Résumé

Notre objectif de recherche est de mieux comprendre, par le biais de descriptions personnelles relevées sur des forums de discussion, les expériences de personnes associées à l’utilisation de médicaments modifiant le métabolisme des androgènes, tels que le finastéride. Le finastéride est un inhibiteur spécifique de la 5α-réductase, actif par voie orale, affectant de nombreux tissus dépendant des androgènes. Le finastéride inhibe la conversion de la testostérone (T) en dihydrotestostérone (DHT) et est couramment utilisé pour traiter l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) et la calvitie masculine (MPB), deux troubles associés à des niveaux élevés de DHT et à une activité de la 5α-réductase respectivement dans la prostate et les follicules pileux. Il est maintenant établi que l'utilisation à long terme et l'arrêt du finastéride ont des effets indésirables (EI); cependant, ces affirmations n’ont pas été bien documentées. Dans cette étude, les messages des forums de discussion (forums) ont été analysés comme des auto-déclarations de ce que les utilisateurs de finastéride considèrent comme problématique. Les rapports ont été classés en fonction de l'âge des sujets et des types d'effets indésirables décrits: antiandrogénique, œstrogénique, central, et non spécifique / grave. Au total, 244 cas ont été enregistrés et analysés sur le forum de discussion sur propeciahelp.com . Parmi ces cas, 74 (32%) ont signalé des effets antiandrogéniques, 43 (19%) des effets œstrogéniques, 70 (30%) des effets centraux, 11 (5%) des effets indésirables non spécifiques / graves et 31 (14%) des effets indésirables. dans toutes les catégories. La catégorisation des EI peut inciter à approfondir la physiopathologie du syndrome post-finastéride (PFS). En outre, les rapports subjectifs peuvent engendrer une meilleure compréhension des effets indésirables persistants perçus du finastéride.

Introduction: résultats de recherche actuels concernant les effets persistants du finastéride

Les hormones stéroïdes, y compris les androgènes, tels que la testostérone, exercent de nombreux effets, qui peuvent être dus en partie à l'action de leurs métabolites. Les actions des androgènes impliquent son métabolisme par les enzymes 5α-réductases, qui convertissent l'androgène principal de l'organisme, la testostérone, en dihydrotestostérone (DHT; Kohtz & Frye, 2012 ). Le finastéride est un inhibiteur spécifique de la 5α-réductase, actif par voie orale, affectant de nombreux tissus dépendant des androgènes. L'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) et la calvitie chez les hommes (MPB; alopécie androgénique) sont des troubles androgéno-dépendants, associés à des taux élevés de DHT et à une augmentation des activités de la 5α-réductase respectivement dans la prostate et les follicules pileux. L’HBP et le MPB répondent tous deux favorablement au traitement au finastéride, avec des réductions de la DHT et une suppression de la 5α-réductase (Traish, Melcangi, Bortolato, Garcia-Segura et Zitzmann, 2015a ). Le finastéride peut également entraîner des effets indésirables considérables. Celles-ci peuvent être dues à ses effets non spécifiques sur l'expression de la 5α-réductase dans les organes de reproduction, le cerveau et / ou les organes périphériques (par exemple le système cardiovasculaire). En plus de modifier la 5α-réductase pour réduire la DHT, d'autres enzymes, telles que l'aromatase et ses produits, répondent au traitement au finastéride (neurostéroïdes; Caruso et al., 2015 ; Melcangi et al., 2013). Castro-Magana et ses collègues ont documenté un schéma inverse entre les activités de l’aromatase P450 et de la 5α-réductase. L'hypothèse est que la DHT inhibe l'aromatase et que le finastéride est probablement responsable de l'augmentation modérée des œstrogènes chez certains patients traités par le finastéride (Castro-Magana et al. 1996). De plus, certains effets indésirables du finastéride peuvent se poursuivre malgré l’arrêt du finastéride. Le syndrome post-finastéride (PFS) est associé à une modification des taux de stéroïdes et de ces effets indésirables variés persistants après l'arrêt du traitement (Ganzer, Jacobs et Iqbal, 2014; Irwig, 2012a , 2012b , 2014a , 2014b ; Irwig et Kolukula, 2011 ; Traish et al., 2015a ,Traish, Haider, Doros et Haider, 2015b ). Ces symptômes peuvent aller de légers à graves et peuvent être physiques ou psychologiques, notamment des modifications de la fonction sexuelle, du sommeil / de l'énergie, de la croissance et / ou du rétrécissement des tissus, des processus sensoriels et / ou des fonctions cognitives supérieures, y compris l'humeur. Simplement, il existe un déclin fonctionnel général après l’utilisation du finastéride chez certains hommes.

