DNAシーケンス技術が進歩し、様々な生物のゲノム配列が解読され公開されていています。私は分子進化・集団遺伝学の理論をベースに様々な生物のゲノム配列などの大規模な遺伝情報を解析し、多くの分野の研究者と共同研究を通してゲノムレベルでのダイナミックな生物進化を研究しています。
・生物の進化促進、生態系調節の役割も ウイルスの「存在意義」の解明進む 時事ドットコム (2020年)
・ 私たちとともにあるウイルスという他者 NATURE & SCIENCE (2020年)
現在までに様々な哺乳類のゲノム配列が高精度に解読されています。それらのゲノムに共通する特徴は、トランスポゾンなどに由来する反復配列が全ゲノムの約半分もの領域を占めることです。その中にはウイルス由来の配列（endogenous viral elements, EVE）があり、ヒトゲノムの約8%、マウスゲノムの約10%を占めると言われています。EVEの主な由来は、生殖細胞に感染したレトロウイルスのゲノム配列が宿主のゲノムに挿入されて、子孫に伝搬するようになった内在性レトロウイルス（endogenous retroviruses, ERV）です。ERVの構造は、5´と3´の両端に反復配列（Long Terminal Repeat, LTR）があり、その間にウイルスの構造やその生成に関与するgag、pro、pol、envなどの蛋白質をコードする遺伝子が存在します。多くのERV配列には塩基置換や挿入・欠失があり、ゲノムの中にただ存在する機能がないジャンクDNAの一部であると考えられてきました。しかし、ERVの中には宿主内で新たに機能を獲得し生物進化に深く関わることや、新規ウイルスの発生源など疾患にも関係することが明らかになりつつあります。
私達の研究グループではウイルスと宿主のダイナミックな共進化を明らかにするため、ヒトを含めた19種の哺乳類の標準ゲノム配列を用いてERV/EVEのデータベースgEVE（Genome-based Endogenous Viral Elements Database, http://geve.med.u-tokai.ac.jp）を構築しました。各ゲノム配列中の新規を含め全てのERV/EVEを明らかし、コード配列の機能モチーフを調べました。データは全て公開し、特に次世代シーケンサを組み合わせた解析によって機能性EVEの発見ができると考えています。EVE配列の比較ゲノム解析を行い、配列の類似度やゲノムのシンテニー、種の系統などの関係からEVEの網羅的な進化解析を行う予定です。その結果からウイルス由来の疾患を含め、ウイルスと生物の共進化の統合的な理解を目指したいと思います。
Kitao K*, Shoji H, Miyazawa T, Nakagawa S*. (2023) Dynamic evolution of retroviral envelope genes in egg-laying mammalian genomes. Molecular Biology and Evolution. 40(5): msad090. DOI: 10.1093/molbev/msad090 Web PDF
Shoji H†, Kitao K†, Miyazawa T*, Nakagawa S*. (2023) Potentially reduced fusogenicity of syncytin-2 in New World monkeys. FEBS Open Bio 13(3): 459-467. DOI: 10.1002/2211-5463.13555 Web PDF
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Ueda, M.T., Kryukov, K., Mitsuhashi, S, Mitsuhashi, H, Imanishi, T, and Nakagawa, S.* (2020) Comprehensive genomic analysis reveals dynamic evolution of endogenous retroviruses that code for retroviral-like protein domains. Mobile DNA 11: 29. PMID: 32963593 PMCID: PMC7499964 DOI: 10.1186/s13100-020-00224-w Web PDF
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Nakagawa, S.* and Takahashi, M.U. (2016) gEVE: a genome-based endogenous viral element database provides comprehensive viral protein-coding sequences in mammalian genomes. Database (Oxford), 2016: baw087. PMID: 27242033 PMCID: PMC4885607 DOI: 10.1093/database/baw087 Web PDF
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中川草 EVE研究に役立つデータベース 実験医学 41(14): 2264-2266. 2023. Web
