Manual de referencia clínica para el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular

(Extracto de la Guía “Clinical Reference Manual Vascular Type”, producida y publicada en 2009 por la Ehlers-Danlos National Foundation de Estados Unidos (EDNF), con el asesoramiento de los Dres. James H. Black III (1), Alan C. Braverman (2), Peter Byers (3), Gustavo Oderich (4), Thoralf Sundt (5), Brad Tinkle (6) y Patrick Wyse (7). Traducción: Alejandra Guasp, Red EDA, 19/02/2013. La guía completa -en inglés- puede consultarse en el sitio web de la EDNF)

(1) James H. Black III, MD, FACS, Dept. of Surgery, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland; (2) Alan C. Braverman, MD, FACC, Director, Marfan Syndrome Clinic & Chief-of-Service, Inpatient Cardiology, Washington Univ., School of Medicine, St. Louis, Missouri, (3) Peter Byers, MD, Univ. of Washington, Seattle, Washington, (4) Gustavo Oderich, MD, Division of Vascular Surgery & the Departments of Biostatistics, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, (5) Thoralf Sundt, MD, Cardiovascular Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, (6) Brad Tinkle, MD, PhD, Division of Human Genetics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio, (7) Patrick Wyse, MD, PhD, FRCS, Clinical Associate Professor, Division of Ophthalmology, Department of Surgery/Medical Genetics, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada

¿Qué es el Síndrome de Ehlers-Danlos?

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo, caracterizadas por hipermovilidad articular, extensibilidad de la piel y fragilidad tisular. Los individuos con SED tienen un defecto en su tejido conectivo. Es el tejido que le brinda soporte a muchas partes del cuerpo, como la piel, los tendones, los músculos, los ligamentos y los órganos.

La piel frágil y las articulaciones inestables que se encuentran en el SED se deben a una falla en el colágeno, una proteína que actúa como un pegamento en el cuerpo, dándole fortaleza y elasticidad al tejido conectivo.

Se han identificado al menos 6 tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos; sus manifestaciones clínicas varían de acuerdo al tipo. Se piensa que cada tipo involucra un defecto único en el tejido conectivo, aunque no se han encontrado todavía todos los genes responsables de provocar al SED.

El SED Vascular (SEDV) es particularmente serio, debido a la posibilidad de rupturas arteriales o de órganos.

El SEDV es provocado por defectos estructurales en la cadena proα1 (III) del colágeno tipo III, codificado por el gen COL3A1. Se hereda en forma autosómica dominante.

Se sabe que el SED afecta a hombres y mujeres de todos los orígenes étnicos y raciales. Dentro de cada familia el tipo de SED se mantiene, pero los miembros individuales de cada familia pueden tener variaciones en la severidad clínica y en las manifestaciones. De acuerdo a la investigación actual, la incidencia del SED, como un grupo de enfermedades genéticas del tejido conectivo, es de entre 1 en 2.500 y 1 en 5000. La incidencia del SEDV se estima en 1 cada 250.000.

Los seis tipos principales de SED son:

• Hiperlaxitud (anteriormente SED tipo III)
• Clásico (SED tipos I & II)
• Vascular (SED tipo IV)
• Cifoescoliosis (SED tipo VI)
• Artrocalasia (SED tipos VII A& VIIB)
• Dermatosparaxis (SED tipo VIIC)

(Nota Red EDA: Para más información sobre los tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos, consultar la Clasificación revisada de Villefranche)

Diagnóstico del SED Vascular

SOSPECHA CLÍNICA

Generalmente, hay 3 contextos para el diagnóstico del SEDV:

1. Un individuo con 50% (a veces menos) de riesgo en una familia con buena documentación y antecedentes de SEDV

2. Un individuo que presenta las complicaciones mayores características de la enfermedad en ausencia de antecedentes familiares,

o

3. Un individuo con suficientes características clínicas (antecedentes de equimosis, piel fina transparente, etc.) para expresar preocupación sobre el diagnóstico, incluso sin antecedentes familiares

Y

Las pruebas bioquímicas y genéticas son laboriosas y consumen mucho tiempo, y por ello no son prácticas en emergencias.

