Faits saillants

• Un mois de sevrage au finastéride induit un comportement dépressif.
• La diminution de la neurogenèse est apparue un mois après l’abandon du finastéride.
• L'immunoréactivité de la GFAP était augmentée un mois après le sevrage du finastéride.
• Le traitement au finastéride puis son abandon entrainent une neuroinflammation de l'hippocampe.
• La composition du microbiote intestinal a été affectée par le traitement au finastéride puis son abandon

Résumé

Une altération persistante des taux plasmatiques de stéroïdes neuroactifs associée à une dépression majeure a été récemment observée chez des hommes après la suspension du traitement de l'alopécie androgénique par le finastéride, un inhibiteur de l'enzyme 5alpha-réductase.

Les observations chez les rats mâles ont confirmé les altérations persistantes des taux de stéroïdes neuroactifs également dans le cerveau. Dans la présente étude, nous avons constaté des effets possibles sur le comportement dépressif, la neurogénèse, la gliose, la neuroinflammation et le microbiote intestinal chez des rats mâles après un traitement subchronique au finastéride pendant 20 jours et après un mois de sevrage.

À la fin du traitement, il y avait une augmentation du nombre de cellules immunoréactives à la pH3 dans la zone subgranulaire du gyrus denté, ainsi qu'une augmentation des taux d'ARNm de TNF-α dans l'hippocampe. Un mois après la fin du traitement au finastéride, les rats présentaient un comportement dépressif couplé à une diminution du nombre de cellules immunoréactives à la pH3 dans la zone subgranulaire du gyrus denté, une diminution de la densité cellulaire granulaire dans la couche cellulaire granulaire et une augmentation du nombre d'astrocytes immunoréactifs GFAP dans le gyrus denté.

Enfin, une altération du microbiote intestinal (à savoir une augmentation du phylum Bacteroidetes et dans la famille des Prevotellaceae à la fin du traitement et une diminution dans la famille des Ruminococcaceae, genre Oscillospira et Lachnospira à la fin de la période de sevrage) a été détectée.

En conclusion, le traitement au finastéride chez le rat mâle a des effets à long terme sur le comportement dépressif, la neurogénèse et la neuroinflammation de l'hippocampe, et la composition du microbiote intestinal.

1 - Introduction

Les stéroïdes neuroactifs sont les stéroïdes qui modulent la fonction du système nerveux. Ils sont d'importants neuromodulateurs physiologiques et comprennent des stéroïdes synthétisés dans les glandes périphériques ainsi que ceux produits directement par le tissu nerveux. Les stéroïdes neuroactifs sont impliqués dans le contrôle neuroendocrinien de la reproduction et régulent la plasticité synaptique, la morphologie neuronale et gliale, la neurogénèse, la myélinisation et la cognition chez l'adulte (Galea, 2008; Melcangi et al., 2016). En conséquence, les troubles psychiatriques, tels que la dépression et l’anxiété, sont associés à une altération des taux de stéroïdes neuroactifs, en particulier des métabolites 5α-réduits de la testostérone et de la progestérone dans le plasma et / ou le liquide céphalo-rachidien (Backstrom et al., 2014; Schule et al., 2014).

Le finastéride, un inhibiteur de l'enzyme 5α-réductase (5α-R), bloque la conversion de la testostérone et de la progestérone en leurs métabolites 5α-réduits (dihydrotestostérone, DHT et dihydroprogestérone, respectivement). Pour cette raison, ce médicament est utilisé pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) et de l'alopécie androgénétique (AGA). En effet, ces troubles sont associés à des taux élevés de DHT dans la prostate et dans les follicules pileux des patients atteints de HBP et d'AGA, respectivement. En inhibant l'activité de la 5α-R, le finastéride réduit les taux de DHT dans la prostate et les follicules pileux et améliore les conditions de l'HBP et de l'AGA (Traish et al., 2015).