大槻海人、中川草、今川和彦 胎盤の進化や多様性に関与するレトロトランスポゾン Journal of Mammalian Ova Research 37(2): 95-106, 2020. Web PDF
中川草 内在性ウイルス配列のデータベースを活用したバイオインフォマティクス解析 医学のあゆみ 273 (12): 1149 - 1153. 2020. Web
宮沢孝幸、下出紗弓、中川草 RD-114物語：ネコの移動の歴史を探るレトロウイルス ウイルス, 66 (1): 21-30. 2016. PMID: 28484175 DOI: 10.2222/jsv.66.21 Web PDF
今川和彦、中川草、草間和哉 胎盤と内在性レトロウイルス ウイルス, 66 (1): 1-10. 2016. PMID: 28484172 DOI: 10.2222/jsv.66.1 Web PDF
宮沢孝幸、中川草 レトロウイルスの起源と進化 実験医学増刊「感染症いま何が起きているのか感染症 いま何が起きているのか 基礎研究、臨床から国際支援まで」, Vol.33 No.17 p. 117-126. 2015. Web
多様な環境・生体内には様々な生命体た（細菌・ウイルス・真菌など）が存在します。私達は大規模DNAシークエンス技術を活用して、生物種の同定を行うデータベースやバイオインフォマティクス解析パイプラインの開発を進めています。
Sakaguchi S*, Nakano T, Nakagawa S*, (2024) NeoRdRp2 with improved seed data, annotations, and scoring. Frontiers in Virology 4: 1378695. DOI: 10.3389/fviro.2024.1378695 Web PDF
(Review) Nakagawa S*, Sakaguchi S, Ogura A, Mineta K, Endo T, Suzuki Y, Gojobori T. (2023) Current trends in RNA virus detection through metatranscriptome sequencing data. FEBS Open Bio 13(6): 992-1000. Web PDF
Kryukov K, Imanishi T, Nakagawa S*. (2023) Nanopore Sequencing Data Analysis of 16S rRNA Genes Using the GenomeSync-GSTK System. Methods in Molecular Biology 2632:215-226. DOI: 10.1007/978-1-0716-2996-3_15 Web PDF
GenomeSync, GSTK (Mac Apple silicon, Linux)
Sakaguchi S, Urayama S, Takaki Y, Wu H, Suzuki Y, Nunoura T, Nakano T*, Nakagawa S*. (2022) NeoRdRp: A Comprehensive Dataset for Identifying RNA-dependent RNA Polymerases of Various RNA Viruses from Metatranscriptomic Data. Microbes and Environments 37(3): ME22001. DOI: 10.1264/jsme2.ME22001 Web PDF
Nakagawa, S., Inoue, S.*, Kryukov, K., Yamagishi, J., Ohno, A., Hayashida, K., Nakazwe, R., Kalumbi, M., Mwenya, D., Asami, N., Sugimoto, C., Mutengo, M. M., Imanishi, T.* (2019) Rapid sequencing-based diagnosis of infectious bacterial species from meningitis patients in Zambia. Clinical & Translational Immunology 8: e1087. PMID: 31709051 PMCID: PMC6831930 DOI: 10.1002/cti2.1087 Web PDF
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報道：Oxford Nanopore Technologies社のofficial site、日経産業新聞、日刊工業新聞、化学工業日報、Nature Japan、大学広報
KRYUKOV Kirill, 中川草、松尾貞行、廣田喜一、今西規 GenomeSync + GSTK法 実験医学別冊「メタゲノムデータ解析」 Web
大野歩、中川草、KRYUKOV Kirill、今西規 ナノポアDNAシークエンサーを用いた迅速な細菌同定法 臨床化学 49: 265-270, 2020. Web
今西規、中川草 新しいゲノム解析システムによる細菌感染症診断 医学のあゆみ 267 (4): 299-300. 2018. Web
