El Museo Regional Potosino forma parte de un convento franciscano cuya construcción data de 1586. El inmueble es un espacio vivo que permite la interrelación entre el visitante y los objetos en exhibición.

En la planta alta se localiza la capilla de Aranzazú, obra de estilo barroco que, por su decoración y el atrio techado, constituye un testimonio arquitectónico único en América.

El museo fue inaugurado el 20 de noviembre de 1952. En 2004 recibió el Premio a la Conservación del Patrimonio Cultural por parte del gobierno estatal, reconocimiento otorgado por los trabajos de restauración arquitectónica y reestructuración museográfica del recinto.

En mayo de 2011 el museo recibió por parte de la asociación civil Libre Acceso la certificación de Museo Accesible, por la adecuación de sus instalaciones para facilitar la visita de personas con discapacidad motriz.