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一直以来，从氨基酸序列出发预测蛋白质的三维结构是结构生物信息学中最具挑战性的问题。但几年前，由谷歌旗下公司DeepMind创建的基于深度学习的人工智能测序式模型AlphaFold解决了这个问题。
北京时间5月8日（周三）晚间，《自然》杂志刊登了DeepMind的AlphaFold团队和伦敦药物研发公司Isomorphic Labs共同署名的论文，介绍了AlphaFold 3，这是AlphaFold的第三代版本，全新的蛋白质结构预测系统能以前所未有的精度预测“蛋白质数据库（Protein Data Bank）”内几乎所有分子类型的复合物结构。
论文称，AlphaFold 3是一款革命性的系统。对于蛋白质与其他分子类型的相互作用，AlphaFold 3在基准测试中的准确率比现有最好的传统方法高出50%，且无需输入任何结构信息，这使得AlphaFold 3成为首个在生物分子结构预测方面超越基于物理工具的方法的人工智能系统。
实际上，自初代AlphaFold问世以来，结构生物学家们对其能力边界的讨论就从未停止。此前有研究证实AlphaFold还无法预测新的突变对蛋白质的影响。不过，这仍无法掩盖AlphaFold在预测生物结构方面前所未有的强大能力。美国洛斯·阿拉莫斯国家实验室研究员、新墨西哥州联盟高级科学家Thomas C。 Terwilliger在去年11月发表于《自然》杂志上的论文中称，尽管AlphaFold的预测并非全部准确，但其提供了可信的假说，可以用作提示机制。所有这些能力很可能只是人工智能方法在结构生物学中日益广泛应用的开端。
论文称，基于AlphaFold 2能力的提升，AlphaFold 3如今能预测蛋白质与蛋白质、核酸、小分子、离子、修饰蛋白质残基的复合物以及抗体-抗原相互作用，其预测准确性显著超过当前预测工具，包括AlphaFold-Multimer。DeepMind团队称，这意味着AlphaFold 3将人类带到了蛋白质之外的更广泛的生物分子领域。这一飞跃可能开启更多变革性的科学，从开发生物可再生材料和更具弹性的材料，到加速药物设计和基因组学研究等。
AlphaFold 2于2020年问世，可根据蛋白质的氨基酸（蛋白质的基本成分）序列预测其3D结构。论文第一作者、DeepMind高级研究科学家John Jumper和同事称，到目前为止，全球数以百万计的研究人员已经使用AlphaFold 2在疟疾疫苗、癌症治疗和酶设计等领域取得了进展。同时，AlphaFold 2据称已被用于预测数以亿计的结构，而按照目前全球的结构生物学实验的速度，这需要花费数亿年的研究时间。
据悉，AlphaFold 3的核心是深度学习模块Evoformer的改进版，Evoformer是AlphaFold 2的基础架构。论文称，只要给定分子输入列表，AlphaFold 3就会使用一个类似于人工智能图像生成器的融合网络来组合预测结果，不仅能生成它们的联合三维结构，还能揭示分子是如何结合在一起的。
论文称，AlphaFold 3在预测类似药物的相互作用（包括蛋白质与配体的结合以及抗体与目标蛋白质的结合）方面达到了前所未有的准确性。在基准测试中，AlphaFold 3的准确率比现有最好的传统方法高出50%，且无需输入任何结构信息，这使得AlphaFold 3成为首个在生物分子结构预测方面超越基于物理工具的方法的人工智能系统。
DeepMind团队认为，AlphaFold 3有能力将生物界带到前所未有的高度。该系统能够使科学家看到细胞系统的所有复杂性，包括结构、相互作用和修饰，同时揭示了它们是如何相互联系的，并有助于理解这些联系是如何影响生物功能的——比如药物的作用、激素的产生和DNA修复的健康保护过程。
AlphaFold 3的表现表明，开发正确的深度学习框架可以大量减少在这些任务中获得生物学相关性能所需的数据量，并扩大已经收集的数据的影响。DeepMind预计结构建模将继续改进，这不仅是因为深度学习的进步，而且还因为实验结构确定方法的持续进步，例如低温电子显微镜和断层扫描的巨大改进，将提供丰富的新训练数据，以进一步提高此类模型的泛化能力。实验和计算方法的并行发展有望推动人们更快速地进入一个对分子结构和疾病治疗更加了解的时代。
论文同时介绍，DeepMind新推出的AlphaFold服务器是全球预测蛋白质如何与细胞内其他分子相互作用的最准确的工具。
AlphaFold服务器是一个免费的平台，生物学家可以利用AlphaFold 3的强大功能来模拟由蛋白质、DNA、RNA以及一系列配体、离子和化学修饰物组成的结构。“AlphaFold服务器的影响将通过它们如何使科学家加速发现生物学和新研究领域的开放性问题来实现。我们刚刚开始挖掘AlphaFold 3的潜力，迫不及待地想看看未来会发生什么。”DeepMind团队在论文中写道。
而且，AlphaFold服务器可以帮助科学家提出新的假设，并在实验室中进行测试，从而加快工作进度，实现进一步的创新。如果采用传统方法，要实现蛋白质结构预测，不仅需要博士级别的知识水平，还要花费数十万美元才能完成。谷歌云平台plaorm还为研究人员提供了生成预测的便捷方法，即使研究人员没有计算资源或不掌握机器学习方面的专业知识也能操作。据悉，Isomorphic Labs正将AlphaFold 3与一套互补的内部人工智能模型相结合，为内部项目以及制药合作伙伴进行药物设计，以期加快并提高药物设计的成功率。
AlphaFold在不断迭代中展现出了强大的性能，而科学界对这一预测系统的边界探讨也一直存在。
美国洛斯·阿拉莫斯国家实验室研究员、新墨西哥州联盟高级科学家Thomas C。 Terwilliger在去年11月发表于《自然》杂志上的论文中称，AlphaFold的预测是有价值的假设，虽然可以加速药物的发现，但并不能取代实验结构确定工作。Terwilliger团队的研究显示，虽然AlphaFold的预测通常惊人的准确，但他们发现AlphaFold预测的许多部分与相应晶体结构的实验数据不兼容。
另外，一些研究人员也曾尝试将AlphaFold应用于会破坏蛋白质天然结构的各类突变，包括与早期乳腺癌有关的一个突变，但结果发现，AlphaFold还无法预测新的突变对蛋白质的影响，因为没有演化上相关的序列可以用来研究。
不过需要指出的是，Terwilliger团队在上述论文中仍对AlphaFold的能力给出了非常正面的评价。该团队写道——尽管存在局限性，但AlphaFold预测已经在改变蛋白质结构假设的产生和检验方式。尽管AlphaFold预测并非完全准确，但它们提供了可信的假说，可以作为提示机制，并允许设计具有特定预期结果的实验。
“所有这些能力很可能只是人工智能方法在结构生物学中日益广泛应用的开端。人工智能方法必将从蛋白质扩展到核酸、配体、共价修饰、环境条件，以及所有这些实体之间的相互作用以及多种结构状态。随着更多因素的加入以及序列和结构信息数据库的扩大，这些预测的准确性以及与之相关的不确定性很可能会不断提高。预测结果将成为越来越有用的结构假说，为生物系统的实验和理论分析奠定坚实的基础。