Résumé

La présence d'effets secondaires pendant le traitement pharmacologique est malheureusement un problème assez courant. Dans cette étude, nous avons concentré notre attention sur les événements indésirables liés aux inhibiteurs de la 5 alpha-réductase (5α-R) (c'est-à-dire le finastéride et le dutastéride), approuvés pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate et de l'alopécie androgénétique (AGA).

Bien que ces médicaments soient généralement bien tolérés, de nombreux rapports ont décrit des effets indésirables chez les hommes pendant le traitement, tels que des dysfonctionnements sexuels et une altération de l'humeur. De plus, il a également été signalé que des effets secondaires persistants pouvaient survenir chez certains patients AGA. Cet état, appelé syndrome post-finastéride (PFS), se caractérise par des effets secondaires sexuels (c.-à-d. faible libido, dysfonction érectile, diminution de l'excitation et difficulté à atteindre l'orgasme), dépression, anxiété et troubles cognitifs qui sont toujours présents malgré le retrait du médicament. Ainsi certaines agences nationales (par exemple, l'Agence suédoise des produits médicaux, l'Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé du Royaume-Uni et la Food and Drug Administration des États-Unis) ont demandé d’inclure plusieurs effets secondaires persistants dans les notices du finastéride.

Comme indiqué ici, ces observations sont principalement basées sur l'auto-déclaration de la symptomatologie par les patients et peu d'études cliniques ont été réalisées jusqu'à présent. De plus, les mécanismes moléculaires et / ou les déterminants génétiques derrière de tels effets indésirables ont été mal explorés à la fois chez les patients et les modèles animaux. Par conséquent, les résultats discutés ici indiquent que le PFS est un problème clinique émergent qui doit être davantage élucidé.

1. Introduction

L'enzyme 5alpha-réductase (5α-R) exerce un rôle clé dans l'activation des stéroïdes neuroactifs, tels que la testostérone (T) et la progestérone (PROG). En effet, T et PROG sont métabolisées par le 5α-R en dihydrotestostérone (DHT) et dihydroprogestérone (DHP), respectivement. Ces stéroïdes neuroactifs (c'est-à-dire des stéroïdes synthétisés à partir des glandes périphériques ainsi que directement dans le système nerveux) sont ensuite convertis par l'action de la 3α-hydroxystéroïde oxydoréductase (3α-HSOR) ou de la 3β-hydroxystéroïde oxydoréductase (3β-HSOR) en d'autres métabolites , comme le 5α-androstane-3α, 17β-diol (3α-diol) ou le 5α-androstane-3β, 17β-diol (3β-diol) en cas de DHT et de tétrahydroprogestérone (THP, également connu sous le nom d'allopregnanolone) ou d'isoprégnanolone dans le cas de DHP. Tous ces stéroïdes neuroactifs, ainsi que leurs précurseurs (c.-à-d. Prégnénolone, PREG et déhydroépiandrostérone, DHEA) interagissant avec les récepteurs stéroïdiens classiques (p. Ex. Progestérone, PR, androgène, AR et œstrogènes, ER) et non classiques (p. Ex. Neurotransmetteur et membrane récepteurs stéroïdiens) représentent d'importants modulateurs physiologiques de la fonction nerveuse (Giatti et al., 2019; Melcangi et al., 2016).

Comme indiqué dans la figure 1 , le finastéride (par exemple, Propecia ou Proscar) est un inhibiteur de deux isoformes du 5α-R (c'est-à-dire de type 1 et 2), bien qu'il ait une affinité plus élevée pour le type 2 chez l'homme ( Finn et al. , 2006 ; Traish et al., 2015 ). Ce médicament qui s'est révélé très efficace dans le contrôle des taux de DHT et la progression de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) a été approuvée pour cette utilisation en 1992. Cet inhibiteur a ensuite été approuvé en 1997 pour le traitement de l'alopécie androgénétique (AGA). Il a été démontré que le finastéride à 1 mg / jour entraîne une réduction significative de la progression de la calvitie et une stimulation de la repousse des cheveux (Kaufman et al., 1998). Le dutastéride (par exemple, Avodart) inhibe à la fois le 5α-R type 1 et 2 ( figure 1 ) avec une plus grande puissance que le finastéride ( Frye et al., 1998 ), et a une efficacité similaire à ce dernier médicament sur les symptômes de l'HBP. Les inhibiteurs de 5α-R ont généralement été décrits comme des médicaments bien tolérés et relativement sûrs; cependant, des observations récentes ont conduit à une réévaluation plus critique de ces concepts. En effet, comme nous le verrons ici, les inhibiteurs de 5α-R ont non seulement induit des effets secondaires pendant le traitement, mais, comme indiqué dans le cas du finastéride, ils peuvent également persister après l'arrêt du médicament, provoquant ce que l'on appelle le syndrome post-finastéride (PFS).

Graphique 1. Métabolisme de la progestérone et de la testostérone en métabolites à 5 alpha réduits et leurs mécanismes d'action: effets du finastéride et du dutastéride. AR: récepteur des androgènes; DHP: dihydroprogestérone; DHT: dihydrotestostérone; ERβ: récepteur bêta des œstrogènes; PR: récepteur de progestérone; PROG: progestérone; T: testostérone; THP: tétrahydroprogestérone.

