(Reuters) - Des documents judiciaires nouvellement descellés et d'autres dossiers montrent que Merck & Co et les régulateurs américains étaient informés des rapports de comportement suicidaire chez des hommes prenant le traitement anti-calvitie Propecia fabriqué par cette société, lorsqu'ils ont décidé de ne pas avertir les consommateurs de ces risques potentiels dans une mise à jour de 2011 de la notice de ce médicament populaire.

Les dossiers internes de Merck ont ​​été rendus publics fin janvier, lorsqu'un magistrat fédéral de Brooklyn, New York, a fait droit à une requête de Reuters de 2019 demandant que soient descellés 11 documents déposés au cours des années de litige sur la responsabilité de Propecia dans des dysfonctionnements sexuels persistants et d'autres effets secondaires néfastes.

Depuis la décision de 2011 sur cette mise à jour, la FDA a reçu plus de 700 déclarations de suicide et d’idées suicidaires parmi des personnes prenant Propecia ou des versions génériques du médicament. Ceux-ci comprenaient au moins 100 décès. Avant cela, au cours des 14 premières années où le médicament était sur le marché, l'agence avait reçu 34 déclarations de ce type, dont 10 décès.

Selon la société IQVIA qui consolide des données sur la santé, les prescriptions annuelles américaines de finastéride (le principe actif du médicament) pour la perte de cheveux sont passées à plus de 2,4 millions en 2020, soit plus du double de 2015.

Les régulateurs européens et canadiens, citant des déclarations similaires parmi les hommes prenant du finastéride, exigent qu’un avertissement sur les idées suicidaires soit inscrit sur la notice, bien qu'ils notent que la recherche n'a pas prouvé que le médicament provoque de telles idées. À ce jour, la notice américaine ne comporte aucune mention de suicide ou d’idées suicidaires.

Dès 2009, Merck avait connaissance de plus de 200 déclarations de dépression, y compris des idées suicidaires, chez des hommes prenant Propecia, selon une évaluation interne de «gestion des risques» de cette année. La société a décidé qu'il y avait trop peu de déclarations de dépression grave et de comportement suicidaire et pas assez de détails sur ces cas pour justifier plus qu'une surveillance «de routine» des données de sécurité.

En 2011, deux ans après l'analyse des risques de Merck, la FDA évaluait la demande de l’entreprise d'ajouter la «dépression» à la notice du médicament en tant que risque potentiel, sans avertissement lié au suicide. Les analystes de la FDA n'étaient pas d'accord sur l'ajout d'un avertissement lié au suicide, selon des documents gouvernementaux non signalés auparavant. Mais le régulateur a finalement accepté la demande de Merck au motif que le nombre de suicides était inférieur à ce à quoi on pouvait s'attendre dans ce groupe de patients.

APPELS À LA TRANSPARENCE

Certains chercheurs médicaux et défenseurs des patients ont déclaré que Merck et la FDA ont laissé les consommateurs américains dans l'ignorance des dangers potentiellement mortels associés au finastéride.

«Aucune famille ne devrait jamais avoir à apprendre cela à posteriori», a déclaré Mme Kim Witczak, une défenseure des consommateurs qui siège à un comité consultatif de la FDA pour les médicaments psychiatriques. Elle a appelé les sociétés pharmaceutiques et les régulateurs à émettre des avertissements plus sévères après le décès de son mari par suicide en 2003, cinq semaines après qu’il ait reçu un antidépresseur pour l'insomnie. Merck "a eu l'occasion de mettre le suicide sur la notice, mais ils ne voulaient pas le faire parce que tout était une question de ventes."

Michael Irwig, un endocrinologue et membre du corps professoral de la Harvard Medical School dont les propres recherches ont révélé des liens possibles entre le finastéride et les comportements suicidaires, a déclaré que la gestion par Merck de l'analyse des risques et l'inaction de la FDA empêchaient le public d'avoir accès à des informations critiques. Merck "aurait absolument dû fournir une image plus complète", a déclaré Irwig.

Dans une déclaration à Reuters, Merck a déclaré que «les preuves scientifiques ne viennent pas étayer un lien de causalité entre Propecia et le suicide ou les idées suicidaires et ces termes ne devraient pas être inclus dans la notice» du médicament. «Merck travaille en permanence avec les régulateurs pour garantir que les signaux de sécurité potentiels soient soigneusement analysés et, le cas échéant, inclus dans l'étiquette de Propecia.»

Merck a déclaré dans des déclarations antérieures que Propecia avait été prescrit en toute sécurité à des millions d'hommes depuis la fin des années 1990. Il a également fait valoir devant le tribunal que «la perte de cheveux prématurée elle-même, la condition même pour laquelle Propecia est prescrit, est associée à une faible estime de soi, une mauvaise image corporelle et une dépression.

