Sinusundan ng serye si Masane Amaha, isang mabait, may mabuting hangarin na babae na clumsy at awkward sa paligid ng bahay. Nawala ang kanyang memorya sa panahon ng Great Quake na nanalasa sa Tokyo, si Masane ay natagpuang walang pinsala sa ground zero ng lindol na may isang sanggol sa kanyang mga bisig. Makalipas ang anim na taon, bumalik siya sa Tokyo kasama ang anak, na pinaniniwalaan niyang anak niya, na nagnanais na mamuhay ng mapayapang buhay. Nasangkot si Masane sa isang labanan sa kapangyarihan sa pagitan ng isang malaking korporasyon at isang ahensya ng gobyerno, at natuklasan na ang isang misteryosong pulseras sa kanyang kanang pulso ay ang maalamat na Witchblade.