Pruebas bioquímicas y genéticas

El diagnóstico del SEDV puede confirmarse demostrando ya sea que los fibroblastos cultivados:

• producen la proteína colágeno de tipo III anormal, o
• producen claramente menos de esta proteína

El estudio de fibroblastos cultivados muestra bien las proteínas anormales, pero no es completamente confiable para el análisis de los defectos cuantitativos (es decir, determinar si la cantidad producida es baja) por una razón genética. Sin embargo, puede ser crucial para interpretar algunas alteraciones que se encuentran en el ADN genómico.

También puede realizarse el análisis directo del ADN genómico de los glóbulos blancos o de otras fuentes, sin realizar el análisis de células cultivadas.

Todos los individuos con sospechas de padecer SEDV tienen mutaciones identificadas a nivel de ADN. Esto puede comprobarse mediante la secuenciación del ADNc (fabricado del ARN mensajero) o mediante secuenciación directa del gen COL3A1 (que codifica el colágeno tipo III).

La secuenciación de ADNc es una herramienta valiosa y ha emergido como la mejor disponible. Sin embargo, generalmente pasará por alto mutaciones que resultan en la inestabilidad del ARNm, debido a la terminación prematura de los codones – que podría dar como resultado un producto normal, fabricado por la copia normal del gen que se está secuenciando.

Otras limitaciones incluyen la dificultad para determinar si algunos cambios son patológicos, así como la incapacidad para identificar alteraciones cuando hay deleciones importantes en una copia del gen. El mosaicismo en las mutaciones puede ser difícil de identificar.

En última instancia, si la confianza clínica en el diagnóstico del SEDV es alta, se pueden utilizar todos los métodos para identificar una mutación.

Signos clínicos

Muchos signos diagnósticos del SEDV son los criterios menores:

• piel fina y translúcida;
• equimosis (moretones) múltiple importante;
• ruptura arterial, intestinal, o uterina;
• apariencia avejentada en las manos (acrogeria);
• hiperlaxitud de las articulaciones pequeñas (dedos);
• dislocación congénita de la cadera;
• pie equinovaro.

Las personas con SEDV a menudo tienen un patrón venoso visible y un aspecto facial característico. También son características comunes las venas varicosas prominentes en los individuos jóvenes. A menudo se presenta la formación anormal de cicatrices luego de traumas o cirugía. La hiperlaxitud generalmente se limita a los dedos. Pueden producirse las rupturas de tendones y músculos.

Otras manifestaciones que pueden encontrarse en el SEDV incluyen: fístulas ateriovenosas (aperturas entre una arteria y una vena); fístulas carótido-cavernosas; neumotórax (colapso pulmonar) o neumohemotórax (colapso pulmonar con acumulación de gas y sangre); retracción de encías, y complicaciones durante y luego de las cirugías.

Las arterias en el SEDV son notablemente frágiles y de paredes delgadas, y el intestino parece normal, pero es muy frágil. (Ver la sección Cirugía y medicina de emergencia)

Tratamiento

Post-diagnóstico

Una vez que el paciente tiene un resultado genético positivo para el SEDV, entonces hay 3 objetivos:

1. Un equipo de cuidado integrado;

2. Una red de apoyo clínica y social para la persona y su familia;

3. Un ambiente en el que el diagnóstico no frustre irracionalmente sus ambiciones personales

La persona y la familia deberían encontrar un médico familiarizado con el SEDV, para ayudar a la familia a comprender las complicaciones y para discutir las variaciones entre los individuos con una mutación.

• Todos los familiares directos, particularmente los niños, de un paciente diagnosticado con SEDV, deberían ser evaluados por la posibilidad de que tengan la misma mutación genética. Puede haber variabilidad fenotípica en familias y la evaluación clínica normal puede no ser suficiente para excluir la mutación genética.

• El consejo debe incluir una discusión franca acerca de los riesgos del embarazo, debido a la posibilidad de complicaciones catastróficas durante el embarazo para las mujeres con SEDV.

• Reunir un equipo de médicos e identificar la persona de referencia. Tener un experto disponible para responder preguntas es crucial para el paciente y el equipo de cuidado. El equipo debería incluir un cirujano vascular y un cirujano general, que se familiaricen con la persona afectada y su familia y que puedan desarrollar estrategias para enfrentar las complicaciones.