Une façon de comprendre les symptômes après un traitement au finastéride et son arrêt est d’évaluer les descriptions personnelles. De nombreuses personnes bloguent sur leurs expériences sur propeciahelp.com (et sur d’autres sites). Une étude récemment publiée a utilisé une méthode d'enquête pour caractériser cette constellation de symptômes chez les hommes traités pour l’alopécie androgénétique par le finastéride et a cessé de prendre le médicament pendant au moins 3 mois avant l'évaluation (des symptômes) ( Ganzer et al., 2015 ). Le sondage sur Internet envoyé aux participants par courrier électronique ( N= 131, âge moyen de 24 ans, extrêmes 21 à 62) ayant signalé des symptômes d'EI de finastéride, ciblant six domaines: (a) symptômes physiques, (b) libido sexuelle, (c) troubles éjaculatoires, (d) troubles du pénis et testicules, (e) symptômes cognitifs et (f) symptômes psychologiques. La majorité des membres de l'échantillon ont signalé plusieurs symptômes liés à leur utilisation passée de finastéride dans différents domaines. Un symptôme physique frappant, signalé par 91 personnes (ou 70% de l'échantillon) était la gynécomastie (hypertrophie irréversible des seins). Parmi les autres symptômes physiques signalés par près de 70% de l'échantillon, il s'agissait de léthargie / fatigue et d'une peau sèche et éclaircie. Des modifications de la force musculaire et du métabolisme / dépôts de graisse ont été rapportés chez la majorité des sujets (56% et 54%, respectivement). En ce qui concerne trois domaines associés à la fonction sexuelle (libido sexuelle, troubles éjaculatoires et troubles du pénis et des testicules), presque tous les sujets ont signalé des modifications négatives de la libido (93%), une perte d'érections matinales (89%), un dysfonctionnement érectile (83). %) et des changements négatifs dans l’éjaculation (82%). Un rétrécissement du pénis et du scrotum et une perte de sensation ont été rapportés chez environ 80% des sujets. L'anhédonie (perte de plaisir) dans le sexe et en général a été rapportée chez environ 70% des sujets. Les symptômes cognitifs les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: processus de pensée ralenti (74%), opacification mentale («brouillard cérébral») (75%) et difficultés de l'attention (74%). Une confusion et des troubles graves de la mémoire ont également été rapportés chez plus de 50% des sujets. En ce qui concerne les symptômes psychologiques, une anxiété élevée et un affect dépressif ont été rapportés chez de nombreux sujets, respectivement 73% et 74% de l'échantillon. Des troubles du sommeil ont été rapportés chez un nombre significatif de sujets (58%). De même, des idées de suicide ou un sentiment d'impuissance concernant la gestion quotidienne des effets indésirables du finastéride ont été rapportés chez 82 des répondants (68%). Simplement, les résultats de cette étude ont montré qu'il existait des EI persistants dans chacun des six domaines évalués, témoignant ainsi de la présence de changements physiques et psychologiques à la suite de l'utilisation du finastéride. Ceci est significatif car le finastéride est destiné aux symptômes physiques associés aux androgènes, à savoir la perte de cheveux et / ou l'hyperplasie de la prostate. Cependant, des laboratoires étudiant le rôle de la 5α-réductase cérébrale dans l'action des androgènes, et le finastéride en tant qu'outil pour modifier le métabolisme ou la synthèse des neurostéroïdes dans le cerveau, utilisent le finastéride en tant qu'outil pharmacologique chez les modèles animaux depuis des décennies. Frau et al., 2013 ; Ford, Nickel et Finn, 2005 ; Frye, Scalise et Bayon, 1998 ; Frye & Walf, 2002 ; Serra, Sanna, Mostallino et Biggio, 2007 ).

