Résumé

Le finastéride est actuellement approuvé et largement utilisé comme une option thérapeutique pour l'alopécie androgénétique. Apparemment, son application est sûre et efficace, mais plusieurs effets indésirables liés aux médicaments ont fait naître de nombreuses inquiétudes. D'une part, l'alopécie androgénique est une affection qui touche particulièrement l'image d’une personne et l’estime de soi, aspects qui sont construits subjectivement et donc relatifs et modifiables. D'autre part, cette condition implique de multiples facteurs, les androgènes n'étant que partiellement responsables. Étant donné que les androgènes jouent un rôle important et unique dans l'organisme, toute procédure entraînant une suppression androgénique doit être recommandée avec prudence. De plus, les effets indésirables induits par le finastéride ne sont ni complètement documentés ni faciles à traiter. Enfin alors que des approches thérapeutiques alternatives (telle que le finastéride en application locale) voient le jour, l'administration orale de finastéride pour l'alopécie androgénique devrait à notre avis être réévaluée. En raison de ces préoccupations, des discussions approfondies et détaillées devraient avoir lieu avec les patients qui envisagent une thérapie au finastéride pour l'alopécie androgénique.

Introduction

L'alopécie androgénétique (AGA) n'est pas considérée comme une maladie, elle a peu ou pas d'impact sur la physiologie du corps. Cependant elle est actuellement acceptée comme une affection relativement bénigne qui a non seulement un impact psychologique mais également des implications psycho-sociales variables. Certaines personnes s’adaptent à l’AGA, alors que d’autres semblent gravement perturbées, l’état étant associé à une perte d’estime de soi, au stress et même à la dépression (1). Selon leur région géographique et leur culture, les personnes chauves sont perçues comme moins attrayantes et plus âgées (2). Des études menées sur des patients présentant une perte de cheveux ont montré que les individus plus jeunes et ceux avec une plus longue durée d’AGA sont généralement plus gravement affectés en ce qui concerne l'estime de soi et la perception sociale (3).

Diverses approches thérapeutiques pour l'AGA ont été proposées et testées en pratique clinique, le minoxidil en application locale et le finastéride par voie orale étant tous deux actuellement approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) et l’Agence Européenne du Médicament (EMA) comme options de traitement. Avant de commencer le traitement, les patients doivent être informés qu'une administration continue est nécessaire pour obtenir et conserver les avantages thérapeutiques sur la perte de cheveux (4).

D'autres stratégies thérapeutiques ont également été testées, certains résultats positifs ayant été observés avec l'Alfatradiol (17-α-estradiol), le latanoprost, le bimatoprost, le kétoconazole et divers réactifs en application locale (5). De plus, des études récentes avec du plasma riche en plaquettes (seul ou en association avec le minoxidil) semblent prometteuses dans la gestion de l'AGA (6). Une approche chirurgicale de l’AGA comprend une greffe de cheveux autologue utilisant des follicules pileux, en particulier de la région occipitale. Tant pour les hommes que les femmes, les résultats prévus sont généralement considérés comme acceptables. Cependant, cette procédure ne peut être effectuée que par une équipe chirurgicale expérimentée. De plus, l'implantation de cheveux prothétiques est associée à certains effets indésirables (non négligeables) (7). Pour les femmes atteintes d’AGA, l’utilisation de plusieurs médicaments tels que l’acétate de cyprotérone, la spironolactone et le flutamide a été étudiée. Ces composés n'ont montré que des résultats modestes dans l'amélioration de l'AGA, un meilleur effet étant obtenu chez les femmes atteintes d'hyperandrogénie (8).

Toutes les solutions thérapeutiques présentées ci-dessus ont des effets indésirables variables et des résultats relativement limités (qui ne peuvent être maintenus que par l'administration continue du médicament), de sorte que le choix du traitement le plus adéquat n'est pas simple. Cet article fait suite à une série d'autres articles axés sur l'administration du finastéride pour l'alopécie androgénique, qui permettent de mieux évaluer l'opportunité d'une utilisation à long terme d'un composé chimique oral pour une pathologie biologique ayant des implications non mortelles.