En dépit de la large utilisation thérapeutique du finastéride chez l'homme, ses effets sur le système nerveux ont été peu étudiés. Ceci est particulièrement important car un sous-groupe d'hommes prenant du finastéride pour l'AGA montre une symptomatologie large incluant la dépression, la dysfonction érectile, les altérations endocriniennes et les manifestations musculo-squelettiques (Giatti et al., 2018). De plus, tel que rapporté par les patients (Altomare et Capella, 2002; Irwig, 2012; Rahimi-Ardabili et al., 2006; Traish et al., 2015) et comme récemment confirmé par deux études cliniques différentes, ces effets secondaires importants peuvent persister même après l'arrêt du traitement (Basaria et al., 2016; Melcangi et al., 2017). Ainsi, ces patients sont affectés par le syndrome dit postfinastéride (PFS). En particulier, comme le rapportent Basaria et ses collaborateurs, les patients atteints de PFS ont une fonction sexuelle altérée ainsi que des scores de dépression élevés (Basaria et al., 2016). Chez 16 patients de sexe masculin atteints de FSP, nous avons récemment observé que :

1) tous les patients présentaient un dysfonctionnement érectile,

2) quatre avaient un contrôle neurogène périphérique de l'érection altéré, et

3) huit souffraient d'un trouble dépressif majeur selon critères du DSM-IV (Melcangi et al. , 2017).

De plus, dans le plasma et le LCR (liquide céphalo-rachidien) des patients atteints de PFS, la suspension du traitement médicamenteux n’a pas seulement entraîné, comme prévu, une altération des métabolites de testostérone et de progestérone 5α-réduits, mais également une altération globale des taux de stéroïdes neuroactifs (Caruso et al. ., 2015; Melcangi et al., 2013; Melcangi et al., 2017). Fait intéressant, les observations obtenues chez les rats mâles indiquent que le traitement au finastéride et sa suspension ne modifient pas seulement les taux de stéroïdes neuroactifs dans le plasma et le LCR, mais également dans les tissus cérébraux. Cependant, il est important de noter que les effets dans le plasma ou le LCR sont différents de ceux observés dans les zones du cerveau. Par exemple, le traitement subchronique au finastéride (c'est-à-dire pendant 20 jours) n'a induit dans l'hippocampe qu'une augmentation de la progestérone, alors que dans le plasma, seule une augmentation de l'isopregnanolone (c'est-à-dire un métabolite du DHP) associée à une diminution de la DHT a été observée (Giatti et al., 2016). Au sevrage (c'est-à-dire après un mois de suspension), une diminution de la prégnénolone (c'est-à-dire le premier stéroïde neuroactif synthétisé à partir du cholestérol) et de la progestérone associée à une augmentation de la DHP a été observée dans l'hippocampe, pendant qu’une diminution de la progestérone, de la tétrahydroprogestérone, de la THP (c'est-à-dire un métabolite de la DHP), de la DHT et du 3α-diol (c'est-à-dire un métabolite de la DHT) ont été observés dans le plasma (Giatti et al., 2016). Il est intéressant de noter que ni le traitement subchronique au finastéride ni son sevrage n’ont pu affecter les taux de DHT dans l’hippocampe (Giatti et al., 2016).

En outre, les modifications cérébrales des taux de stéroïdes neuroactifs ont été associées à une altération de l'expression de leurs récepteurs, suggérant une altération de la signalisation des stéroïdes cérébraux (Giatti et al., 2016).

La dépression est une affection psychiatrique à multiples facettes, où la susceptibilité génétique et les facteurs environnementaux causent une diaphonie. Comme cela a été rapporté chez l'homme et dans les modèles animaux qui reproduisent cette condition, la dépression est caractérisée par une diminution de la teneur en neurotransmetteurs et en facteurs neurotrophiques, une inflammation et une gliose accrues, une diminution de la neurogénèse et de la survie neuronales et une déficience mitochondriale (Blier, 2013; Masi et Brovedani, 2011).