• Redactar una nota para que la persona lleve consigo, que contenga las recomendaciones de tratamiento, para que en la sala de emergencias puedan proceder si se produce una crisis.

• Considerar planes para las consultas de seguimiento regulares con el genetista u otro médico con conocimientos sobre la enfermedad. Los pacientes con SEDV deberían utilizar un brazalete de alerta ante emergencias médicas, que señale su diagnóstico, y el tipo de sangre para eventuales transfusiones.

Debido a que estas prácticas son particularmente importantes ante situaciones de emergencia, los pacientes con SEDV deberían informar a sus profesionales de la salud respecto de:

• Evitar las inyecciones intramusculares;
• Realizar cateterizaciones venosas centrales bajo guía de ultrasonido; y
• Asegurar el chequeo adecuado del tipo de sangre

Debería alentarse toda actividad que la persona disfrute. Se sugiere fuertemente que eviten los deportes de contacto y que sigan las guías empleadas generalmente con el Síndrome de Marfan (1): participación en actividades de bajo impacto y evitar aquellas que involucran la colisión o componentes estáticos de moderados a altos o dinámicos.

(1) Nota Red EDA: para obtener información sobre el Síndrome de Marfan, puede consultarse

el sitio web de AMAR, la Asoc. Argentina de Síndrome de Marfan

Pruebas basales

Existen opiniones variables respecto de si deben o no vigilarse todos los segmentos arteriales en busca de aneurismas asintomáticos y/o disecciones una vez que se realiza el diagnóstico de SEDV. Existe aún más controversia respecto de la frecuencia con la que debe re-evaluarse a la persona con estudios de imágenes de “cuerpo completo”.

Muchas compañías de seguros discuten con los médicos sobre estos estudios. Están en lo cierto, en cuanto a que no hay datos que guíen a los médicos sobre cuándo realizarlos, o cuán seguido debe evaluarse a un paciente con SEDV asintomático; no existen datos rigurosos de que el control redunde en mejores resultados. Es más, no hay guías sólidas sobre cuándo intervenir los aneurismas o las disecciones arteriales en el SEDV.

Sin embargo, claramente, los estudios por imágenes de base son esenciales para realizar comparaciones adecuadas a futuro.

Los pacientes con complicaciones vasculares identificadas deberían ser monitoreados cuidadosamente, dependiendo del diámetro del aneurisma y de los síntomas; es razonable realizar estudios por imágenes cada 6 a 12 meses.

Si no hay aneurismas ni disecciones presentes, re-evaluar como mínimo cada 2 o 3 años, dependiendo de la edad del paciente y de los antecedentes familiares.

Las resonancias y angiografías por resonancia magnética disminuirán la exposición a la radiación.

Para los pacientes con SEDV asintomáticos, un abordaje razonable probablemente es utilizar el ultrasonido dúplex de las carótidas/el abdomen y ecocardiograma para evaluar la raíz aórtica en busca de dilatación, con evaluación del pecho y el abdomen utilizando angiografía por tomografía computarizada cada 3 años.

Consideraciones a largo plazo

Como mínimo, los pacientes con SEDV deberían ser evaluados anualmente por un médico clínico o cardiólogo que domine tanto las enfermedades del tejido conectivo, como el ajuste en las dosis de los medicamentos, para monitorear los medicamentos hipertensivos con el objetivo de mantener la presión sanguínea sistólica <130mmHg.

• Durante el ejercicio, debe mantenerse la misma presión sanguínea sistólica y la frecuencia cardíaca no debería aumentar más del 50% por encima de la de reposo.

• Las complicaciones vasculares a menudo se producen lejos del sitio de un aneurisma que se ha monitoreado durante años.

• Los médicos que supervisan el cuidado de los pacientes con SEDV deberían recordar que las disecciones y las rupturas/hemorragias pueden presentarse de manera muy sutil, y disminuir el umbral en los estudios con tomografía computarizada/angiografía por resonancia magnética antes de atribuir un malestar o dolor a otras causas.

• Como mínimo, obtener imágenes de la raíz aórtica en forma regular con ecocardiografía. Deberían seguirse las guías generales para el monitoreo de los individuos no afectados, y deberían considerarse los riesgos adicionales de otras patologías familiares (por ejemplo, cáncer de mama, otras formas de enfermedad cardíaca, etc.)