1.1. Effets secondaires des inhibiteurs de la 5α-réductase et syndrome post-finastéride: ce que les patients nous disent

Le traitement par le finastéride ou le dutastéride a été associé à l'apparition de différents effets secondaires. Les principaux domaines affectés sont liés à la fonction sexuelle. En effet, ont été reporté les événements indésirables sexuels (EI) chez les patients atteints d'HBP traités par le finastéride ( Bruskewitz et al., 1999 ; Edwards et Moore, 2002 ; Fwu et al., 2014 ; Marberger, 1998 ; Nickel et al., 1996 ; Traish et al. , 2015 ; Wilton et al., 1996 ) ou le dutastéride ( Clark et al., 2004 ; Desgrandchamps et al., 2006 ; Kaplan et al., 2012 ; Roehrborn et al., 2002). De plus, des études observationnelles ainsi que des rapports cliniques ont indiqué des plaintes similaires chez des sujets masculins traités avec ces inhibiteurs de l'AGA ( Belknap et al., 2015 ; Choi et al., 2016 ; Kaufman et al., 1998 ; Tsunemi et al., 2016 ). En effet, en analysant le système de déclaration des événements indésirables (FAERS) de l'American Food and Drug Administration, Gupta et ses collaborateurs ont signalé un risque accru de développer une dysfonction sexuelle avec le finastéride ( Gupta et al., 2017 ) ou le dutastéride ( Gupta et al., 2018) par comparaison au risque de base évalué pour tous les autres médicaments. Plus récemment, la base de données FAERS a également été interrogée afin d'évaluer quel groupe de symptômes a été décrit après l'utilisation du finastéride à la dose de 1 mg (pour traiter l'alopécie) et 5 mg (pour traiter l'HBP). Baas et ses collègues ont identifié trois principaux domaines d'EI, classés en domaines sexuel, psychologique et physique (Baas et al., 2018). Dans tous les domaines, un nombre significativement plus élevé de cas était présent chez les patients traités par le finastéride à la dose la plus faible (1 mg) par rapport à ceux avec la dose la plus élevée (5 mg). En particulier, dans le domaine sexuel, une augmentation de la dysfonction sexuelle, une diminution ou une perte de la libido, des troubles de l'éjaculation, une dysfonction érectile, une atrophie testiculaire, des troubles orgasmiques et un hypogonadisme ont été rapportés par des utilisateurs de 1 mg de finastéride, tandis que dans le domaine psychologique, la même dose a été associée à une augmentation de l'automutilation, une cognition lente, une pathologie psychologique, une modification de l'affect émotionnel et des troubles du sommeil, par rapport à la dose plus élevée. Enfin, en ce qui concerne le domaine physique, les utilisateurs de finastéride à faible dose ont signalé une augmentation significative des rapports sur les poussées cutanées et les anomalies métaboliques. De plus, la gynécomastie a été plus fréquemment rapportée par les utilisateurs de 5 mg de finastéride, bien que cette augmentation ne soit pas statistiquement significative (Baas et al., 2018). Fait intéressant, Motofei et ses collègues ont signalé des différences de déclarations de troubles sexuels entre les sujets droitiers et gauchers prenant du finastéride, suggérant que la latéralisation des fonctions pourrait être pertinente dans ces processus ( Motofei et al., 2013 ; Motofei et al., 2016 ; Motofei et al., 2017 ). En particulier, les utilisateurs droitiers ont présenté une baisse globale du score de l'indice international de la fonction érectile (IIEF) par rapport aux utilisateurs gauchers, qui ont, de l'autre côté, une fonction orgasmique meilleure que les utilisateurs droitiers du finastéride ( Motofei et al., 2013 ; Motofei et al., 2016 ; Motofei et al., 2017). Contrairement à ces résultats, Haber et ses collaborateurs n'ont signalé aucun dysfonctionnement sexuel associé au traitement par le finastéride pour l'alopécie dans une étude monocentrique contrôlée de 762 sujets ( Haber et al., 2019 ). De plus, d'autres rapports, y compris des études randomisées, n'ont montré aucune incidence de troubles sexuels après l'utilisation du finastéride ( Liu et al., 2016 ; Narasimhalu, 2015 ; Tosti et al., 2004 ; Tosti et al., 2001 ).

Dans l'ensemble, ces résultats n'indiquent aucun consensus en ce qui concerne la présence d'effets secondaires sexuels pendant le traitement avec les inhibiteurs de 5α-R.

Cependant, des observations récentes ont également démontré qu'en cas d'AGA, les effets secondaires associés au finastéride peuvent également persister malgré la suspension du médicament (c'est-à-dire induire le PFS). En effet, Irwig et Kolukula ont interviewé 71 sujets qui ont signalé une dysfonction sexuelle malgré l'arrêt de l'utilisation du finastéride depuis au moins trois mois ( Irwig et Kolukula, 2011 ). Ils ont décrit une faible libido, une dysfonction érectile, une diminution de l'excitation et des difficultés à atteindre un orgasme ( Irwig et Kolukula, 2011 ). Fait intéressant, ces événements indésirables ne se sont pas résolus chez la majorité des sujets après 9 et 16 mois de retrait du médicament ( Irwig, 2012b). Un autre rapport a recueilli 131 enquêtes en ligne sur des patients déplorant l'apparition de nouveaux symptômes après l'utilisation du finastéride. Les sujets ont été recrutés parmi ceux qui recherchent une aide médicale après le traitement ou qui visitent le site Web Propeciahelp.com ( Ganzer et al., 2015). Les auteurs ont divisé les symptômes collectés auprès des patients en cinq catégories: physique, libido sexuelle, trouble du pénis et des testicules, troubles cognitifs et troubles psychologiques. Dans chaque catégorie, le pourcentage le plus élevé de cas concernait : gynécomastie (70% des cas dans la catégorie physique), diminution de la libido (93% des cas dans la catégorie libido sexuelle), diminution du volume et de la force du sperme (82% des cas en trouble du pénis et des testicules), trouble mental ou brouillard cérébral (75% des cas dans la catégorie des troubles cognitifs) et anxiété élevée (74% des cas dans la catégorie des troubles psychologiques) ( Ganzer et al., 2015 ). Cette enquête a également mis en évidence le nombre élevé de sujets signalant des idées suicidaires (63%), en raison des pensées négatives et de l'incapacité de vivre une vie avec de tels symptômes ( Ganzer et al., 2015). Ce dernier résultat était conforme aux résultats précédents ( Irwig, 2012a ).

