El barrio de Santiago se hizo popular y considerado un centro turístico y de recreación debido a su plaza de toros, por el teatro Arista y la plaza del frente de su iglesia dedicada a Santiago apóstol (construída en 1804). El barrio destacaba por su famoso Paseo Santiago, y fue así hasta 1933; año en el que una devastadora inundación causada por la ruptura de la antigua presa "La Constancia", acabó con gran parte del barrio.

El paseo, el teatro Arista y la plaza de Toros se perdieron en esta inundación. En la actualidad, gran parte de los potosinos han olvidado la gran inundación de 1933; sin embargo, aún existen evidencias de esta catástrofe: en algunos edificios del centro se pueden ver clavos de hierro clavados en sus paredes, los cuáles indican hasta donde llegó el nivel del agua.

De acuerdo con el libro Los Barrios Tradicionales Potosinos, en los que colaboró el escritor José Alberto Juárez Miranda y la cronista María Isabel Monroy Catillo, a finales de 1591 una agrupación de guachichiles se encontraba asentada en lo que hoy es la Plaza de los Fundadores, pero fueron removidos luego de que en marzo de 1592 los conquistadores descubrieron minas, el hallazgo traería la posterior fundación de la ciudad.

A los nativos los reubicaron al norte de la ciudad, lugar que ahora ocupa el barrio, justo al lado del río Santiago y vecinos del barrio de Tlaxcala. Existe la creencia de que los evangelizadores fundaron el barrio en fechas cercanas al 25 de julio, fecha en que la Iglesia Católica celebra a Santiago apóstol, quien es el patrono y titular del templo.

Los guachichiles fueron una etnia nómada -hay quienes los consideran violentos-, por lo que asentarlos justo cerca del pueblo de Tlaxcala fue con el objeto de que los tlaxcaltecas transmitieran sus conocimientos, fueran pacificados y se volvieran sedentarios para que dedicarán sus ocupaciones principalmente al cultivo y la ganadería.

No había transcurrido mucho tiempo de haberse asentado y los habitantes ya contaban con una ermita, que es un edificio pequeño a manera de capilla con altar, misma que dependía de la orden Franciscana. Es por eso que las paredes del templo de Santiago son similares al templo de San Francisco y al ahora Museo Regional Potosino.