No dia 01/10/2021 foi proposta uma atividade que consistiu num estudo de caso referente ao medicamento genérico de dexametasona 0,1% creme onde havia a necessidade de identificar possíveis variáveis que impactassem nos atributos de qualidade do produto. No cenário apresentado, o medicamento genérico apresentava um problema na formulação onde era identificado por microscopia que os cristais do insumo farmacêutico ativo (IFA) se encontravam na fase externa da emulsão.

Informações sobre as características do medicamento referência Dexason Creme 1mg/g foram levadas em consideração para a avaliação do problema apresentado pelo genérico. Dentre essas, as mais significativas eram:

• A formulação do Dexason contava com excipientes diferentes em comparação ao medicamento genérico;

• Através de microscopia não foram observados cristais na fase externa da emulsão do Dexason;

• A viscosidade e o pH do Dexason eram inferiores aos do medicamento genérico.

A partir desses dados, propôs-se a criação de um diagrama de Ishikawa para o medicamento genérico de dexametasona 0,1% creme, em grupo, a fim de se identificar possíveis variáveis impactantes sobre os atributos críticos de qualidade do produto.

O grupo formado pelos alunos Barbara Viveiros, Gabriel Sá, Karoline Conceição, Marselle Leite, Rosana Freitas e Pedro Silva foi responsável por discutir e criar as subdivisões do diagrama de Ishikawa referentes às características das matérias-primas e IFA que poderiam impactar na qualidade do produto final. Dessa forma, foi criado o diagrama representado abaixo:

Após a elaboração do diagrama, o grupo apresentou o resultado ao restante da turma informando quais foram os aspectos que levaram a conclusão sobre o porquê de cada ponto estar presente.

De forma geral, os fatores relacionados à solubilidade, viscosidade, concentração, capacidade de alteração do pH da formulação, logP e ponto de fusão dos excipientes foram considerados como potencialmente impactantes. Para o IFA os fatores tamanho de partícula, polimorfismo, ponto de fusão e solubilidade foram identificados como possíveis interferentes na estabilidade da formulação. Outro fator relevante era que na formulação do medicamento referência havia a presença de um agente surfactante, que poderia auxiliar na eficiente dispersão da dexametasona em emulsão. Enquanto isso, o medicamento genérico não contava com essa classe de excipiente, o que pode ter explicado a presença dos cristais não dispersos na fase externa do creme.

Ao final da aula e da atividade, foi possível demonstrar uma das fases iniciais do Quality by Design (QbD), que é a identificação dos riscos que podem impactar a formulação. O QbD é uma abordagem sistemática de desenvolvimento de produtos que prega uma profunda avaliação e conhecimento técnico-científico sobre os riscos inerentes aos fatores que compõem um produto, como os materiais empregados na formulação e seus atributos críticos, as condições e parâmetros críticos do processo fabril, os atributos críticos do produto final, dentre outros aspectos.

A partir de estratégias de controle e mitigação dos riscos ao longo do desenvolvimento farmacêutico, usando-se ferramentas de identificação e análise de riscos pode-se chegar aos fatores realmente impactantes sobre formulação e processo. Adicionalmente, o uso do delineamento experimental para a definição de um espaço de concepção que reflita na qualidade final são importantes para que se tenha um amplo conhecimento sobre o produto ao longo da etapa de desenvolvimento e também por todo seu ciclo de vida.