• Los pacientes con SEDV deberían consultar a un oftalmólogo anualmente, incluso su parecen no presentar enfermedades oculares. Estas consultas deberían ser más frecuentes si existe cualquier hallazgo oftalmológico.

• Considerar la posibilidad de depresión mayor que podría precipitarse por las preocupaciones sobre la esperanza de vida y el estilo de vida.

Los pacientes necesitan tratamiento médico continuo, adecuado para el dolor miofascial del síndrome. Es necesaria la derivación y la evaluación regular por parte de un especialista en dolor.

A menudo se receta vitamina C, basándose en la teoría de que esta vitamina es un cofactor necesario en el ensamblaje de colágeno y puede reducir los hematomas. A la fecha no existen datos confiables que demuestren su beneficio, pero generalmente es bien tolerada.

Cirujanos ortopédicos

La dislocación congénita de la cadera y el pie equinovaro son más frecuentes en este grupo.

Pediatras

Existen pocas complicaciones en la infancia, excepto por la facilidad para la equimosis, pero pueden producirse la ruptura del intestino y los eventos arteriales. Alentar el desarrollo de una vida normal.

Obstetras/Ginecólogos

Las complicaciones del embarazo incluyen ruptura arterial, intestinal y uterina durante el embarazo de las mujeres afectadas. Los embarazos afectados de las mujeres no afectadas (es decir, en las que su pareja está afectada) pueden resultar en partos prematuros, y pueden producirse hematomas, dislocación congénita de la cadera y pie equinovaro.

Oftalmólogos

Existe particular riesgo de que se produzca queratocono (1).

(1) Nota de la Red EDA: para información sobre el queratocono y su relación con el SED en general, puede consultarse el artículo Manifestaciones Oculares en el Síndrome de Ehlers-Danlos

Odontólogos

La recesión gingival y el sangrado son problemáticos.

Cirugía y medicina de emergencia

La indicación primaria para las intervenciones es la presentación de complicaciones por rupturas arteriales que ponen en riesgo la vida, o secundariamente, que nada de lo que se haya hecho haga una diferencia, y que exista un beneficio potencial.

En general, los procedimientos invasivos deberían evitarse en el SEDV siempre que sea posible.

El tratamiento electivo de los aneurismas grandes debería indicarse solo para los aneurismas excesivamente grandes con signos inminentes de ruptura luego de una cuidadosa observación. Sin embargo, las operaciones nunca deberían demorarse hasta que el paciente con SEDV esté inestable, debido a que las lesiones secundarias derivadas de la presión sanguínea en límites altos provocará problemas independientes de la fragilidad de los tejidos.

Un indicador específico que sugiere que un procedimiento puede realizarse en forma segura es un antecedente de una buena manipulación de los tejidos, observada en operaciones anteriores. Se puede esperar que los pacientes con múltiples eventos previos vasculares o gastrointestinales catastróficos o con disecciones vasculares múltiples toleren mal las intervenciones quirúrgicas, y el umbral para dichas intervenciones debería ser más conservador.

• Evitar las inyecciones intramusculares

• Los pacientes con SEDV hospitalizados no deberían recibir inyecciones intramusculares y subcutáneas de heparina o reemplazos de la heparina, ya que puede provocar hematomas subcutáneos generalizados.

• Las vías centrales deberían colocarse solo bajo la guía del ultrasonido para evitar lesiones arteriales involuntarias.

• Evitar las pruebas diagnósticas invasivas y las angiografías diagnósticas innecesarias, si se dispone de angiografía por tomografía computarizada o angiografía por resonancia magnética, y no se planea la embolización de los vasos sanguíneos.

Las arterias en el SEDV tienen paredes notablemente delgadas y frágiles. Las capas de las arterias son propensas a separarse fácilmente y a desarrollar hematomas en la pared. La túnica adventicia a menudo se retrotrae desde el punto de división, para salir de las capas medias frágiles.

• La retracción excesiva lleva a que se produzcan múltiples rupturas en los tejidos, hematomas mesentéricos y rupturas en el intestino delgado o grueso. Los retractores de autorretención deben utilizarse cuidadosamente.

