一種保護性屏障，位於血管和大腦組織之間，它可以控制進入大腦的物質，以保護大腦免受外部物質的侵害。 但有時候，一些治療藥物需要穿過BBB才能進入大腦治療疾病，但是BBB的存在使得這種治療變得困難。聚焦超音波可以通過將超音波聚焦在特定區域，導致局部組織產生微小的膜破裂，從而打開BBB，使得藥物可以穿過BBB，進入大腦。 這種方法被稱為「聚焦超音波誘導的BBB打開」，或者簡稱為「FUS-BBB」。使用聚焦超音波技術打開BBB的優點包括：無需手術，非侵入性，可以更準確地控制局部區域，避免損傷周圍組織，以及打開時間可以控制。 該技術目前正在臨床試驗中應用於多種腦部疾病，例如腦瘤、阿滋海默症等。(ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32942090/)

聚焦超音波治療強迫症

       聚焦超音波治療強迫症的療效和安全性仍在研究中，但已經有一些初步的研究和試驗顯示了該技術的潛在應用。強迫症是一種心理疾病，通常表現為持續和強烈的不合理恐懼和焦慮，導致患者執行重複和 ritualistic 的行為來減輕焦慮和恐懼。 聚焦超音波治療強迫症的方法是通過破壞大腦中與病情有關的區域來緩解癥狀。 具體來說，治療通常會瞄準前扣帶回等區域，通過聚焦超音波來破壞這些區域的神經元，從而減輕癥狀。一些初步的研究和試驗顯示，聚焦超音波治療強迫症可能是一種有效的治療方法。 一項2016年的研究發現，聚焦超音波治療強迫症的患者在治療后表現出顯著的改善，而且治療的效果可以持續至少三個月。 然而，需要更多的臨床試驗來驗證這種治療方法的長期療效和安全性，並且該方法目前還沒有被廣泛應用。

聚焦超音波未來發展

聚焦超音波技術作為一種無創、非放射性的治療手段，已經在多個領域得到了廣泛的研究和應用。 未來的發展方向可能包括以下幾個方面：

1. 應用範圍擴大：聚焦超音波技術可以用於治療多種疾病，包括腫瘤、神經系統疾病、心血管疾病等。 未來隨著技術的不斷改進和發展，聚焦超音波技術的應用範圍可能會

    進一步擴大，為更多的疾病提供治療手段。

2. 技術改進：目前聚焦超音波技術的局限性包括需要對頭骨的穿透，以及在使用時可能會產生較大的聲音和震動等。 未來的技術改進可能包括通過改進聲波源和控制系統來

    降低治療過程中的噪音和震動，以及開發更高精度和更可控的聚焦超音波技術，提高治療效果和減少風險。

3. 個體化治療：未來可能會發展出更加個體化的聚焦超音波治療方案，根據患者的具體情況和需要，制定針對性的治療計劃，提高治療效果和減少不必要的風險。

4. 臨床應用普及：目前聚焦超音波技術在一些醫療中心和研究機構已經得到了應用，但在普通醫療機構和診所中應用仍然較為有限。 未來可能會有更多的醫療機構採用聚焦

    超音波技術，使其成為一種更加普及和常規的治療手段。

結論

       聚焦超音波技術作為一種前沿的治療手段，具有廣泛的應用前景和發展空間。 未來隨著技術的不斷發展和完善，聚焦超音波技術將有望成為一種更加成熟、有效、安全的治療手段，為患者帶來更多的福祉和健康。

圖說明

圖1:顫抖症常用的靶點，為丘腦的腹中央區（ventro-intermediate nucleus，VIM），其位置通常位於AC-PC連線的後1/4， 離中線約12-14mm之處，且為AC-PC連線在Z軸方向上+2mm。利用MRI掃描的影像學技術來做規劃

圖2:SDR的計算，可利用細切的CT來計算。一般建議要0.4以上才能有比較好的超音波效率。上圖呈現的是較均質的頭骨，SDR=0.45。下圖呈現的是較不均質的頭骨，SDR=0.32。此數字會直接影響聚焦超音波的效率