Dans le présent rapport, notre objectif était de catégoriser la nature de ces effets physiques et psychologiques. Ce rapport détaille brièvement un schéma similaire de réponses lorsque vous utilisez une autre approche pour décrire les types et l'incidence de symptômes dans le même forum en ligne, propeciahelp.com . L'examen de ces rapports subjectifs, fournis anonymement et spontanément (c'est-à-dire sans réponse à un interrogatoire direct dans une enquête ou auprès d'un clinicien) peut fournir des informations importantes pour une meilleure compréhension des effets indésirables perçus du finastéride. A ce titre, 224 discussions sur le forum propeciahelp.com ont été collectées sur une période donnée et ont été analysées et catégorisées sur la base d'auto-évaluations des effets antiandrogènes (démasculinisants), œstrogéniques (féminisants), centraux / cérébraux et des EI non spécifiques / sévères (c'est-à-dire ne faisant pas partie de ces trois catégories).

Méthodes: conception et collecte de données

Ce projet a été examiné et approuvé par le comité d’étude des établissements de l’Université d’Albany, SUNY (Albany, NY). Les informations provenant de forums de discussion échantillonnés à l'automne 2012 et disponibles publiquement sur le Web concernant les auto-déclarations d'effets du finastéride ont été enregistrées et analysées. Cette période particulière a été utilisée car elle coïncidait avec les mois au cours desquels un assistant de recherche de premier cycle était parrainé dans le cadre de ce projet.

En général, les déclarations d'effets indésirables ont été classées parmi les effets indésirables antiandrogènes, œstrogéniques, centraux et non spécifiques / graves. Une description de ces exemples et de exemples spécifiques est fournie dans le tableau 1. Les effets démasculinisants (antiandrogéniques) sont dus à la privation des organes sexuels par les androgènes (en particulier la DHT). Les effets féminins (œstrogènes) sont dus à une activité accrue des œstrogènes. Les effets centraux / cérébraux sont dus à l'inhibition de la 5α-réductase et d'autres enzymes / produits, à la réduction des taux de neurostéroïdes ou à la survenue d'événements thromboemboliques cérébraux.

Les EI non spécifiques / graves sont des effets secondaires vagues mais toujours graves; cette catégorie a été utilisée pour noter d'autres effets indésirables qui ne pouvaient pas être considérés comme des effets clairement antiandrogènes, œstrogéniques ou centraux / cérébraux. Ces définitions catégoriques ont fourni les critères pour analyser et regrouper systématiquement les auto-évaluations. Les rapports ont été évalués et classés par deux personnes (l'assistant de recherche, AD et le mentor, CAF). Quand il a été révélé, l'âge du blogueur a été rapporté.

Tableau 1. Types d’EI: les catégories d’effets secondaires utilisées ci-dessous sont compatibles avec le système de notification des événements indésirables de la FDA.

Résultats

La majorité des contributions analysées n'indiquaient pas l'âge de l'individu (141, soit 63% du total des 244 cas examinés). Dans les cas où un âge était indiqué, peu de cas provenaient des groupes d’âge de 10 à 19 ans et de plus de 40 ans ( n = 4 ou 6 ans, respectivement). Parmi les cas pour lesquels l'âge a été signalé, 49 (59% des 83 cas) appartenaient au groupe des 20 à 29 ans et 24 (29%) au groupe des 30 à 39 ans. Sur les 244 postes, 20 postes n’ont pas indiqué d’âge ni d’effet indésirable du finastéride (8% de l’échantillon); la grande majorité des postes indiquait des effets indésirables ( tableau 2 ).

