Mise en ligne le 1er février 2023
Auteurs : Najah L. Walton, Pantelis Antonoudiou, Lea Barros, Tauryn Dargan, Alyssa DiLeo, Aidan Evans-Strong, Jenah Gabby, Samantha Howard, Rumzah Paracha, Edgardo J. Sánchez, Grant L. Weiss, Dong Kong, Jamie L. Maguire
Lien vers l’original complet en anglais : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006322323000501
Note de l'association : cette étude constitue une piste pour la recherche pour lutter contre le syndrome PFS. Elle établit le lien entre les enzymes alpha-réductase (celles-là même qui sont inhibées par le finastéride) et la dépression.
Introduction
Le stress chronique est un facteur de risque majeur pour les maladies psychiatriques, y compris la dépression. Cependant, les mécanismes physiopathologiques par lesquels le stress conduit à des troubles de l'humeur restent peu clairs. L'allopregnanolone agit comme un modulateur allostérique positif, préférentiellement sur les récepteurs GABAA contenant la sous-unité δ (δ-GABAAR). L'accumulation de preuves cliniques et précliniques soutient les effets antidépresseurs de l'administration exogène d'analogues de l'allopregnanolone ; cependant, le rôle de l'allopregnanolone endogène dans la physiopathologie de la dépression reste inconnu.
Méthodes
Nous avons utilisé un modèle de souris à stress chronique imprévisible (CUS), suivi d'essais comportementaux et biochimiques pour examiner si une altération de la signalisation des neurostéroïdes contribue aux résultats comportementaux après un CUS. Nous avons ensuite effectué une réduction CRISPR in vivo des enzymes limitant la vitesse de synthèse de l'allopregnanolone, les 5α-réductases de type 1 et 2 (5α1/2), ainsi qu'une surexpression lentivirale de 5α1/2 dans l'amygdale basolatérale (BLA) de souris ayant subi un CUS afin d'évaluer l'impact de 5α1/2 sur les résultats comportementaux.
Résultats
L'expression des δ-GABAARs et les niveaux endogènes d'allopregnanolone ont été réduits dans la BLA après la CUS. Le traitement avec un analogue exogène de l'allopregnanolone, SGE-516, était suffisant pour augmenter les niveaux d'allopregnanolone dans la BLA après la CUS. La baisse de 5α1/2 dans la BLA, a imité les résultats comportementaux associés à la CUS. Inversement, la surexpression de 5α1/2 dans la BLA a amélioré les résultats comportementaux après la CUS.
Conclusions
Nos résultats démontrent que le stress chronique altère la signalisation endogène des neurostéroïdes dans la BLA, ce qui est suffisant pour induire des déficits comportementaux. De plus, ces études suggèrent que les traitements à base d'allopregnanolone peuvent cibler directement la pathophysiologie sous-jacente des troubles de l'humeur, suggérant que le ciblage de la neurostéroïdogenèse endogène peut offrir une nouvelle stratégie thérapeutique.