Discussion

Les inhibiteurs de l'enzyme 5α-réductase, tels que le finastéride et le dutastéride, sont actuellement approuvés et administrés pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, tandis que pour l'alopécie androgénique, ces mêmes composés font l'objet de controverses dans la littérature. Plusieurs études suggèrent que le finastéride doit être utilisé avec prudence pour l'AGA en raison des effets indésirables considérables induits chez certains hommes (9). Ces effets indésirables sont la conséquence de l'action du finastéride qui réduit la conversion de la testostérone en un métabolite plus puissant, la dihydrotestostérone (DHT), un composé naturel jouant un rôle essentiel dans le processus de croissance et le maintien de plusieurs fonctions des tissus et des organes (modulant ainsi d'importantes voies de signalisation biochimiques de la physiologie humaine). À l'appui de cette idée, la déficience en testostérone, par exemple, est une maladie reconnue avec une symptomatologie spécifique. L'administration de testostérone exogène chez l'homme hypogonadique entraîne une correction du taux plasmatique de testostérone, qui est souvent suivie d'une amélioration et d'une disparition ultérieure de la symptomatologie (10).

Les inhibiteurs de l’enzyme 5α-réductase peuvent donc induire un véritable statut hypogonadique, mais les mêmes inhibiteurs de la 5α-réductase ont à leur tour la capacité d’améliorer l’alopécie androgénique. En conséquence, l'administration de finastéride et de dutastéride pour l'alopécie androgénique pourrait être envisagée de deux manières très différentes. Ne prenant en compte que son efficacité thérapeutique pour l’AGA, plusieurs auteurs ont démontré que le dutastéride (un antiandrogène plus puissant / plus puissant que le finastéride) produisait des résultats supérieurs en améliorant l'alopécie androgénique par rapport au finastéride, de sorte qu'il devrait être préféré en pratique clinique pour l'AGA (11).

En revanche, du point de vue de l'innocuité des médicaments et de leurs effets indésirables, d'autres auteurs ont résisté à l'utilisation du dutastéride et ont également suggéré de remplacer le finastéride par voie orale par une administration locale. Des études ont montré que les niveaux de DHT plasmatiques et du cuir chevelu diminuent de manière significative après l'application locale de finastéride, alors qu'aucun changement dans les taux de testostérone n’est enregistré dans le plasma.

Dans toutes les études portant sur le finastéride en application locale, une diminution significative du taux de chute des cheveux et une augmentation du nombre de cheveux total et terminal (4) ont été enregistrées.

1 - Pharmacologie du finastéride

En général, l'inhibition de l'enzyme 5α-réductase par ce médicament interrompt la conversion de la testostérone en DHT, entraînant une diminution des taux sériques de DHT d'environ 65 à 70%. Ainsi, le finastéride ne supprime pas complètement la production de DHT car il manque d’effets inhibiteurs significatifs sur l’isoenzyme 5α-réductase de type I, l’effet inhibiteur principal étant l’isoenzyme de types II et III. En fait, l'action de l'enzyme 5α-réductase est plus complexe, intervenant dans le métabolisme de multiples neurostéroïdes dans le cerveau (par exemple, la testostérone, la progestérone, la désoxycorticostérone, etc.), neuromodulateurs qui interfèrent en outre avec l'activation cérébrale des récepteurs GABA-A (12). En inhibant l'enzyme 5α-réductase, le finastéride entraîne plusieurs anomalies hormonales et une perturbation du taux de GABA, avec des implications importantes pour divers processus neurophysiologiques du cerveau. Une telle interférence est rencontrée non seulement pendant l'administration de finastéride, mais également après l'arrêt du traitement, ce qui est cliniquement exprimé par le syndrome post-finastéride. Les hommes atteints du syndrome post-finastéride présentent - à des intervalles de temps considérables après la thérapie, plusieurs mois à plusieurs années - des niveaux perturbés de neurostéroïdes spécifiques dans le liquide céphalorachidien et le plasma, notamment: augmentation de la testostérone, de la prégnénolone, 5a-androstane-3a, 17b-diol et diminution de progestérone, dihydroprogestérone, dihydrotestostérone et alloprégnanolone (13)

Après l'administration de finastéride, les taux circulants de testostérone et d'estradiol augmentent légèrement (jusqu'à 15%), mais restent dans la plage physiologique, bien que qualifiés par le fait que la testostérone est beaucoup moins active que la DHT, qui diminue considérablement. Une variation similaire a été observée pour l'hormone lutéinisante et l'hormone stimulante du follicule, qui augmente d'environ 10% au cours de l'administration de finastéride, sans toutefois dépasser les niveaux physiologiques.