中川草、今西規 ナノポアシーケンサーを活用した感染症細菌叢ゲノムの迅速解析 バイオサイエンスとインダストリー(B&I) 76 (3): 234-235. 2018. Web
三橋里美、中川草、上田真保子、今西規、Martin C Frith、三橋弘明 リピート数が関与する疾患の診断に向けてーサブテロメア領域のD4Z4マクロサテライトリピートを読む 実験医学 36 (1): 44 - 48. 2018. Web
中川草、三橋里美、Kryukov Kirill、今西規 迅速な細菌種の組成解析 実験医学 36 (1) 32 - 37. 2018. Web
2019年末に報告された重症肺炎は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）というウイルスによって引き起こされた新興感染症でした。このウイルスは世界各地に広がり、現在でも収束の見通しは立っていません。私は新型コロナウイルスのゲノム多型、加えそしてその近縁のコロナウイルスの配列変異ゲノム配列を比較解析することで、このウイルスの様々な性状を明らかにし、新規治療等につなげることを目指しています。
Nakagawa S†*, Katayama T†, Jin L†, Wu J, Kryukov K, Oyachi R, Takeuchi JS, Fujisawa T, Asano S, Komatsu M, Onami J, Abe T*, Arita M*. (2023) SARS-CoV-2 HaploGraph: visualization of SARS-CoV-2 haplotype spread in Japan. Genes & Genetic Systems 98(5): 221-237. DOI: 10.1266/ggs.23-00085 Web PDF
Kimura I, Yamasoba D, Nasser H, Ito H, Zahradnik J, Wu J, Fujita S, Uriu K, Sasaki J, Tamura T, Suzuki R, Deguchi S, Plianchaisuk A, Yoshimatsu K, Kazuma Y, Mitoma S, Schreiber G, Asakura H, Nagashima M, Sadamasu K, Yoshimura K, Takaori-Kondo A; Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium; Ito J, Shirakawa K, Takayama K, Irie T, Hashiguchi T, Nakagawa S*, Fukuhara T*, Saito A*, Ikeda T*, Sato K*. (2023) Multiple mutations of SARS-CoV-2 Omicron BA.2 variant orchestrate its virological characteristics. Journal of Virology 97(10): e0101123. DOI: 10.1128/jvi.01011-23 Web PDF
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Kimura I†, Yamasoba D†, Nasser H†, Zahradnik J†, Kosugi Y†, Wu J†, Nagata K, Uriu K, Tanaka YL, Ito J, Shimizu R, Tan TS, Butlertanaka EP, Asakura H, Sadamasu K, Yoshimura K, Ueno K, Takaori-Kondo A, Schreiber G, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, Toyoda M, Shirakawa K, Irie T, Saito A*, Nakagawa S*, Ikeda T*, Sato K*. (2022) The SARS-CoV-2 spike S375F mutation characterizes the Omicron BA.1 variant. iScience 25(12): 105720. DOI: 10.1016/j.isci.2022.105720 Web PDF
Saito A, Irie T, Suzuki R, Maemura T, Nasser H, Uriu K, Kosugi Y, Shirakawa K, Sadamasu K, Kimura I, Ito J, Wu J, Iwatsuki-Horimoto K, Ito M, Yamayoshi S, Loeber S, Tsuda M, Wang L, Ozono S, Butlertanaka EP, Tanaka YL, Shimizu R, Shimizu K, Yoshimatsu K, Kawabata R, Sakaguchi T, Tokunaga K, Yoshida I, Asakura H, Nagashima M, Kazuma Y, Nomura R, Horisawa Y, Yoshimura K, Takaori-Kondo A, Imai M; Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, Tanaka S*, Nakagawa S*, Ikeda T*, Fukuhara T*, Kawaoka Y*, Sato K.* (2022) Enhanced fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Delta P681R mutation. Nature. 602(7896): 300–306. DOI: 10.1038/s41586-021-04266-9 Web PDF