Tableau 2. Résumé des cas examinés: ventilation des 244 cas analysés.

Une ventilation du nombre de 244 cas signalés dans l'une des quatre catégories (antiandrogénique, œstrogénique, centrale / cérébrale, non spécifique / grave) est indiquée dans le tableau 2 . Un total de 74 cas (32%) ont signalé des effets antiandrogènes, 43 (19%) des effets œstrogéniques, 70 (30%) des effets centraux signalés et 11 (5%) des EI non spécifiques. Un sous-ensemble de personnes a déclaré des EI appartenant à toutes les catégories (31% ou 14%).

Discussion: Recommandations pour l’étude approfondie et la catégorisation des effets persistants du finastéride

Le présent rapport décrit une constellation de symptômes après l’utilisation et l’arrêt du finastéride. Les effets indésirables antiandrogènes comprenaient le dysfonctionnement des organes génitaux, les fonctions testiculaires et la stérilité, le dysfonctionnement des organes sexuels ou génito-urinaires, la fonction psychosexuelle et la fonction hormonale. Les EI œstrogéniques comprenaient le cancer du sein, une tumeur ou une masse mammaire, une gynécomastie, une douleur mammaire et une augmentation du taux d'œstrogènes dans le sang. Les effets centraux comprenaient la dépression, l'anxiété, la confusion / «brouillard cérébral» et les problèmes de sommeil et d'attention. Les effets indésirables non spécifiques / graves sont les suivants: contractions musculaires, douleur au bas du dos, prise de poids, fatigue, engourdissement de la région anale, spasmes musculaires, transpiration excessive, saignements des gencives, acouphènes, bouffées de chaleur, selles irrégulières, scoliose et décoloration de l'urine. Chez certaines personnes, des EI de toutes ces catégories ont été rapportés. Il est important de noter que cette étude en corrobore une autre en utilisant les auto-évaluations décrites dans l'introduction (voir Ganzer et al., 2015), ainsi que d'autres méthodes permettant de commencer à caractériser les symptômes après l'arrêt du finastéride, comme décrit dans les paragraphes suivants.

D'autres approches ont été utilisées pour évaluer ces EI parmi les patients, montrant des preuves convergentes de la nature des EI liés à l'utilisation du finastéride pouvant persister après l'arrêt du traitement. Les effets antiandrogènes, généralement considérés comme des effets secondaires sexuels, peuvent inclure une diminution globale de la libido / pulsion sexuelle, des dysfonctionnements érectiles et éjaculatoires, ainsi que des modifications physiques et sensorielles négatives du pénis et du scrotum et ont déjà été rapportées dans des études antérieures (Carbone & Hodges, 2003; McClellan et Markham, 1999; Irwig, 2012b, 2014; Irwig et Kolukula, 2011; Mella, Perret, Manzotti, Catalano et Guyatt, 2010; Traish, Hassani, Guay, Zitzmann et Hansen, 2011; Traish et al., 2015a , 2015b). Une étude prospective menée chez des hommes en bonne santé, âgés de 40 ans et moins (N = 54) et en bonne santé, ayant rapporté des effets indésirables persistants au finastéride, a montré que les symptômes sexuels persistaient chez de nombreux répondants lors des évaluations à 3, 9 et 16 mois après l'arrêt du médicament (Irwig, 2012b). Les effets œstrogéniques, y compris la gynécomastie, ne sont pas nouveaux et ont été rapportés il y a environ 20 ans par Kaufman et ses collègues (Kaufman et al, 1998), ainsi que par la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis. Bien que bénigne, la gynécomastie peut causer une anxiété et un inconfort importants; Cependant, il s'agit d'un effet indésirable souvent négligé par les cliniciens en exercice. Ceci est un exemple où un événement physique peut contribuer à un événement psychologique. Bien que l'objectif de cette étude soit d'évaluer l'apparition de symptômes physiques et psychologiques, d'autres travaux doivent être effectués pour déterminer les relations entre ceux-ci.

