Aunque Leonor y sus hijos llegaron a un acuerdo con Pedro I para integrarse pacíficamente en su corte, la situación siguió siendo inestable. Enrique y sus hermanos Fadrique, Tello y Sancho protagonizaron numerosas rebeliones desde el inicio del reinado. Además, para afianzar su posición y conseguir aliados, Enrique contrajo matrimonio con Juana Manuel de Villena, hija de Don Juan Manuel, adelantado mayor de Murcia y Señor de Villena, el noble más poderoso del reinado anterior. En 1351 el monarca (o su consejero Juan Alfonso de Alburquerque, hombre de confianza de María de Portugal), convencido de que la amante de su padre era la instigadora de las sublevaciones, ordenó que Leonor fuera encarcelada y finalmente ejecutada en Talavera de la Reina.

Después de esto Enrique huyó a Portugal. Perdonado por Pedro I y vuelto a Castilla, se sublevó en Asturias (1352). Se reconcilió con su hermano sólo para rebelarse contra él en una guerra larga e intermitente que terminó con la huida del Conde de Trastámara a Francia, donde entró al servicio de Juan II de Francia.

Poco después Enrique y sus hombres pasaron a militar en las filas de Pedro IV de Aragón, en la guerra que éste mantuvo contra Castilla (1358). Durante este conflicto fue vencido y apresado en Nájera (1360), pero fue liberado (con la ayuda de Juan Ramírez de Arellano, entre otros) y se exilió en Francia.

Atacado Aragón de nuevo, Enrique acudió en su ayuda, pero a cambio de que se le apoyara para destronar a su hermano Pedro. El ataque combinado de Enrique y de sus aliados castellanos, aragoneses y franceses (las compañías de mercenarios de Bertrand Du Guesclin) consiguió expulsar a Pedro, que se refugió en Guyena. Enrique fue proclamado rey en Calahorra (1366), pero a cambio tuvo que conceder a sus aliados títulos y riquezas sin medida, como pago por la ayuda recibida. Ello le valió el sobrenombre de el de las Mercedes.

Mientras tanto, Pedro I organizó una invasión de Castilla desde los dominios ingleses al norte de los Pirineos. Eduardo, príncipe de Gales(conocido como el Príncipe Negro), puso a su disposición un gran ejército de caballeros y de arqueros.

Pedro I derrotó a Enrique en la batalla de Nájera, librada el 3 de abril de 1367. Enrique retornó a Francia, protegido por Carlos V. Desde el castillo de Peyrepertuse reorganizó sus ejércitos, y ayudado por los sublevados de numerosas ciudades castellanas y por los franceses de Bertrand Du Guesclin venció a Pedro en la batalla de Montiel el 14 de marzo de 1369. Pedro I, ya prisionero, fue asesinado a manos de Enrique, que subió definitivamente al trono de Castilla con el nombre de Enrique II.

Antes de verse consolidado en su trono y poder transmitírselo a su hijo Juan, Enrique tuvo que derrotar a Fernando I de Portugal, al que hubo de derrotar en dos de las llamadas Guerras Fernandinas, y después a Juan de Gante, duque de Lancaster, casado con la infanta Constanza de Castilla, hija de Pedro I. En su conflicto con los ingleses, Enrique II fue aliado de Carlos V de Francia, a cuya disposición puso la flota castellana, pieza fundamental en el asedio de la Rochelle, en cuya primera fase el almirante Bocanegra derrotó completamente a la escuadra inglesa.

Enrique II recompensó a sus aliados, pero supo también defender los intereses del reino de Castilla y León. Así, negó al rey de Aragón todas las cesiones territoriales que le había prometido en los tiempos difíciles. En política interior, inició la reconstrucción del reino; protegió a los judíos, a los que él mismo había perseguido en la guerra civil; aceleró la transformación de la administración real; y convocó numerosas Cortes. Asimismo incorporó definitivamente al patrimonio real el señorío de Vizcaya tras la muerte de su hermano Tello de Castilla. En política exterior, fue favorable a Francia frente a Inglaterra.

Enrique II de Castilla falleció el 29 de mayo de 1379 en Santo Domingo de la Calzada. Fue sucedido en el trono castellano por su hijo, Juan I de Castilla.