Dans un communiqué, la FDA a déclaré qu'elle «continue de surveiller les données de sécurité post-commercialisation de Propecia». Dans l'ensemble, l'agence a noté que la présence d'une déclaration d’effets secondaires dans la base de données de la FDA «ne signifie pas que le médicament a causé l'événement indésirable» et que des problèmes médicaux peuvent provenir de «la maladie sous-jacente traitée, causée par la prise concomitante d'un autre médicament ou survenue pour d’autres raisons. »

La FDA a refusé de commenter davantage sa gestion de Propecia et les déclarations liées au suicide.

L'analyse de Merck d'un risque potentiel de suicide est restée secrète dans les documents du tribunal pendant plus de trois ans - et n'est devenue publique qu'après l'intervention de Reuters dans la procédure. Les informations contenues dans les documents récemment descellés font écho aux conclusions de l'enquête de Reuters en 2019, «Hidden Injustice», qui a révélé comment régulièrement dans le cadre de poursuites les juges américains permettent aux fabricants de produits de consommation de déposer sous scellés des informations pertinentes pour la santé et la sécurité publiques. Ils le font souvent sans explication, alors même que dans la plupart des juridictions, ils sont tenus d'en fournir une.

L'enquête de Reuters a révélé que des centaines de milliers d'Américains ont été tués ou gravement blessés au cours des dernières décennies par des produits prétendument défectueux - y compris des médicaments, des voitures et des appareils médicaux - alors que les preuves qui auraient pu alerter les consommateurs et les régulateurs d'un danger potentiel sont restées cachées.

En faisant droit à la requête de Reuters visant à desceller les documents Merck, la juge Peggy Kuo des États-Unis a établi le mois dernier que les arguments de l’entreprise en faveur du maintien du secret «sont si faibles qu’ils ne surmonteraient même pas une faible présomption d’accès du public en vertu de la common law».

DIFFÉRENCES INTERNES

En plus du plan de gestion des risques, Kuo a descellé d’autres documents de Merck, y compris un rapport de marketing interne antérieur au lancement du médicament et certaines communications avec les régulateurs concernant le dysfonctionnement sexuel. Reuters a obtenu les documents de la FDA traitant du suicide à partir d'un référentiel en ligne distinct géré par l'agence.

D’après les documents de la FDA examinés par Reuters, en 2010, tout en examinant la proposition de Merck d'ajouter un risque potentiel de dépression à l'étiquette de Propecia, un évaluateur de la sécurité de la FDA a également recommandé d'ajouter un avertissement pour les idées et comportements suicidaires, notant neuf suicides et déclarations d'autres comportements suicidaires chez des patients qui prenaient du finastéride,

Les déclarations de comportement suicidaire analysées par Merck et les régulateurs gouvernementaux, connus sous le nom de déclarations «d'événements indésirables», sont déposés par des consommateurs, des médecins et d'autres membres du public. Ils sont compilés dans une base de données publique par les régulateurs américains, comme par les agences de sécurité des médicaments dans d'autres pays.

Dans son rapport de novembre 2010, l'évaluatrice de la sécurité de la FDA Namita Kothary a écrit que les neuf suicides étaient difficiles à évaluer en raison d'informations incomplètes. «Cependant, nous ne pouvons pas exclure que le finastéride ait pu contribuer aux événements», a-t-elle écrit. Kothary n'a pas répondu aux demandes de commentaires.

Deux autres examinateurs de la FDA n'étaient pas d'accord. Les deux médecins - Amy Woitach et David Kettl - ont déclaré que les données soutenaient l'ajout de la dépression à la notice. Les idées suicidaires, cependant, devaient être laissées de côté car le nombre d’idées suicidaires, de tentatives et de décès était «inférieur à ce à quoi on pourrait s'attendre dans cette population de patients», selon leur rapport de décembre 2010. Kettl et Woitach n'ont pas répondu aux demandes de commentaires.

L'Agence européenne des médicaments a constaté que la relation entre le finastéride et la dépression était difficile à évaluer, mais nécessitait toujours un avertissement sur les idées suicidaires en 2017, en partie parce que Propecia n'est pas prescrit pour une maladie grave, selon le procès-verbal de la réunion du comité de l'EMA. Les médecins et les patients évaluent généralement les risques différemment pour un médicament destiné à traiter un problème de santé potentiellement mortel, par rapport à quelque chose de moins grave.

Lorsque Santé Canada a exigé son avertissement en 2019, il a noté 368 rapports internationaux d'événements suicidaires signalés chez des patients traités par le finastéride jusqu'en septembre 2018. Merck n'a pas répondu aux questions sur ces mesures réglementaires.