Des observations basées sur une récente enquête par questionnaire réalisée auprès de 54 patients atteints de PFS ont également été publiées ( Giatti et al., 2018). Comme indiqué, 22% des patients ont signalé un manque de connexion entre le cerveau et le pénis pendant le traitement, et ce pourcentage est passé à 59% au moment de l'entretien (c'est-à-dire au moins trois mois après l'arrêt du finastéride). Cet effet secondaire n'a pas été rapporté par les patients avant le traitement au finastéride. De même, la perte de libido et de désir sexuel a été rapportée chez 24% des patients pendant le traitement et est passée à 56% au moment de l'entretien. Cet effet secondaire a été rapporté chez 4% des patients avant le traitement. Des difficultés à obtenir une érection ont été signalées chez 17% des patients lors de l'administration d'inhibiteurs et sont passées à 61% au moment de l'entretien. Enfin, un engourdissement génital ou une paresthésie a été signalé chez 17% des patients pendant le traitement et est passé à 37% des cas au moment de l'entretien ( Giatti et al., 2018). Outre les problèmes sexuels, les patients atteints de PFS ont également signalé des troubles psychologiques (telles qu'une diminution de la confiance en soi, de l'irritabilité ou une envolée rapide vers la rage, de la nervosité, de l'agitation, de l'agitation intérieure, de la dépression, du désespoir, des sentiments d'inutilité, des pensées suicidaires, de l'anxiété, des crises de panique, des problèmes de sommeil), des problèmes musculaires (tics, spasmes musculaires et fasciculation, tremblements, tension et contraction musculaires involontaires, fatigue chronique, faiblesse, ataxie, douleurs articulaires et douleurs musculaires), altérations physiques (vertiges, maux de tête, migraine, pression crânienne, diminution de la température corporelle ) et les plaintes cognitives (diminution de l'initiative et difficulté de concentration, confusion mentale, oubli ou perte de mémoire à court terme, perte de réflexion ou de raisonnement, troubles de l'élocution ou trébuchement sur les mots) ( Melcangi et al., 2017).

Le forum "Propeciahelp.com" a également été considéré comme une source. En effet, Walf et ses collègues ont analysé 224 discussions sur ce site Web et collecté les symptômes autodéclarés des patients atteints de PFS ( Walf et al., 2018 ). Les symptômes ont été divisés en quatre catégories: les effets anti-androgéniques (tels que les événements démasculinisant consécutifs à la privation de DHT sur les organes sexuels), les effets œstrogéniques (c.-à-d. Les caractéristiques féminisantes liées à l'aromatisation accrue de la testostérone), les effets centraux / cérébraux (liés à l’altération de la synthèse et du métabolisme des neurostéroïdes ou à des événements thromboembolitiques) et, enfin, des EI non spécifiques / sévères (collecte d'autres effets graves qui ne pouvaient pas être classés dans les catégories ci-dessus mais sont considérés comme graves) ( Walf et al., 2018). L'analyse a indiqué des effets antiandrogéniques dans 32%, des effets centraux dans 30%, des effets œstrogéniques dans 19% et des EI non spécifiques / sévères dans 5% des cas ( Walf et al., 2018 ).

Les effets secondaires sexuels persistants probablement dus au traitement par le finastéride ont également été analysés par Healy et ses collègues sur la base des alertes autodéclarées sur le site Web RxISK.org (c'est-à-dire un site Web indépendant sur la sécurité des médicaments visant à collecter des données sur tous les EI liés aux médicaments) ( Healy et al., 2018 ). Un total de 24 sujets masculins ont complété le rapport indiquant différents symptômes liés aux fonctions sexuelles qui ont persisté après l'utilisation du finastéride. Conformément aux rapports précédents, 92% des patients ont déclaré une dysfonction érectile et une perte de libido, 44% d'anesthésie génitale et 32% d'éjaculation aqueuse et d'atrophie testiculaire. Dans cette enquête, d'autres symptômes peu fréquents, comme une diminution du goût (8%) et de l'odorat (4%), ont été signalés ( Healy et al., 2018 ).

Des critiques ont également été formulées à propos de l’existence de PFS. En particulier, la sélection des sujets dans la conception de l'étude, le manque de groupes de contrôle adéquats, un éventuel effet nocebo et l'utilisation de questionnaires rétrospectifs peuvent introduire des biais importants, conduisant à une mauvaise qualité des études réalisées ( Baas et al., 2018 ; Haber et al. , 2019 ; Mondaini et al., 2007 ).

Néanmoins, il est important de souligner que le symptôme dit PFS est une maladie rare, qui ne pourrait pas être étudiée de manière adéquate dans des études de cohorte plus importantes. En particulier, bon nombre de ces études n'assurent pas un suivi prolongé des patients et des symptômes spécifiques (p. Ex. Dysfonction sexuelle ou problèmes psychologiques) peuvent ne pas être étudiés en détail ( Belknap et al., 2015 ). D'un autre côté, des mesures objectives et des évaluations cliniques plus approfondies sont impératives pour décrire la symptomatologie du PFS.