• La tensión arterial media debería reducirse a <60mmHg antes del pinzamiento o de la oclusión con balón.

• La reconstrucción debería ser lo más simple que se pueda, utilizando ligamiento primario o reemplazo arterial con injertos protésicos y la anastomosis debería reforzarse con tiras de fieltro.

• Deberían tenerse a mano agentes tópicos hemostáticos, adhesivo bioabsorbible y refuerzos con fieltros.

• Todos los miembros del equipo médico deberían estar conscientes de las posibilidades de daño mayor del usual. En la cirugía de emergencia para la disección aórtica o la ruptura vascular, los problemas vasculares en el sitio del evento no deberían tener suturas (descriptas a menudo como de “apariencia de papel tissue húmedo”), y la ligadura puede ser la única opción. Estarán afectados varios centímetros por encima o por debajo, pero esto brindará zonas aptas para la reconstrucción.

El intestino en el SEDV luce normal, pero es muy frágil y propenso a desarrollar hematomas en su pared durante su movilización. Notablemente, las adhesiones de operaciones previas pueden ser esencialmente normales en densidad y en la “resistencia” a la tensión, y por ello la lisis de las adhesiones puede ser difícil, porque a la tracción agresiva en el intestino para facilitar la separación de las adhesiones precipitará hematomas importantes.

Las grapas quirúrgicas a menudo provocan hematomas importantes por lesiones por aplastamiento (en inglés "crush injuries").

Cuando los pacientes con SEDV se someten a cirugías cardiovasculares por otras afecciones, como enfermedad valvular o enfermedad arterial oclusiva, tener en mente que los principales riesgos cardiovasculares asociados con el SEDV son la ruptura o la disección arterial. Estar alertas a la posibilidad de complicaciones intraoperatorias relacionadas con la ruptura o disección de la aorta o de las principales ramas arteriales. El riesgo de disección aórtica en el sitio de canulación aórtica es probablemente mayor que en la población normal.

• Cuando es necesaria la cirugía de esos vasos sanguíneos, el tejido es frágil y no sostiene bien los puntos de sutura. Por ello, las reconstrucciones vasculares complejas deben demorarse en favor de intervenciones más simples, como la ligadura simple de aneurismas en los vasos cuando sea anatómicamente posible.

• Cuando es necesaria la cirugía valvular, puede ser preferible el reemplazo valvular y no la reparación, por las mismas razones, aunque también se ha documentado la reparación exitosa. Pero, debido a que los riesgos intraoperatorios son más altos, los cirujanos deben ser reacios a operar a menos que las indicaciones sean apremiantes y absolutamente claras.

• Deberían realizarse abudantes pruebas cruzadas en los bancos de sangre para cualquier procedimiento quirúrgico vascular programada.

• Las hemorragias, especialmente dentro de las paredes o las cavidades corporales deberían manejarse en forma conservadora con transfusión y sostén.

• Si la intervención es necesaria para una hemorragia en progreso, la ligadura puede ser la ruta para la estabilización.

• Cuando la ligadura no es viable, debería pensarse en la exposición quirúrgica adecuada para alcanzar el acceso más proximal y más distal hasta las arterias no involucradas, para que pueda realizarse la reconstrucción óptima.

• La ruptura de arterias o la disección aórtica en el SEDV no deberían tratarse con terapia con stents cubiertos (en inglés "stent-graft"), a menos que el sitio de ruptura esté ubicado en un área quirúrgica inaccesible.

Los stents cubiertos endovasculares disponibles no están diseñados para adecuarse al tejido frágil del SEDV.

Apéndice: Complicaciones oftalmológicas

(Por Patrick Wyse, MD, PhD, FRCS)

La principal secuela oftalmológica severa en el SEDV es la fístula carótidocavernosa espontánea, y ésta puede poner en peligro la visión e incluso posiblemente la vida.