Enfin, des études ont montré que l’action du finastéride est plus complexe qu’on ne le supposait au départ, car elle inhibe non seulement la 5α-réductase, mais aussi, de manière compétitive, la 5β-réductase (AKR1D1) et possiblement d’autres enzymes (14).

L'administration orale de finastéride n'est pas affectée par l’alimentation, ayant une bonne absorption et une biodisponibilité d'environ 65%. La concentration plasmatique maximale est atteinte environ 1 à 2 heures après l'administration, des doses successives entraînant une lente accumulation du médicament, la liaison du finastéride aux protéines plasmatiques étant d'environ 90%. Le finastéride traverse la barrière hémato-encéphalique, cette capacité du médicament pouvant expliquer de nombreux effets secondaires du finastéride, tels que les troubles mentaux et sexuels.

Le finastéride (administré par voie orale) est largement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie, les métabolites résultants n’ayant pas une activité inhibitrice supérieure à 20% (comparable au finastéride). L'administration orale de finastéride entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de DHT au cours des 6 à 8 premières heures. Cet effet persiste pendant environ 24 heures pour une dose unique et plus longtemps pour les administrations répétées. L'administration quotidienne de finastéride réduit d'environ 65 à 70% le taux sérique de DHT, en fonction de la dose.

L'excrétion est en grande partie réalisée sous forme de métabolites dans l'urine (environ 39%) et les matières fécales (57 à 60%). La demi-vie terminale moyenne du finastéride est d'environ 7 heures, plus courte chez les hommes plus jeunes et plus longue chez les hommes de plus de 70 ans (15).

2 - Effets indésirables du finastéride

Les effets secondaires du finastéride sont la conséquence d'interférences cérébrales de ce médicament avec les neuromodulateurs sexuels et les récepteurs GABA-A, bien qu'une action directe du finastéride sur les récepteurs cérébraux ne puisse être exclue. Ces effets indésirables décrits dans le cas du finastéride peuvent être absents ou négligeables (anhédonie, manque de concentration mentale, insomnie, fatigue chronique, élévation de l’indice de masse corporelle) ou, au contraire, assez graves (dépression, idées suicidaires, impuissance, dysfonctionnement érectile, diminution de la libido, troubles de l'éjaculation) (16, 17).

En raison d'interférences avec les récepteurs GABA-A, le finastéride semble modifier la tolérance à l'éthanol chez certains individus, les anciens utilisateurs de finastéride signalant une baisse de la tolérance à l'alcool (18). D'autres études ont rapporté des liens possibles (si ce n’est des relations de cause à effet) entre l'administration de finastéride et la survenue de différentes formes de néoplasie, telles que les cancers de la prostate de haut grade ou le cancer du sein de l'homme (19, 20). Si le finastéride est administré à des femmes enceintes au début de leur grossesse, la contraception devrait être prise en compte en raison d'un effet embryoteratogène potentiel, tandis que chez les femmes ménopausées, le finastéride ne semble être efficace qu'à fortes doses (21).

Enfin, des perturbations hormonales et des interférences de GABA dues au finastéride se produisent non seulement pendant l'administration du médicament, mais également après l'arrêt du traitement chez certains patients, avec des manifestations cliniques correspondantes sous la forme du syndrome dit post-finastéride. Les manifestations les plus fréquentes du syndrome post-finastéride sont relativement similaires aux effets secondaires du finastéride se produisant pendant le traitement.

3 - Effets indésirables contradictoires du finastéride

Des études récentes suggèrent que les principaux effets secondaires (mentaux et sexuels) du finastéride ne seraient rencontrés que chez un sous-groupe d'hommes, selon des dichotomies structurelles et informationnelles du cerveau. Ces deux processus neuro-physiologiques du cerveau sont vraisemblablement liés à la latéralisation (main préférée) et à l'orientation sexuelle chez les hommes et les femmes (22-24).

La dichotomie informationnelle du cerveau est étroitement liée à deux réseaux cérébraux distincts et opposés (réseau de tâches positives et réseau de mode par défaut), les hormones sexuelles agissant sur le mental concret tandis que les phéromones sexuelles activent préférentiellement le mental abstrait (25). La dichotomie structurelle du cerveau résulte du processus de latéralisation du cerveau, les androgènes et les phéromones femelles activant l’hémisphère gauche, et les œstrogènes et les phéromones mâles activant l’hémisphère droit (26, 27).