Le microbiote intestinal est une combinaison exclusive de différents organismes, tels que bactéries, virus, archées, protozoaires et champignons, qui interagissent de manière bidirectionnelle avec le système nerveux central pour former ce qu’on appelle l’axe microbiome-intestin-cerveau (Mayer, 2011). ., 2016). Les voies immunitaires, neurales, endocrines et métaboliques sont incluses dans cet axe. Parmi elles, les hormones stéroïdiennes jouent également un rôle important. En effet, plusieurs observations indiquent que les hormones stéroïdiennes influencent les niches du microbiote intestinal (Tetel et al., 2018). Par exemple, la gonadectomie ou le traitement aux stéroïdes affecte la composition du microbiote intestinal chez les rongeurs (Org et al., 2016).

Plusieurs observations récentes semblent également suggérer un lien entre le microbiote intestinal et le développement et / ou la manifestation de troubles neuropsychiatriques tels que la dépression et l'anxiété (Borgo et al., 2017; Foster et McVey Neufeld, 2013). En effet, la composition du microbiote est altérée à la fois chez les modèles animaux et chez les patients présentant cette symptomatologie (Hoban et al., 2016; Kelly et al., 2016).

Sur cette base, notre hypothèse principale est que le traitement par le finastéride et / ou son sevrage chez le rat mâle peuvent induire un comportement dépressif lié à des altérations cellulaires et / ou moléculaires dans la composition de l'hippocampe et / ou du microbiote intestinal. Par conséquent, dans la présente étude, nous explorerons: (1) si le traitement subchronique avec cet inhibiteur de l'enzyme 5α-R induit un comportement dépressif chez les rats mâles; (2) si cette altération persiste un mois après la fin du traitement et (3) si le traitement et / ou le sevrage du finastéride sont associés à des modifications de la neurogénèse, de la gliose et des paramètres neuro-inflammatoires de l'hippocampe et des modifications du microbiote intestinal.

2 – Matériel et méthodes

3 – Résultats

4 - Discussion

Pour ces 3 chapitres techniques, se reporter à la version complète en anglais https://sci-hub.tw/10.1016/j.psyneuen.2018.09.021

5 - Conclusion

En résumé, nos résultats indiquent que le traitement au finastéride entraîne plusieurs altérations de l'hippocampe détectées à la fin du traitement, telles qu'une prolifération accrue dans la zone subgranulaire du gyrus denté, une augmentation du nombre d'astrocytes dans le hile et une augmentation des taux d'ARNm de TNF- α.

En outre, d'autres modifications sont détectées un mois après le sevrage du finastéride, notamment une diminution de la prolifération dans la zone subgranulaire, une augmentation de l'astrogliosis dans le hile et une augmentation possible des taux d'ARNm de l'IL-1β dans l'hippocampe. Ces derniers changements coïncident avec l'apparition d'un comportement dépressif, suggérant que les effets à long terme du traitement au finastéride sur la neurogénèse et la neuroinflammation pourraient participer aux effets persistants du médicament sur les comportements dépressifs, détectés même un mois après l'arrêt du traitement par le médicament. Il convient de noter que des changements importants dans les taux de stéroïdes neuroactifs sont détectés dans l'hippocampe et dans d'autres régions du cerveau un mois après le sevrage du finastéride (Giatti et al., 2016). Comme les stéroïdes neuroactifs régulent la neurogénèse, la gliose et la neuroinflammation (Galea, 2008; Giatti et al., 2012; Melcangi et al., 2016) et que les patients atteints de PFS présentent également des modifications des taux de stéroïdes neuroactifs (Caruso et al., 2015; Melcangi et al. ., 2013; Melcangi et al., 2017), l'effet du finastéride sur la dépression, les taux de stéroïdes neuroactifs, la neurogénèse et la neuroinflammation peuvent être des événements interdépendants. De plus, les changements du microbiote intestinal observés à la fin du traitement et au moment du sevrage peuvent représenter d’autres possibles signaux impliqués dans l’axe microbiote intestinal-cerveau.