圖3:MRI thermogram是一種利用磁共振成像技術來獲取超聲治療中的溫度分佈圖像的方法。如此圖所示，可由MRI thermogram得知最高溫已至55度、平均溫度可至53度。並由thermogram看出sonication的範圍是否正確，符合原先設計的靶點。

圖4:顫抖症病人接受聚焦超音波前後的精細動作表現。

1. 開始治療前，需剃光頭髮，以仔細檢查您的頭部是否有疤痕並使得頭部與治療專用頭盔密接。

2. 首先要安裝頭架。在局部麻醉及適當止痛狀況下，將特殊金屬骨釘鎖在左右兩側額頭及後腦勺處，連同頭架固定在病患頭上。安裝過程中病患頭部需盡量保持不動以確保

頭架搭在正中理想位置上。

3. 進入磁振造影室，戴上手術專用的頭盔，在頭殼與頭盔中間放置橡膠墊圈。

4. 先進行核磁共振掃描，以確保超音波治療儀能精準定位。

5. 採集一系列的核磁共振影像，以精準定位並規劃治療方式。

6. 醫師確定標的區後，由儀器自動算出治療範圍並執行。

7. 剛開始，標的區內先進行一次微量、低溫加熱，用以調整治療部位。

8. 為了盡可能確保手術的安全性，先由低能量開始逐漸增強，醫師馬上觀察症狀的變化和副作用，再決定強度與間隔時間。

9. 根據前面的聚焦超音波步驟，我們預期您在手術過程中不會有任何感覺。整個療程可能持續很長時間（需要2-3 個小時），核磁共振啟動攝影時會發出大聲響。

10. 如果您感到不適或疼痛可以隨時按下手中的按鈕來停止治療。此時，您的醫生會協助處理您的症狀後再繼續。此時與你在同一治療室內的醫護人員，也會密切觀察您。

11. 手術後，將採集一系列的核磁共振影像，以觀察療效。

12. 如果您出現任何有關大腦功能的副作用（如意識不清或嗜睡），醫生可能需要對您的大腦進行額外的檢查，如電腦斷層掃描、核磁共振或其他檢驗。

13. 當治療結束後，預期您會返回一般病房，觀察病情並等待恢復。其中您的醫生會對您進行檢查並決定安全出院時機。

1. 疼痛和/或不適-可能因為組織灼熱而引起不適。聚焦超音波治療能精確的控制脈衝熱能致使小部分組織凝固（一般為55-65℃，持續幾秒）。距離聚焦中心點以外的能量強度很

低，但應避免疤痕組織接受超音波。您可能會從橡膠墊圈同時感受到主動冷卻循環水的寒冷，和頭骨因超音波溫度升高時的熱。因為光束的焦點離硬腦膜（覆蓋和保護大腦的

厚組織）的距離>2.5 cm，並且在大腦中沒有痛覺感受器，因此手術過程組織消融時不會感覺疼痛。

2. 皮膚燒傷-是一種潛在的風險，由不恰當的聲音耦合所致。到目前為止，尚未有任何案例因使用超音波治療儀造成皮膚燒傷。治療預備過程包括超音波探頭和顱骨之間的間隙會

用水填充以提供音波耦合。皮膚上可能殘留小氣泡，導致一個小小的焦聚熱點引起局部疼痛或頭皮燒傷。

3. 頭痛–受試者可能手術前後因頭部固定器、切除的腦組織附近輕微腫脹、或顯影劑反應導致頭痛，此一現象是暫時性的。

4. 定向障礙、頭暈目眩、不穩(約2%)、無法平衡(約5%)、干擾步伐 (約2%)、噁心/嘔吐：術後一年發現受試者可能有上述不良反應，頭暈目眩、步態不穩或者甚至噁心/嘔吐的

感覺。基於目前最新資料顯示，這些現象屬於暫時性的，大約一天或短時間內即可消退。

5. 在接受聚焦超音波治療原發性顫抖的受試者中，發現術後一年仍有頭皮、顏面和上肢出現暫時性麻木/麻刺感(約12%)、眼部抽搐、感覺過敏（過於敏感）或感覺異常（麻

木）。這些症狀通常是暫時性的，大約數分鐘或一天內即可恢復。有一案例出現感覺異常持續4 天；有一案例出現頭皮麻木持續2.5 個月。