1.2 . Ce qui jusqu'ici a été cliniquement démontré sur l'existence du PFS

Comme mentionné dans la section 1.1, les observations présentes dans la littérature sont principalement basées sur les symptômes autodéclarés par les patients. En effet, jusqu'à présent, seuls quelques articles ont étudié rigoureusement ces aspects ( figure 2 ). Dans ce contexte, l'un des marqueurs pris en considération a été les niveaux de stéroïdes neuroactifs chez les patients atteints de PFS. La logique était basée sur les raisons suivantes:

1) le finastéride est capable de bloquer une étape fondamentale dans l'activation des stéroïdes neuroactifs (c.-à-d., 5α-R) ( Finn et al., 2006 ; Traish et al., 2015 );

2) le finastéride chez les patients AGA a induit, pendant le traitement, des changements dans les taux plasmatiques de stéroïdes neuroactifs (c'est-à-dire une diminution de la DHT et une augmentation de la T et de l'androstènedione) ( Duskova et al., 2010);

3) les stéroïdes neuroactifs sont d'importants régulateurs clés des fonctions nerveuses ( Giatti et al., 2019 ; Melcangi et al., 2016 );

4) certains stéroïdes neuroactifs, comme par exemple le THP, l'isoprégnanolone et le 3α-diol sont capables de moduler les récepteurs GABA-A ( Lambert et al., 2003 );

5) des niveaux altérés dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR) de GABA ainsi que de stéroïdes neuroactifs sont associés à la dépression dans plusieurs études sur l'homme ( Melcangi et al., 2014 ; Melcangi et al., 2016 ; Zorumski et al., 2013 ) .

De plus, un sous-groupe de patients post-finastéride présentant une symptomatologie persistante a montré une baisse de leur consommation d'alcool ( Irwig, 2013). Ceci est très intéressant, car une relation entre les stéroïdes neuroactifs GABAergiques et la consommation d'éthanol est bien établie ( Kumar et al., 2009 ). Sur la base de cette justification, dans trois études différentes basées sur trois ( Melcangi et al., 2013 ), sept ( Caruso et al., 2015 ) et quatorze ( Melcangi et al., 2017 ) patients atteints de PFS, les niveaux de plasma et de LCR de différents stéroïdes neuroactifs (c.-à-d. PREG, DHEA, PROG et ses métabolites, T et ses métabolites) ont été évalués par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem. Les données obtenues indiquent que le traitement par le finastéride a de larges conséquences sur les niveaux de ces molécules dans le plasma et en particulier dans le LCR ( Caruso et al., 2015 ;Melcangi et al., 2013 ; Melcangi et al., 2017 ). Ainsi, le traitement par le finastéride n'a pas seulement affecté les métabolites réduits en 5α de PROG et T. En effet, comme observé dans l'étude avec le plus grand groupe de patients, des niveaux inférieurs de PREG, PROG, DHP, DHT et 17β-E et des niveaux plus élevés de DHEA , Le T et le 3α-diol ont été rapportés dans le LCR des patients atteints de PFS en comparaison avec ceux observés chez les patients en bonne santé ( Melcangi et al., 2017 ). Les résultats obtenus dans cette dernière étude ont montré de petites différences par rapport aux précédentes ( Caruso et al., 2015 ; Melcangi et al., 2013). Ceci, combiné à la présence d'une symptomatologie hétérogène, suggère que les patients atteints de PFS ne sont pas un groupe pathologique homogène. Fait intéressant, le schéma dans le plasma ne reflète pas exactement ce qui a été observé dans le LCR. Par exemple, contrairement à ce qui a été observé dans le LCR, les taux plasmatiques de PREG ont augmenté de manière significative et ceux des métabolites PROG et T, tels que la DHT, le 3α-diol et le 17β-E, n'ont pas été affectés. De plus, les niveaux de THP non affectés dans le LCR ont montré une diminution significative du plasma. Ces résultats n'étaient pas surprenants parce que, comme l'ont démontré diverses conditions physiologiques ou pathologiques dans plusieurs modèles expérimentaux, les changements de stéroïdes neuroactifs survenant dans le plasma ne reflètent pas exactement ce qui se produit dans le LCR et dans le système nerveux ( Caruso et al., 2013 ;Melcangi et al., 2014 ; Melcangi et al., 2016 ). Comme démontré, non seulement les niveaux de stéroïdes neuroactifs eux-mêmes, mais aussi leurs mécanismes d'action peuvent être modifiés par le finastéride. Par exemple, une régulation positive de la AR s'est produite dans la prostate de patients traités par le finastéride pour l'HBP ( Hsieh et al., 2011 ) ainsi que dans le prépuce de patients AGA présentant des effets secondaires persistants (c'est-à-dire des patients atteints de PFS) ( Di Loreto et al ., 2014 ). De plus, deux polymorphismes du gène AR, (CAG) rs4045402 et (GGN) rs318869, auraient été plus fréquents chez les patients AGA et PFS ( Cecchin et al., 2014). Comme démontré plus en détail, les répétitions courtes et / ou longues (CAG) n et (GGN) n dans le gène AR ont également des fréquences différentes selon la symptomatologie rapportée par les patients atteints de PFS ( Cauci et al., 2017 ).

Graphique 2 . Caractéristiques cliniques rapportées chez les patients atteints du syndrome post-finastéride. Pour plus de détails, voir le texte. AR: récepteur des androgènes; LCR: liquide céphalo-rachidien; IRM: imagerie par résonance magnétique; SRD5A2: gène de la 5 alpha réductase de type 2.

