Sa palabas, pinamamahalaan ni Dante ang kanyang negosyo sa pangangaso ng demonyo, "Devil May Cry", habang nahihirapan sa ilalim ng patuloy na utang sa pananalapi. Dalawang bagong karakter din ang ipinakilala ang ahente ni Dante na si Morrison, na tumutulong sa kanyang kliyenteng matagal nang may utang na loob na makahanap ng trabaho at nagbibigay sa kanya ng kapaki-pakinabang na payo sa buhay, at si Patty Lowell, isang batang ulilang babae na iniligtas niya sa unang yugto, na bumuo ng relasyon sa kanya ng ama-anak.