La FDA a approuvé Propecia en 1997, et les ventes ont augmenté régulièrement au cours des années 2000, atteignant un sommet de 447 millions de dollars en 2010. Peu de temps après, le brevet de Merck a expiré. Les ventes globales de finastéride sont restées fortes car des versions génériques moins chères ont été commercialisées.

DYSFONCTION PERSISTANTE

Les nouvelles informations concernant un risque potentiel de suicide sont apparues à la suite d'une controverse de longue date sur les problèmes sexuels associés aux médicaments.

Dès le début, l'étiquette de Merck a déclaré que Propecia avait causé un dysfonctionnement sexuel chez près de 4% des participants à son étude clinique. Cependant, le rapport de gestion des risques de 2009 montre également que la société avait connaissance d'informations selon lesquelles ces problèmes sexuels persistaient chez certains hommes après l’arrêt du médicament.

La FDA a approuvé en 2012 la demande de Merck d'ajouter un avertissement de dysfonction érectile persistant après l'arrêt du médicament, ainsi que de «troubles de la libido, de l'éjaculation et de l'orgasme». Même ainsi, Merck à l'époque a déclaré que les preuves scientifiques n'établissaient pas que Propecia causait un dysfonctionnement sexuel persistant.

L'avertissement a suscité plus de 1100 poursuites contre Merck par des hommes déclarant que leurs problèmes sexuels avaient duré longtemps après avoir arrêté de prendre Propecia. Merck a accepté en 2018 de régler la plupart des poursuites engagées devant le juge Brian Cogan devant le tribunal fédéral de Brooklyn pour un montant combiné de 4,3 millions de dollars.

Reuters a rapporté en 2019 qu'avant le règlement, les avocats des plaignants avaient affirmé que Merck, lors de la révision de l'étiquette originale du médicament, avait sous-estimé le nombre d'hommes ayant présenté des symptômes sexuels dans les essais cliniques ainsi que la durée de ces symptômes. L’affirmation faisait partie d'un mémoire du tribunal scellé qu'un journaliste de Reuters a pu lire en raison d'une erreur de rédaction. Le mémoire citait des communications internes de Merck, déposées sous scellés. Reuters est intervenu dans l'affaire, cherchant à desceller ces communications.

«RISQUE POTENTIEL IMPORTANT»

Le rapport de gestion des risques de 2009 descellé le mois dernier montre que si la dépression n'est pas apparue comme un risque dans les essais cliniques, Merck l'a considérée comme un «risque potentiel important» après que la société a reçu 218 rapports mondiaux de dépression entre 1998 et 2008. Parmi ceux-ci, 10 faisaient état d’une dépression grave et neuf autres un comportement suicidaire.

Merck a noté des restrictions à la fois pour les déclarations sur la dépression et les neuf déclarations impliquant un comportement suicidaire. Quatre mentionnaient «des informations insuffisantes pour permettre une évaluation complète». Trois des hommes avaient d'autres problèmes de santé, et pour deux, les symptômes se sont développés après avoir arrêté de prendre le médicament.

"Une déclaration de décès a été reçue du bureau d'un shérif et décrit un homme qui s'est suicidé par balle", selon le rapport. «Le médecin légiste ne pensait pas que cet événement était lié à Propecia, en outre, le rapport fournissait des informations insuffisantes pour permettre une évaluation.»

Le rapport ne contenait aucun détail supplémentaire sur l’identité du patient ou sur l’enquête du médecin légiste. Merck n'a pas répondu aux questions sur les mesures prises pour en savoir plus sur l'affaire.

Dans sa déclaration à Reuters, Merck a déclaré que les déclarations d'événements indésirables ne reflétaient que les opinions de la personne qui les déposait. «Bien que les consommateurs et les professionnels de la santé soient encouragés à signaler les événements indésirables, la réaction peut avoir été liée à la maladie sous-jacente traitée, ou provoquée par la prise simultanée d'un autre médicament, ou survenue pour d'autres raisons», a déclaré la société.

Le Dr W. Vaughn McCall, président du Département de psychiatrie et comportement sanitaire du Medical College of Georgia, a reconnu que se fier aux rapports d'événements indésirables pour surveiller la sécurité des médicaments a ses limites. Cependant, il a déclaré que l'une de ces limites est que les blessures et les décès sont souvent sous-déclarés parce que les gens ne sont pas familiarisés avec le processus ou n'ont pas le temps d'examiner un cas spécifique.

Il a affirmé qu'il y avait une explication biologique plausible à un lien potentiel entre Propecia et idées suicidaires. Le médicament réduit une hormone liée à la testostérone, qui à son tour pourrait avoir un impact sur un stéroïde anti-dépressif produit dans le corps.

«Il y a une raison d'être méfiant», a déclaré McCall.