Les modifications épigénétiques semblent également être impliquées ( Melcangi et al., 2019 ). En effet, comme récemment démontré, une analyse de méthylation des gènes promoteurs codant pour le type 1 (c.-à-d. SRD5A1 ) et le type 2 (c.-à-d. SRD5A2 ) 5α-R effectuée dans le plasma et le LCR de 16 patients atteints de PFS , a indiqué que le promoteur SRD5A2 était plus fréquemment méthylé dans le LCR des patients atteints de PFS par rapport aux témoins sains (56,3% contre 7,7%). Surtout, il s'agit d'une méthylation spécifique au tissu. En effet, la méthylation du promoteur SRD5A2 n'a pas été observée dans le plasma. Fait intéressant, tant dans le plasma que dans le LCR, le promoteur SRD5A1 n'était pas méthylé ( Melcangi et al., 2019 ).

Basaria et ses collègues ( Basaria et al., 2016 ) ont observé une altération de la fonction sexuelle, évaluée par l'IIEF et le questionnaire sur la santé sexuelle masculine, chez 25 patients atteints de PFS. Ces observations ont été confirmées dans une autre étude réalisée chez 16 patients atteints de PFS, signalant que 10 d'entre eux présentaient une dysfonction érectile sévère, tandis que 6 patients étaient légers à modérés ( Melcangi et al., 2017 ). Comme démontré par échographie, la dysfonction érectile chez ces patients n'était pas associée à une altération du volume testiculaire et à des altérations des canaux éjaculateurs. Fait intéressant, une preuve objective de neuropathie impliquant le contrôle neurogène périphérique de l'érection a été rapportée. En effet, des potentiels évoqués somatosensoriels anormaux du nerf pudendal ont été observés chez 25% de ces patients atteints de PFS (Melcangi et al., 2017 ).

La symptomatologie dépressive est liée à une altération des niveaux de stéroïdes neuroactifs ( Melcangi et al., 2014 ; Melcangi et al., 2016 ; Zorumski et al., 2013 ). De plus, les niveaux d'expression de l'enzyme 5α-R de type 1 sont régulés à la baisse dans la zone 9 du cortex préfrontal Brodmamn de patients déprimés ( Agis-Balboa et al., 2014 ). En effet, comme indiqué dans deux études différentes, en utilisant l'échelle de dépression PHQ-9, Beck Depression Inventory et Hamilton Depression Scale 17 ( Basaria et al., 2016 ) ou K-10, Mini-International Neuropsychiatric Interview et Beck Depression and Anxiety Inventories ( Melcangi et al., 2017), la présence d'un trouble dépressif majeur DSM-IV a été confirmée chez les patients atteints de PFS. Fait intéressant, l'IRM fonctionnelle chez les patients atteints de PFS a confirmé des anomalies dans les régions du cerveau impliquées dans la dépression et l'excitation sexuelle, telles que le noyau accumbens et le cortex préfrontal ( Basaria et al., 2016 ). De plus, d'autres études ont montré que plus de la moitié des 150 patients atteints de PFS considérés avaient un diagnostic psychiatrique préexistant médicalement confirmé ( Ganzer et Jacobs, 2016 ; Ganzer et al., 2015 ).

1.3 . Ce que les modèles expérimentaux nous disent

Comme mentionné dans les sections 1.1 et 1.2, les observations obtenues jusqu'à présent chez les patients AGA ont indiqué qu'à la fois pendant le traitement au finastéride ( Duskova et al., 2010 ) et après sa suspension (c'est-à-dire chez les patients atteints de PFS) ( Caruso et al., 2015 ; Melcangi et al., 2013 ; Melcangi et al., 2017 ) les niveaux de stéroïdes neuroactifs sont affectés. Les observations obtenues par des rats mâles adultes ont confirmé ces observations ( Giatti et al., 2016 ). Fait intéressant, 20 jours de traitement au finastéride et son arrêt (c'est-à-dire un mois de suspension), modifient non seulement les niveaux de stéroïdes neuroactifs dans le plasma et le LCR, mais aussi ceux dans les zones du système nerveux central telles que le cortex cérébral, le cervelet et l'hippocampe (Giatti et al., 2016 ). Surtout, le traitement par le finastéride a influencé différemment les niveaux de stéroïdes neuroactifs dans les zones cérébrales considérées. Par exemple, les niveaux de PROG ont augmenté dans l'hippocampe, mais pas dans le cortex cérébral et le cervelet. De plus, les niveaux d'isopregnanolone et de 3α-diol ont augmenté et diminué respectivement dans le cervelet; ces changements ne se sont pas produits dans le cortex cérébral et l'hippocampe ( Giatti et al., 2016). Au retrait, certains des changements observés ont persisté, tels que l'augmentation de la DHP dans le cervelet, et de nouveaux changements sont survenus, tels qu'une augmentation et une diminution des niveaux de PREG dans le cervelet et l'hippocampe, respectivement, et une diminution du THP dans le cortex cérébral. De plus, les niveaux de T ont augmenté tandis que les niveaux de son métabolite, la DHT, ont diminué dans le cervelet ( Giatti et al., 2016 ) ( figure 3 ).

Graphique 3 . Effets secondaires du traitement avec 5 inhibiteurs de l'alpha-réductase dans des modèles expérimentaux. Pour plus de détails, voir le texte.