Kimura I, Kosugi Y, Wu J, Zahradnik J, Yamasoba D, Butlertanaka EP, Tanaka YL, Uriu K, Liu Y, Morizako N, Shirakawa K, Kazuma Y, Nomura R, Horisawa Y, Tokunaga K, Ueno T, Takaori-Kondo A, Schreiber G, Arase H, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, Motozono C, Saito A, Nakagawa S*, Sato K*. (2022) The SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits enhanced infectivity and immune resistance. Cell Reports 38(2): 110218. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110218 Web PDF
Motozono C, Toyoda M†, Zahradnik J†, Saito A†, Nasser H†, Tan TS, Ngare I, Kimura I, Uriu K, Kosugi Y, Yue Y, Shimizu R, Ito J, Torii S, Yonekawa A, Shimono N, Nagasaki Y, Minami R, Toya T, Sekiya N, Fukuhara T, Matsuura Y, Schreiber G, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, Ikeda T*, Nakagawa S*, Ueno T*, Sato K*. (2021) SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity. Cell Host & Microbe 29(7): 1124-1136. PMID: 34171266 PMCID: PMC8205251 DOI: 10.1016/j.chom.2021.06.006 Web PDF
中川草 新型コロナウイルスのゲノム解析 実験医学 40(6): 887-891. 2022. Web
中川草 新型コロナウイルスのゲノム進化 実験医学増刊「パンデミック時代の感染症研究」 39(2): 178-184. 2021. Web
中川草 新型コロナウイルスの遺伝子と変異 生物の科学 遺伝 75(1): 47-51, 2021. Web
宮沢孝幸、中川草 新型コロナウイルスSARS-CoV-2の比較ウイルス学と比較ゲノム解析. 実験医学 38 (8): 1338-1347, 2020. Web
ウイルスは宿主に感染して増幅しますが、一方で宿主はウイルス感染を防ごうとする様々なメカニズムがあります。このため、ウイルスと宿主の感染と防御に関する遺伝子は互いに進化的軍拡競走の関係にあり、その進化速度が早いことなどが知られています。私たちはエボラウイルスのザイール種の糖タンパク質を解析し、正の淘汰を受けているアミノ酸サイトを同定し、ウイルス実験により感染効率の上昇に関与することを発見しました。
Kurosaki, Y.†*, Ueda, M.T.†, Nakano, Y., Yasuda, J., Koyanagi, Y., Sato, K. and Nakagawa, S.* (2018) Different effects of two mutations on the infectivity of Ebola virus glycoprotein in nine mammalian species. Journal of General Virology. 99(2): 181-186. PMID: 29300152 DOI: 10.1099/jgv.0.000999 Web PDF
Ueda, M.T.†*, Kurosaki, Y.†, Izumi, T., Nakano, Y., Oloniniyi, O.K., Yasuda, J., Koyanagi, Y., Sato, K.* and Nakagawa, S.* (2017) Functional mutations in spike glycoprotein of Zaire ebolavirus associated with an increase in infection efficiency. Genes to Cells, 22(2):148-159. PMID: 28084671 DOI: 10.1111/gtc.12463 Web PDF