Quelques notes et liens fournis par l'association à destination des lecteurs souhaitant approfondir leur compréhension des passages les plus techniques

Immunoréactivité à la PH3

http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/222/?sequence=27

« La pH3 ou phospho-histone H3 correspond à l’histone 3 phosphorylée. Cette phosphorylation se produit au moment de la phase M, phase de division, du cycle cellulaire. La détection de pH3 permet donc de détecter les cellules mitotiques »

Gliose

« En neuropathologie, la gliose se définit comme la prolifération des cellules gliales qui constituent le tissu de soutien du système nerveux central. Elle s'effectue par une occupation progressive d'une zone endommagée au niveau du système nerveux central dans le but de former une cicatrice astrocytaire. »

Les astrocytes sont un des 4 types de cellules gliales. Contrairement à la grande majorité des neurones, les cellules gliales peuvent se diviser par mitose.

GFAP

La protéine acide fibrillaire gliale (de l'anglais, Glial fibrillary acidic protein ou GFAP) est un filament intermédiaire présent dans certaines cellules gliales du système nerveux central, les astrocytes notamment. Cette protéine participe au maintien de l'effort cellulaire et à sa forme, ainsi qu'au fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique. (wikipedia)

http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/4457/MS_1991_8_790.pdf?sequence=1

« Les astrocytes sont des cellules étoilées qui contiennent des gliofilaments dont un des composants est la GFAP (glial fibrillary acidic protein). On peut donc marquer les astrocytes en utilisant un anticorps contre la GFAP »

Exposition subchronique

« Exposition de durée intermédiaire entre une exposition aiguë et une exposition chronique (se rapporte à une période de vie comprise entre quelques jours et quelques années) »

TNF- α

https://fr.wikipedia.org/wiki/Facteur_de_n%C3%A9crose_tumorale

TNF = Tumor Necrosis Factor, Facteur de Nécrose Tumorale

« Le TNFα fait partie d'un groupe de plusieurs cytokines impliquées dans l'inflammation, en phase de réaction aiguë et lors de l'inflammation chronique. C'est une glycoprotéine de 185 acides aminés, obtenue par clivage d'un précurseur de 212 acides aminés se trouvant à la surface de macrophages ou de fibroblastes. Certaines cellules sécrètent des isoformes plus ou moins longs. Le gène du TNFa est situé sur le chromosome 6 humain »

IL-1β

http://monsystemeimmunitaire.fr/quel-est-le-role-de-linterleukine-1-beta-au-sein-de-limmunite

Origine et rôle de l’IL-1β

En cas de lésions cellulaires ou d’infection, diverses cellules immunitaires, notamment les monocytes et les macrophages, libèrent de l’interleukine 1 bêta. Cette cytokine, qui agit sur diverses cellules et divers organes, est un médiateur important de la réponse immunitaire et inflammatoire. Voici quelques-unes de ses fonctions:

Elle agit sur le système nerveux central et déclenche la fièvre (entre autres symptômes).

Elle favorise le recrutement des leucocytes sur le site de la lésion ou de l’infection.

Elle amplifie la réponse des lymphocytes T et B.

Elle favorise les fonctions des neutrophiles.

Elle déclenche la production d’interleukine 6 et contribue à la synthèse des protéines de phase aiguë dans le foie.

Pour toutes ces raisons, l’interleukine 1 bêta joue un rôle important dans la défense de l’organisme face aux pathogènes comme les virus et les bactéries et dans la réparation des lésions tissulaires.

ARNm

https://fr.wikipedia.org/wiki/Acide_ribonucl%C3%A9ique_messager

« L'acide ribonucléique messager, ARN messager ou ARNm est une copie transitoire d'une portion de l'ADN correspondant à un ou plusieurs gènes. L'ARNm est utilisé comme intermédiaire par les cellules pour la synthèse des protéines »