De plus, non seulement les niveaux de stéroïdes neuroactifs, mais aussi l'expression de leurs récepteurs, sont modifiés par le traitement au finastéride dans les zones cérébrales considérées. En effet, une régulation positive de la AR dans le cortex cérébral du rat s'est produite après le traitement chronique ainsi qu'au retrait ( Giatti et al., 2016 ). Cela est particulièrement intéressant, car cela indique que l'expression de ce récepteur n'est pas seulement affectée à la périphérie, comme observé chez les patients AGA ( Di Loreto et al., 2014 ), mais aussi dans le système nerveux. De plus, les niveaux d'expression d'une sous-unité GABA-A, comme la bêta 3, ont également été régulés à la hausse dans le cervelet après un traitement au finastéride ( Giatti et al., 2016). Au retrait, une régulation à la hausse de l'isoforme alpha et une régulation à la baisse de l'isoforme bêta de la ER ont été rapportées dans le cortex cérébral. De plus, l'expression des sous-unités alpha 4 et bêta 3 des récepteurs GABA-A a été régulée à la baisse dans le cortex cérébral ( Giatti et al., 2016 ).

Comme mentionné ci-dessus, une symptomatologie dépressive a été rapportée chez des patients atteints de PFS ( Basaria et al., 2016 ; Melcangi et al., 2017 ). Concernant les observations dans les modèles animaux, des résultats controversés ont été collectés jusqu'à présent. Par exemple, le traitement au finastéride chez le rat mâle adulte a montré une augmentation du temps d'immobilité lors du test de nage forcée. Cet effet s'est produit après un mois de retrait, mais pas immédiatement après le traitement ( Diviccaro et al., 2019 ) ( figure 3 ). Au contraire, comme récemment rapporté chez des rats mâles adultes par un test de nage forcée, l'administration de finastéride induit, immédiatement après le traitement, un phénotype semblable à la dépression ( Sasibhushana et al., 2019). Les différences dans le protocole expérimental, comme par exemple la souche animale (rat Sprague-Dawley vs rat Wistar), la dose de finastéride (c.-à-d. 3 mg / kg vs 30 mg / kg), le calendrier (20 jours de traitement contre 6 jours) pourraient être responsable de cet écart d'effet.

Fait intéressant, l'anhédonie ou la diminution du comportement de recherche de plaisir ont également été étudiées par Sasibhushana et ses collègues ( Sasibhushana et al., 2019 ). Les résultats obtenus par le test d'éclaboussure indiquent que le traitement au finastéride a diminué la durée du toilettage et augmenté la latence au toilettage, ce qui indique que le médicament a affecté le comportement de motivation de manière négative ( Sasibhushana et al., 2019 ).

Non seulement les altérations des niveaux de stéroïdes neuroactifs ( Melcangi et al., 2014 ; Melcangi et al., 2016 ; Zorumski et al., 2013 ) mais aussi les changements dans la neurogenèse hippocampique ont été liés à des comportements de type dépressif ( Santarelli et al., 2003 ; Snyder et al., 2011 ). Une morphologie hippocampique altérée et une neurogenèse hippocampique réduite ont également été signalées chez des patients déprimés ( Hercher et al., 2009 ; Stockmeier et al., 2004 ). Fait intéressant, 6 jours d'administration de finastéride chez des souris mâles C57BL / 6N ont pu diminuer la neurogenèse hippocampique ( Romer et Gass, 2010 ; Romer et al., 2010). Des observations récentes dans un modèle de rat ont montré que 20 jours de traitement ont induit une diminution de la densité cellulaire granulaire dans la couche granulaire du gyrus denté chez les rats présentant un comportement de type dépressif un mois après la fin du traitement par le finastéride ( Diviccaro et al., 2019 ) ( figure 3 ).

Chez l'homme et les modèles expérimentaux, il a été démontré que la dépression était associée à la neuroinflammation ( Yirmiya et al., 2015 ). Le traitement par le finastéride affecte également ce paramètre ( figure 3 ). En effet, une augmentation significative du nombre d'astrocytes (ie, médiateurs cellulaires de la réponse inflammatoire) dans le hile du gyrus denté a été démontrée un mois après la fin du traitement par le finastéride ( Diviccaro et al., 2019 ). Cet effet pourrait être attribué aux niveaux élevés de DHP observés un mois après la fin du traitement au finastéride chez l'hippocampe de rat mâle ( Giatti et al., 2016 ). En effet, dans d'autres modèles expérimentaux, il a été démontré que la DHP augmente l'expression du gène GFAP dans les astrocytes (Melcangi et al., 1996 ). La gliose réactive est associée à des niveaux accrus de molécules pro-inflammatoires dans le cerveau ( Hostenbach et al., 2014 ; Wang et al., 2018 ). En accord, le traitement par le finastéride a augmenté, immédiatement après le traitement, l'expression du TNF-α dans l'hippocampe du rat mâle et, au retrait, celle de l'IL-1β ( Diviccaro et al., 2019 ). Il est important de noter que les deux cytokines sont augmentées dans le plasma des patients déprimés et dans le cerveau des modèles animaux pour la dépression ( Cheng et al., 2018 ; Li et al., 2017 ; Todorovic et Filipovic, 2017 ; Wang et al., 2018). La dérégulation du système dopaminergique peut également contribuer à des troubles dépressifs majeurs ( Belujon et Grace, 2017 ; Felger, 2017 ; Grace, 2016 ). Par conséquent, dans ce contexte, il est important de rappeler que les androgènes régulent le système dopaminergique dans le cerveau ( de Souza Silva et al., 2009 ; Kindlundh et al., 2004 ; Mitchell et Stewart, 1989 ). Fait intéressant, le traitement au finastéride (25 et 50 mg / kg pendant 14 jours) a inhibé les comportements en plein champ et réduit le contenu de la dopamine et de ses métabolites dans le système nerveux central ( Li et al., 2018 ). De plus, le traitement au finastéride a également pu altérer la signalisation de la dopamine ( Devoto et al., 2012; Frau et al., 2016 ).