Les effets centraux associés à l’utilisation du finastéride comprennent des changements cognitifs et affectifs / psychologiques. Pourtant, ces effets ne sont pas bien étudiés comparés aux EI sur la fonction sexuelle, en partie à cause de l'hypothèse implicite, mais incorrecte, selon laquelle le finastéride ne cible pas la 5α-réductase du cerveau. Comme dans le présent rapport, les symptômes centraux auto-déclarés peuvent inclure la nébulosité mentale, des difficultés d'attention / concentration et des problèmes de mémoire (Ganzer et al, 2015). Il a également été démontré que le finastéride modifiait d'autres comportements cognitifs complexes, tels que la motivation et la récompense. Cela a été observé dans des études de cas et des rapports cliniques montrant que le finastéride peut réduire les symptômes de différentes maladies neuropsychiatriques ou neurodégénératives (résumé dans Traish et al., 2015; Paba et al., 2011). Par exemple, le finastéride réduit les tics, symptôme majeur du syndrome de Tourette (Muroni, Paba, Puligheddu, Marrosu et Bortolato, 2011). Dans une autre étude de cas, l’administration de finastéride a permis de réduire le jeu pathologique (en tant qu’effet indésirable potentiel du traitement de la maladie de Parkinson par des agents dopaminergiques) (Bortolato et al, 2012). Ces études démontrent que le finastéride a des effets directs sur la 5α-réductase dans le cerveau.

Il existe également de nombreuses preuves d'effets psychologiques ou d'humeur défavorables du finastéride après son arrêt. Dans l’étude pilote récemment publiée utilisant une méthode d’enquête pour caractériser les symptômes psychologiques (et autres) chez les hommes traités par le finastéride pour traiter l’alopécie androgénique, l’examen de la cohorte a montré des taux élevés de symptômes psychologiques (Ganzer et al., 2015); ces effets ressemblent beaucoup à ce que nous rapportons ici en utilisant une approche différente. De plus, un rapport récent a corroboré et étendu ces résultats pour évaluer spécifiquement les symptômes de l'humeur (Ganzer et Jacobs, 2016). De plus, dans une étude clinique, les symptômes de dépression et les tendances suicidaires ont augmenté de manière significative chez les trois quarts du groupe de sujets traités par le finastéride, par rapport à environ 10% du groupe de contrôle (Irwig, 2012a). Parmi les patients qui ont arrêté le traitement au finastéride, il y avait la dépression, des troubles de l'humeur et des modifications des taux de stéroïdes dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (Melcangi et al., 2013). Une autre étude a évalué l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG), la suppression irréversible de SRD5A1 (gène de la 5α-réductase), la suppression non ciblée de l'action du récepteur des androgènes (AR), les effets sur les régions du cerveau qui régulent la fonction sexuelle et l'humeur, la fonction cognitive et la fonction sexuelle chez les utilisateurs symptomatiques de finastéride, les utilisateurs asymptomatiques de finastéride et un groupe témoin (hommes en bonne santé âgés de moins de 50 ans; Basaria et al. 2016). Dans l'ensemble, Basaria et al. n’ont trouvé aucune corrélation hormonale ou génétique en tant que facteur causal du Syndrome Post-Finastéride (PFS). Cependant, ils ont observé des différences subjectives dans la personnalité / l'humeur, la fonction sexuelle et la fonction cognitive. Il est important de noter que l'activité neuronale, déterminée par l'activité d'imagerie par résonance magnétique liée au taux d'oxygène dans le sang (imagerie par résonance magnétique) en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, a montré une activité neurale anormale dans les régions associées à la fonction sexuelle et à une dépression majeure uniquement chez les utilisateurs symptomatiques de finastéride. Sur la base de l'évaluation complète de Basaria et al., Il est probable que le PFS soit dû à un recâblage persistant des circuits neuronaux avec ou sans corrélation hormonale. Ainsi, ces études chez l'homme montrent que le finastéride peut avoir des effets physiques et centraux pouvant être persistants, et que les corrélations hormonales ont été évoquées et nécessitent des investigations supplémentaires.