遺伝子は遺伝子・ゲノム重複によって誕生することが多く、同様な機能をもった多重遺伝子族を形成することが知られています。フォークヘッド（Fox）転写因子はDNAの特定の配列に結合し、遺伝子の転写を促して細胞の分化などに関与します。Fox転写因子は様々な種類が存在し（ヒトでは100以上）、総合してFoxファミリーとよばれます。Fox転写因子はヒトを含め様々な生物の発生過程に発現し重要な機能をもち、様々な先天性疾患、生活習慣病、老化や癌などにも関係します。例えばFox転写因子のひとつFoxP2は「言語遺伝子」として知られています。ヒトの進化の過程で獲得した遺伝子の突然変異がヒトの言語機能に関係することが明らかになりました。一方でFoxP2配列に変異が入ると重度の言語障害を引き起こします。
私達の研究グループではFoxファミリーの遺伝子配列の進化と結合するDNA配列の変化を明らかにしました。様々な生物（ヒトを含めた65種）のゲノム配列を用いてFoxファミリーを同定し、その系統関係を明らかにしました。アメーバのような単細胞生物にもFox転写因子が存在し、その結合するDNA配列はヒトなどと同じものもあることが分かりました。系統的に特徴のあるFox転写因子の結合するDNA配列を解析した結果、多様で複数のパターンに分類できることが分かりました。そのようなFox転写因子の結合するDNA配列の変化が進化的に独立に何度か起こっていることを明らかにしました。そのようなFoxファミリーのダイナミックな変化により複雑な転写制御ネットワークが形成され、我々を含めた生物の複雑な体の構造やシステムの構築に役立つと考えられます。
上記のFoxファミリー以外にも、様々な多重遺伝子族の分子進化解析を行っています。
Nakagawa, S.†, Gisselbrecht, S. S.†, Rogers, J. M.†, Hartl, D. L.* and Bulyk, M. L.* (2013) DNA binding specificity changes in the evolution of forkhead transcription factors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110(30):12349-12354. PMID: 23836653 PMCID: PMC3725104 DOI: 10.1073/pnas.1310430110 Web PDF
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生物をゲノムレベルで理解するためには、ゲノム配列の全遺伝子情報を迅速に、かつ高い精度で解析することは重要です。現在、シーケンス技術の進歩などにより、DNA配列の解読速度は大幅に増大し、ゲノムや大規模な転写産物などの塩基配列情報は比較的容易に得られるようになりました。その一方で、DNA配列から遺伝子領域を推定すること、また特に機能をもつ非翻訳型RNAやコード領域の短いペプチドなどの存在が分かった現在、特定の塩基配列が蛋白質をコードする領域か否かを判断することは非常に困難です。これは蛋白質の翻訳開始機構の理解が足りないことが大きな要因のひとつであろうと考えます。
蛋白質の翻訳開始機構は、真核生物と原核生物（真正細菌と古細菌）で大きく異なります。開始コドンの周辺には翻訳開始に必要なシグナル配列があり、真核生物ではKozak配列、原核生物ではShine-Dalgarno (SD) 配列という配列が、それぞれリボソームの開始コドン認識に関与し（ただしその認識方法は全く異なる）、蛋白質の発現効率を上昇させていることが知られています。
一般的に、上記の機構が全ての真核生物種と全ての原核生物種でそれぞれ使用されていると考えられていました。しかし近年、様々な生物種のゲノム配列が明らかになるにつれ、一般的に知られていたこれらの翻訳開始シグナルをもたない遺伝子が多数存在する生物種もあることが明らかになりました。翻訳開始は全生物で必須のシステムであったため、解析をしたモデル生物の内で大多数である翻訳開始機構を、全ての真核生物、または原核生物の開始機構として、それぞれ見なしてしまったと考えられます。従って、生物の根幹に関わる蛋白質翻訳開始機構が進化に伴い変化したと考えられるが、その詳細は明らかになっていません。
そこで我々は、現在使用できる全ての生物種の、高精度かつ大量の転写産物の配列、もしくはゲノム配列を利用して、蛋白質の翻訳開始に関係すると考えられる開始コドン周辺のシグナル配列を同定しました。その同定や比較解析に用いた手法は遺伝子の数やゲノムのGC含量などに影響されない統計的な評価方法を開発しました。今までの解析結果から、真核生物、原核生物ともに、Kozak配列やSD配列のみ使用するという唯一の翻訳開始機構が存在するのではなく、翻訳開始機構はダイナミックに進化しており、それぞれ主に使用される開始機構はゲノムのGC含量や翻訳開始機構の効率などに応じて変化していることが明らかにしました。
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