Les androgènes sont également impliqués dans la régulation physiologique de l'érection. Peu d'observations précliniques ont été obtenues sur les effets exercés par les inhibiteurs de 5α-R. Par exemple, un inhibiteur de 5α-R, tel que l'acide carboxylique 17 bêta-testostérone, a considérablement affaibli l'effet stimulant exercé par le propionate de T sur l'érection chez le rat castré, mais pas le comportement d'accouplement ( Bradshaw et al., 1981 ). De même, une autre étude réalisée avec le finastéride chez des rats castrés a également signalé une réduction de la réponse érectile, bien que subissant un remplacement de T ( Park et al., 1999 ). Pinsky et ses collègues ont démontré un effet néfaste du dutastéride sur la fonction érectile ainsi que sur l'expression génique de l'oxyde nitrique synthase chez des rats mâles adultes intacts ( Pinsky et al., 2011). De plus, une autre étude a démontré que l'administration orale de finastéride pendant un mois n'a pas pu affecter la réponse érectile à la stimulation électrique du nerf caverneux, mais a entraîné une perte de poids du corps caverneux ( Zhang et al., 2012 ) . En outre, une autre étude réalisée sur des rats adultes Wistar-Kyoto a montré que le traitement au finastéride ou au dutastéride réduisait la surface du pénis en coupe transversale ( Da Silva et al., 2018 ). De plus, dans la même étude, le dutastéride, mais pas le traitement au finastéride, a réduit les muscles lisses du corps caverneux ( Da Silva et al., 2018 ). À notre connaissance, une seule étude préclinique a exploré jusqu'à présent la dysfonction érectile persistante induite par les inhibiteurs de 5α-R ( Sung et al., 2019). En particulier, il semble que la guérison d'une dysfonction érectile dépende de la durée du traitement. En effet, après deux semaines de sevrage, la dysfonction érectile a persisté chez les rats traités au dutastéride pendant plus de 8 semaines, mais pas pendant 4 semaines ( Sung et al., 2019 ) ( figure 3 ). Dans ce contexte, il est également important de rappeler que la dopamine, un neurotransmetteur qui, comme indiqué ci-dessus, est affecté par le traitement au finastéride ( Devoto et al., 2012 ; Frau et al., 2016 ; Li et al., 2018 ), module également le comportement sexuel masculin chez l'homme ainsi que dans les modèles animaux ( Peeters et Giuliano, 2008 ; Will et al., 2014 ).

Enfin, comme récemment démontré, le traitement par le finastéride entraîne également des lésions rénales ( Baig et al., 2019 ) ainsi que des altérations du microbiote intestinal ( Diviccaro et al., 2019 ). En effet, une étude expérimentale réalisée sur des rats Wistar mâles sexuellement matures a confirmé non seulement que le traitement par le finastéride modifiait les niveaux d'hormones stéroïdes dans le plasma, mais également que l'expression de l'AR et des protéines de jonction intracellulaire dans le rein était altérée ( figure 3 ). Ces altérations sont associées à un rapport apoptose / prolifération cellulaire altéré, et liées à l'infiltration lymphocytaire et à une augmentation de l'IL-6 ( Baig et al., 2019). Le traitement par le finastéride peut également affecter, non seulement immédiatement après le traitement, mais également après un mois d'arrêt du médicament, la composition du microbiote intestinal ( Diviccaro et al., 2019 ). En effet, immédiatement après le traitement médicamenteux, une augmentation du phylum des Bacteroidetes ainsi que de la famille des Prevotellaceae a été rapportée; après l'arrêt du finastéride, une diminution de la famille des Ruminococcaceae , du genre Oscillospira et Lachnospira a été observée ( Diviccaro et al., 2019 ) ( figure 3). Les changements dans le microbiote intestinal pourraient être attribués à différents facteurs, tels que les changements induits par le finastéride dans les taux de stéroïdes neuroactifs dans le plasma et / ou le cerveau ( Giatti et al., 2016 ). En effet, la gonadectomie et le remplacement hormonal ont un effet clair sur les bactéries intestinales chez les rongeurs ( Fields et al., 2017 ; Harada et al., 2016 ; Jasarevic et al., 2016 ; Moreno-Indias et al., 2016 ; Org et al. , 2016 ; Tetel et al., 2018 ; Yurkovetskiy et al., 2013 ). Par exemple, les Ruminococcaceae sont significativement affectées par l'orchidectomie chez la souris ( Org et al., 2016). De plus, l'existence d'un axe microbiote intestinal-cerveau a été proposée ( Lerner et al., 2017 ; Mayer, 2011 ; Sharon et al., 2016 ). D'autre part, bien que la stéroïdogenèse n'ait pas été évaluée en détail dans le microbiote intestinal, les cellules épithéliales intestinales semblent être capables de synthétiser des glucocorticoïdes ( Cima et al., 2004 ) et des espèces microbiennes, comme par exemple Clostridium scindens , convertissent les glucocorticoïdes en androgènes ( Ridlon et al., 2013). Ainsi, une possibilité alternative est une action directe du finastéride sur le microbiote intestinal. Les résultats obtenus sur la population de microbiote intestinal de rat après un traitement au finastéride sont également intéressants car des changements très similaires ont été observés chez des patients atteints de trouble dépressif majeur ( Jiang et al., 2015 ; Lin et al., 2017 ; Naseribafrouei et al., 2014 ). comme dans les modèles animaux de dépression. Par exemple, les rats ayant un comportement dépressif montrent une augmentation des Bacteroidetes ( Yu et al., 2017 ).

1.4 . Qu'en est-il de la thérapie au finastéride et de la PFS chez les femmes?

