Isoenzimas y mecanismos de regulación del metabolismo

Una de las rutas principales del metabolismo de carbohidratos es la glucólisis. Consiste en la producción de dos moléculas de piruvato a partir de una molécula de glucosa, este proceso consta de 10 reacciones, las cuales se distribuyen en dos fases. La primera fase denominada fase de inversión energética consta de 5 reacciones, y requiere de dos moléculas de adenosintrifosfato (ATP). La segunda fase denominada fase de compensación energética produce 4 moléculas de ATP y 2 moléculas de NADH + H.¹

Glucólisis

La primera reacción de la glucólisis consiste en la adición de un grupo fosfato proveniente del ATP al grupo hidroxilo del carbono 6 de una molécula de glucosa. Esta reacción es catalizada en el organismo por las hexoquinasas. La hexoquinasa IV o glucoquinasa cataliza la fosforilación de la glucosa, además cumple un papel importante en la regulación e integración del metabolismo de la glucosa.¹

Isoenzimas

Las isoenzimas son variantes genéticas de enzimas que catalizan las mismas reacciones. Constituidas por proteínas con características genéticas independientes con diferencias que van desde una sola cadena polipeptídica a heteropolímeros con dos o más cadenas polipeptídicas en su sitio activo.²

Hexoquinasa.

La hexoquinasa contiene varias isoenzimas, por ejemplo, hexoquinasa I, hexoquinasa II, hexoquinasa III y hexoquinasa IV, esta última también conocida como glucoquinasa (GK). Las hexoquinasas I, II y III son inhibidas por su producto, glucosa-6-fosfato (G6P); sin embargo, su expresión tisular y distribución celular indican que cada una posee un papel metabólico diferente. ³

Isoenzimas de la hexoquinasa.Cuadro comparativo elaborado por Ana Pelayo.

La glucoquinasa actúa como un sensor de la glucosa. Esta isoenzima se distingue por su eficiencia únicamente cuando hay niveles elevados de glucosa, es decir, cuenta con un valor de km elevado y poca afinidad por su sustrato; esta no es inhibida por su producto, G6P, como las demás HK, en cambio, presenta inhibición competitiva por la manoheptulosa y por una proteína reguladora GKRP, la cual es contraregulada por la fructosa-1-fosfato, también, es inhibida por el ácido graso palmitoil-CoA. Se activa ante compuestos sulfhidrilos, incluido el glutatión a concentraciones fisiológicas intracelulares. ⁴

Las enzimas pueden ser reguladas en función de sus necesidades.

Las rutas metabólicas están reguladas en función de necesidades cambiantes. Algunas rutas pueden ir en sentidos opuestos, por lo cual el metabolismo tiene que estar coordinado a nivel celular. El hecho de que varias vías metabólicas estén activas en una precisa situación fisiológica, es gracias a que las enzimas reguladoras de ellas están activas. Por lo tanto, es sumamente importante conocer los mecanismos generales de regulación de la actividad de las enzimas.⁵ Se pueden agrupar en dos:

Regulación de la actividad de las enzimas preexistentes:

Se aumenta o disminuye la actividad de enzimas presentes, en un determinado momento, en la célula.

Regulación de la cantidad de enzima:

Aumentando o disminuyendo la síntesis de la enzima.

Los mecanismos de regulación de las enzimas se clasifican en:

1. Control de la actividad de las enzimas en respuesta a la concentración de metabolitos.

a) Control por la concentración del producto de una reacción.

Interacción del producto con la enzima.
Cuando la concentración del producto es suficientemente elevada puede competir con el sustrato por el sitio activo de la enzima.
El producto se comporta como un inhibidor competitivo de la enzima afectando su actividad. Ejemplo: la reacción catalizada por la hexoquinasa.

glucosa + ATP----- glucosa-6-fosfato + ADP.

La hexoquinasa es inhibida por la glucosa-6-fosfato (el producto) disminuyendo la velocidad de la reacción.

b) Alosterismo.

Las enzimas alostéricas son enzimas que modifican su conformación al unirse a determinadas moléculas que pueden activar, inhibir o modular su actividad.
Se expresan con más de una subunidad.
Existen en varias conformaciones interconvertibles.
Frecuentemente tienen más de un sitio activo.
Su regulación se da por moléculas diferentes al sustrato llamamos efectores alostéricos.

2. Modificación Covalente:

Puede ser reversible o irreversible.

Exige de la participación de enzimas para la modificación covalente (quinasa/fosfatasa).
La fosforilación/desfosforilación es el tipo más común de modificación.

o La fosforilación es catalizada por quinasas que transladan un grupo fosfato desde el ATP hasta grupos OH de residuos de serina, treonina o tirosina de la enzima cuya actividad es cambiada.

o La desfoforilación es catalizada por fosfatasas que retiran grupos fosfato añadidos por las quinasas.

La fosforilación puede aumentar la actividad de la enzima o por el contrario disminuirla.

3. Compartamentalización:

Ubicación en distintas organelas de las enzimas pertenecientes a las vías metabólicas.
Se eleva la concentración local de metabolitos, facilitando la interacción entre las enzimas y sus sustratos.
Favorece los mecanismos de control enzimático de las vías metabólicas.

4. Formación de complejos multienzimáticos:

Facilita la ejecución de reacciones secuenciales, al impedir la difusión libre de los sustratos a ser modificados. Un ejemplo de ello es la sintasa de ácidos grasos, una enzima que agrupa varias actividades y que requiere que el sustrato permanezca unido a ella por medio de la proteína portadora de acilos.

5. Regulación de la cantidad de enzima:

Eleva o disminuye la transcripción del gen que codifica a la proteína.

Mecanismos de regulación de las enzimas. Esquema elaborado por Vanessa Guerra.

Bibliografía

1. Nelson D, Cox M. Lehninger principles of biochemistry. 6ta ed.

2. Herrera, E., Ramos, M., Roca, P., & Viana, M. (2014). Bioquímica básica. Barcelona: Elsevier.

3 Devlin, Thomas M. (2004). Bioquímica. 4ta edición. Barcelona: Reverté.

4. Wyatt E, Wu R, Rabeh W, Park H, Ghanefar M, Ardehali H. Regulation and cytoprotective role of hexokinase III. Plos one (internet). 2010 (24 jul 2020); 5(11). Disponible en: https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0013823

5. Cuesta A. Defectos genéticos de la glucocinasa y alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. Endocrinol Nutr (internet). 2004 (citado 24 jul 2020); 51(Supl 2):10-15. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-nutricion-12-articulo-defectos-geneticos-glucocinasa-alteraciones-del-13066002

6. Harvey, Richard A. & Champe, Pamela C. (2006). Bioquímica. 3ra edición. México: McGraw-Hill Interamericana.

Este artículo fue redactado por:

Vanessa Guerra

Diego Nieves

Ana Pelayo