En résumé, ces études montrent que le finastéride peut avoir des effets sur les indices physiques et psychologiques. Pourtant, il existe des limites potentielles de cette étude qui ne peuvent être ignorées. Le recrutement de sujets ayant cherché un traitement pour des symptômes sur un site Web peut avoir entraîné des biais de rappel. On ignore si les commentaires ne font que répondre aux commentaires des autres sur le forum. En outre, les auto-évaluations évaluées ici ont été spécifiquement utilisées pour traiter des questions de déclaration subjective spontanée en n'utilisant pas de méthodes de laboratoire ou cliniques typiques (pouvant avoir leurs propres biais) pour étudier les symptômes des hommes atteints de PFS. L'exactitude des auto-déclarations doit être prise en compte principalement parce que les EI pourraient être dus à d'autres raisons qui ne sont pas le PFS et sans évaluation clinique, les personnes peuvent donner un diagnostic erroné ou une description inexacte des EI. En outre, nous ne sommes pas en mesure de lier directement ces effets aux niveaux hormonaux (par exemple, on ne sait pas si les effets œstrogéniques sont dus à des taux élevés d’œstradiol ou à des modifications du rapport entre les androgènes et les œstrogènes). Il serait utile d'étendre ce travail dans des études futures qui pourraient utiliser des instruments validés tels que ceux disponibles pour la fonction sexuelle, la dépression, l'anxiété, la santé en général, etc., et les mesures hormonales (et qui ont été rapportés ailleurs). Des recherches récentes se sont tournées vers l'étude des effets à long terme du finastéride ou de la manière dont ils se produisent après l'arrêt du traitement. Cela est peut-être dû en partie à l’insuffisance des essais cliniques (par exemple, telle que passée en revue par Mella et al., 2010). En effet, malgré ces preuves, il est peu fait mention des EI potentiels dans la notice de Propecia. Cependant, il convient de noter que ces résultats ont incité la FDA à exiger que l'étiquetage de Propecia inclue des informations sur les risques potentiels de dépression, de problèmes de fonction sexuelle et de cancer de la prostate de haut grade (FDA, 2010; Traish et al. ., 2015a). Ces études corroborent également l’idée selon laquelle certains hommes répondent mal aux niveaux d’androgènes endogènes circulants (par exemple, ceux atteints de MPB et d’HBP) et / ou leur manipulation lors de l’administration de finastéride (par exemple, ceux qui présentent des symptômes du PFS). Des facteurs supplémentaires, tels que le degré de latéralisation du cerveau et le style cognitif, peuvent expliquer les différences individuelles de réponses au finastéride (voir Motofei et al., 2017, 2016a, 2016b). Un indicateur de la latéralisation cérébrale, qui peut refléter le style cognitif, est la latence. Bien que la présente étude n'en tienne pas compte, une autre étude a démontré qu'un traitement au finastéride à court terme pour la calvitie masculine avait des effets opposés sur les modifications du fonctionnement sexuel chez les sujets droitiers et gauchers (Motofei et al., 2013). Parmi les sujets qui ont signalé des différences dans les scores de fonctionnement sexuel après le traitement par rapport à avant le traitement, les individus droitiers ont signalé une détérioration de la fonction sexuelle, tandis que les individus gauchers ont rapporté des améliorations (Motofei et al., 2013). Les travaux futurs devraient continuer à évaluer les effets indésirables variés associés à une modification du métabolisme ou de l'action des androgènes, tels que les effets décrits dans le présent mémoire sur le finastéride, ainsi que sur d'autres pharmacothérapies.