Le finastéride a été approuvé par la FDA américaine pour le traitement de l'alopécie uniquement chez les sujets masculins. Cependant, ce médicament est de plus en plus utilisé également chez les femmes pour traiter la perte de cheveux de type féminin (FPHL) et l'alopécie fibreuse frontale (FFA) ( Camacho-Martinez, 2009 ; Hu et al., 2019 ).

En ce qui concerne particulièrement l'alopécie féminine, le finastéride est considéré à la fois efficace ( Boersma et al., 2014 ; Oliveira-Soares et al., 2013 ; Won et al., 2018 ) et inefficace ( Kim et al., 2012 ; Price et al. , 2000 ; van Zuuren et al., 2016 ; Varothai et Bergfeld, 2014 ). De plus, les indications concernant la posologie du finastéride prêtent à confusion. En effet, des études rapportant une dose de 1 mg, 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg ont été publiées ( Boersma et al., 2014 ; Kim et al., 2012 ; Mervis et al., 2018 ; Price et al., 2000 ).

En outre, chez les utilisatrices de finastéride, des effets secondaires ont été signalés pendant le traitement. En particulier, Wu et ses collègues ont discuté des informations sur les effets secondaires du finastéride chez les patientes, collectées dans la base de données FAERS ( Wu et al., 2016 ). Les dix principaux événements indésirables signalés étaient les suivants: induction de l'avortement, avortement spontané, médicament paternel affectant le fœtus, sténose du col utérin, irrégularité des menstruations, ménorragie, hypertrophie endométriale, agénésie phalangienne, fatigue et arthrite ( Wu et al., 2016 ). En ce qui concerne les événements indésirables sur les fonctions de reproduction, il est important de rappeler que le finastéride est interdit chez la femme enceinte, par conséquent, une contraception prudente est fortement suggérée pendant le traitement par le finastéride.

D'autres données décrites, chez les femmes traitées pour alopécie avec 5 mg de finastéride, maux de tête, irrégularités menstruelles, étourdissements et croissance accrue des poils, sont les plaintes les plus courantes ( Shum et al., 2002 ; Valsecchi et al., 2004 ; Yeon et al. , 2011 ). De plus, une baisse de la libido et de l'inconfort gastro-intestinal a également été décrite ( Shum et al., 2002 ; Thai et Sinclair, 2002 ; Valsecchi et al., 2004 ; Yeon et al., 2011 ). Une analyse du réseau de gènes médicamenteux, chez des patients traités par le finastéride, a également révélé que les voies de «méiose ovocytaire» et de «maturation des ovocytes médiée par la progestérone» étaient affectées par le traitement par le finastéride ( Wu et al., 2016). Peu d'études ont évalué la toxicité du finastéride dans des modèles animaux femelles. Il convient de noter qu'un article d'Alkahtane et de ses collaborateurs a montré des paramètres biochimiques sériques modifiés (par exemple, phosphatase alcaline, cholestérol, glucose), une augmentation des dommages à l'ADN et des anomalies histologiques dans le foie, la rate, les reins et le cœur de souris albinos suisses traitées avec du finastéride (0,5 ou 1,5 mg / kg / jour) ( Alkahtane et al., 2019 ) ( figure 3 ).

Chez les patientes également, la critique des effets secondaires possibles induits par les inhibiteurs de 5α-R a été soulevée. En effet, dans le FPHL et le FFA, très peu d'effets secondaires ou d'EI liés à la fonction sexuelle chez les femmes traitées par le finastéride ont été rapportés ( Seale et al., 2016 ). En accord, Mervis et ses collaborateurs, en analysant 24 études cliniques (un total de 521 femmes), ont rapporté une diminution de la libido ou des céphalées dans respectivement 1,9% et 2,2% des cas ( Mervis et al., 2018 ). Tous ces effets secondaires étaient présents pendant le traitement au finastéride, mais pas après sa suspension, suggérant, sur la base de la littérature disponible à ce jour, que la PFS n'est présente que chez les hommes.

2. Conclusions et perspectives

Comme indiqué ici, le traitement par le finastéride ou le dutastéride chez l'homme est associé à l'apparition de différents effets secondaires (c'est-à-dire principalement sur les fonctions sexuelles ainsi que sur l'humeur, même si d'autres troubles ont été décrits). En accord, les modèles de rongeurs traités avec ces médicaments présentent différents degrés d'altérations de la fonction sexuelle et de la régulation de l'humeur. Fait intéressant, certains de ces effets secondaires ont également été signalés chez les femmes. D'autre part, des rapports n'observant aucun événement indésirable ont également été publiés, ce qui soulève des doutes quant à la présence réelle de tels symptômes et à la qualité des études réalisées jusqu'à présent.

Un autre point important, récemment apparu, est la persistance de ces effets secondaires après l'arrêt du traitement. Cette condition, nommée PFS, semble être présente chez les hommes, avec une incidence sur la population totale qui n'est pas encore claire. Les résultats obtenus sur des modèles animaux confirment la présence d'effets à long terme du traitement au finastéride ou au dutastéride sur la fonction sexuelle et l'humeur, tels que la dépression et l'anxiété. Cependant, dans ce cas également, des inquiétudes quant à l'existence du PFS ont été soulevées. Dans l'ensemble, ces données indiquent le besoin urgent d'essais cliniques de haute qualité, avec un suivi à long terme, traitant spécifiquement de la fonction sexuelle et des troubles de l'humeur. De plus, il est impératif d'étudier en détail les mécanismes moléculaires qui provoquent cette condition, en essayant d'identifier une éventuelle prédisposition génétique, afin de limiter le fardeau du PFS.

Enfin, des stratégies thérapeutiques, comme par exemple un traitement aux stéroïdes neuroactifs, capables de soulager ou de guérir cet état sont également nécessaires de toute urgence.