En las décadas de 1960 y 1970, antes de que se caracterizaran algunos de los antígenos enumerados en el cuadro, muchos trabajadores encontraron anticuerpos problemáticos de especificidades poco definidas.

• Para describir algunas de las características serológicas de estos anticuerpos se introdujo el término título alto, avidez baja (actualmente en desuso). El término título alto pretendía explicar las reacciones continuas de los anticuerpos a diluciones altas. Si bien esta descripción sigue siendo precisa para algunos de los anticuerpos, Rolih en una excelente revisión, ha señalado que algunos anticuerpos de las especificidades involucradas son, de hecho, de título bajo. El término baja avidez explica las reacciones 1+ con suero sin diluir y las reacciones 1+ de 1 en 256 o 1 en 512 diluciones del mismo suero.

• Nunca hubo evidencia real de que los anticuerpos tuvieran poca avidez. De hecho, ahora se cree generalmente (con un poco más pero lejos de la evidencia completa) que las reacciones de igual fuerza con sueros sin diluir y diluidos representan una escasez de sitios de antígeno en los glóbulos rojos. Es decir, no importa cuántas moléculas del anticuerpo estén presentes en el suero, la densidad del sitio del antígeno en los glóbulos rojos es lo suficientemente baja como para que cuando todos o la mayoría de los antígenos se unan al anticuerpo, todavía haya muy poco anticuerpo unido a él como para dar una reacción superior a 1+ o 2+ en pruebas (IAT) con anti-IgG. Mientras que se sabe que algunos antígenos están presentes en un bajo número de copias por glóbulo rojo, la escasez de sitios de antígenos es solo una explicación supuesta en otros. Sin embargo, es la escasez de sitios de antígeno frente a la baja avidez lo que ha hecho que el término HTLA pierda popularidad. Aquellos que deseen conservar el término podrían afirmar que significa densidad de antígeno bajo de título alto.

• Algunos anticuerpos que se presentan in vitro con características HTLA pueden, de hecho, tener más importancia clínica que los que generalmente se consideran del tipo HTLA.

• Es discutible si el tiempo, el esfuerzo y el gasto necesarios para identificar tales especificidades están justificados. Muchos trabajadores, una vez convencidos de que el anticuerpo pertenece al grupo anteriormente llamado HTLA, están preparados para administrar sangre serológicamente incompatible con la expectativa de que no provocará una reacción a la transfusión y que los glóbulos rojos transfundidos sobrevivirán normalmente in vivo. Es difícil discutir con tal lógica. Sin embargo, es necesario incluir dos condiciones. 

1. Se debe demostrar que las reacciones del anticuerpo benigno no enmascaran la presencia de un anticuerpo clínicamente más relevante que está presente simultáneamente.

2. Se deben completar suficientes pruebas para demostrar que el anticuerpo presuntamente insignificante clínicamente no es en realidad uno de mayor relevancia clínica que se presenta.