Selon cette ligne de pensée, les effets indésirables du finastéride seraient plus fréquents chez les droitiers présentant un profil psychophysiologique thalamique concret. En revanche, les gauchers ayant un profil thalamique concret seraient moins susceptibles de développer des effets secondaires. Ainsi, la préférence de latéralisation et le profil psychologique / l'orientation sexuelle pourraient être utilisés comme facteurs prédictifs possibles des effets secondaires du finastéride, permettant ainsi de délimiter, avant le traitement, les patients présentant un risque moindre de développer des effets secondaires sexuels avec le médicament.

Pour les hommes atteints d'alopécie androgène ayant un risque prévu d'effets indésirables plus faible, l'utilisation du finastéride serait présumée sans danger (7)

4 - Le rapport bénéfice / risque de l’administration de finastéride dans l’alopécie androgénique

Pour apprécier le rapport bénéfice / risque de l’administration de finastéride chez les patients atteints d’alopécie androgénique, il est d’abord nécessaire d’établir les principaux éléments qui influencent l’évaluation.

• Premièrement, l'alopécie androgénique masculine est une affection bénigne d'étiologie multifactorielle, induite / soutenue en partie par la DHT. D'autres co-facteurs non hormonaux sont également impliqués, car ceux atteints d'alopécie androgénique ont en réalité un niveau de DHT normal (non élevé). Ainsi, l’administration de finastéride place les sujets atteints d’alopécie androgénique dans un état anormal, caractérisé par un faible taux de DHT.

• La DHT, le composé androgène le plus actif, a ses propres rôles physiologiques (neuro-endocriniens, métaboliques, etc.) dans le corps, et sa suppression doit être soigneusement recommandée. À titre d'exemple, des études récentes montrent que le déficit en 5α-réductase-2 conduit à une réduction des comportements liés à la dominance et au contrôle des impulsions (28). En outre, des études utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ont montré que les hommes atteints du syndrome post-finastéride (constitué de dysfonctionnements sexuels et d'une dépression majeure) présentaient une fonction anormale de la connectivité cérébrale (29).

• Plus important encore, les effets indésirables induits par le finastéride sont incomplètement documentés. À l'appui de ce point, les fonctions mentales et sexuelles, généralement altérées par le finastéride, entraînent des troubles spécifiques tels que des dysfonctionnements sexuels et la dépression, qui peuvent se renforcer l’un l’autre et ne répondent pas bien aux traitements établis / étiologiques. De plus, le syndrome post-finastéride lui-même n’a pas encore été complètement défini (17).

• Les effets indésirables du finastéride ont généralement été étudiés sur des périodes relativement courtes. Des données supplémentaires importantes sont nécessaires pour comprendre les implications métaboliques potentielles qui pourraient se développer 5 à 10 ans après l'arrêt du finastéride.

• La conception et les procédures de l'étude devraient également être réexaminées. Par exemple, la fréquence et l'ampleur des effets indésirables du finastéride dépendent fortement du protocole de l'étude. Elles sont plus élevées lorsque les patients sont informés (avant le traitement) d'effets indésirables éventuels et plus faibles (ou ignorées) lorsque les patients ne sont pas informés (30).

• Des approches thérapeutiques alternatives commencent à être disponibles, telles que l'application locale de finastéride qui contourne le foie (toxicité) et qui entraîne des concentrations plus élevées dans la peau du cuir chevelu à de faibles doses que l'administration par voie orale.

• Enfin, l’alopécie androgénique est une maladie qui peut affecter l’image et l’estime de soi, des aspects subjectifs, relatifs et donc évolutifs. Contrairement à cette perspective, un éventuel syndrome post-finastéride pourrait persister indéfiniment dans le temps et les sujets doivent être informés de ces aspects avant le traitement.

Conclusions

Bien que la présentation ne soit pas exhaustive, nous avons tenté ici de souligner l’importance de l’information et du consentement du patient avant de commencer le traitement par le finastéride pour l’alopécie androgénique. En règle générale, les hommes qui recherchent un soutien médical pour l'alopécie androgénique semblent être plus en détresse émotionnelle que d'autres, tandis que les effets indésirables survenant chez ceux atteints du syndrome post-finastéride peuvent persister indéfiniment dans le temps.