En mi protocolo de seguimiento de pacientes con SEDV, en su evaluación inicial realizo una evaluación oftalmológica completa, que incluye:

• la mejor corrección de la visión;
• examen con lámpara de hendidura;
• examen fundoscópico;
• exoftalmometría, para establecer un valor basal de la prominencia ocular;
• campo visual 30-2;
• paquimetría, para establecer el espesor corneal;
• fotografía del fundus incluyendo vistas estereoscópicas de la cabeza de los nervios ópticos;
• auscultación sobre los globos oculares y las sienes en busca de soplos (bruit)

El espesor corneal determinado por paquimetría es un marcador útil para establecer la presión intraocular real.

Ahora se reconoce que una córnea delgada, en presencia de presión intraocular alta normal, se asocia con mayor frecuencia con la progresión al glaucoma, que cuando la mimsa presión intraocular se presenta con una córnea gruesa.

El principal colágeno en la córnea es el colágeno tipo I, siendo los colágenos tipo III y tipo V colágenos corneales menores.

El adelgazamiento importante de la córnea se produce en el SED Clásico, tanto clínicamente, como en modelos de laboratorio (con ratones) con haploinsuficiencia de colágeno V (ver: “Structural Abnormalities of the Cornea and Lid Resulting from Collagen V mutations,” Segev et al., Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2006, 47:565-573).

También he observado adelgazamiento intermedio en mis pacientes con SEDV, pero los números son insuficientes para determinar si esto se debe a un error de muestreo o una observación significativa.

Además de su relación con el glaucoma, las córneas delgadas son un factor que debe tenerse en cuenta por los cirujanos que realizan cirugías fotorrefractivas. Algunos autores han declarado en forma categórica que la cirugía fotorrefractiva no debería realizarse en pacientes con SED, pero no estoy seguro de la evidencia sobre la que se sustenta tal declaración.

He visto pacientes con SED a los que se les había realizado cirugía fotorrefractiva con resultados estables, y por ello, además de la fuerte sugerencia de precaución, no creo que haya evidencia a favor o en contra respecto de esta forma de cirugía en los pacientes con SED en general y en los pacientes con SEDV en particular.

Todos los pacientes con SED deben estar conscientes de los signos y síntomas de las fístulas carótidocavernosas, y deben ser aconsejados respecto de reportar al hospital especializado más cercano, si se desarrollan estos signos y síntomas:

• Aumento de la prominencia de un ojo;
• Aumento en la inflamación de la conjuntiva;
• Inflamación del párpado;
• Conciencia de la presencia de un murmullo audible;
• Aumento de la visión borrosa; o
• Dolor.

Dichos pacientes deben estar conscientes de la necesidad de realizar angiografía por resonancia magnética o angiografía por tomografía computarizada, para evaluar cualquier cambio en el estado de su seno cavernoso.

También deben estar conscientes de los riesgos que representan para un individuo con SED los abordajes quirúrgicos normales para corregir una fístula carótidocavernosa.

Las probabilidades específicas son difíciles de reunir, pero generalmente, la miopía es más común en el SED; y aunque relativamente poco común, el desprendimiento de retina es una posibilidad.

Debe tenerse conciencia sobre los signos y síntomas del desprendimiento de retina. Una señal del desprendimiento de retina es el desprendimiento del vítero, la separación del gel dentro del ojo desde la superficie de la retina. Los síntomas del desprendimiento de vítreo pueden incluir una sensación de luz parpadeante pasajera en la periferia del campo de visión, que puede variar desde un velo parecido a una telaraña hasta manchas o gotas oscuras de sombra que flotan en el campo de visión. Los desprendimientos vítreos en sí mismos no ponen en peligro la visión; solo son molestos y producen preocupación.

El riesgo de despredimientos vítreos se relaciona con el hecho de que cuando el vítreo se desprende puede inducir una ruptura en la retina, que puede entonces producir el desprendimiento de la retina. Empíricamente, esto se produce aproximadamente el 1% de las veces, entonces el riesgo no es alto; pero el desarrollo de signos y síntomas de un desprendimiento vítreo imponen una evaluación detallada de la periferia de la retina para descartar la presencia de una ruptura o desprendimiento de la retina.

El síntoma esencial de una desprendimiento de retina es una marcada sombra en la periferia del campo de visión, que oscurece la visión en esa área. Este síntoma justifica un examen ocular urgente. Sin evaluación y tratamiento, el área del desprendimiento de retina puede extenderse al punto de involucrar la parte central de la retina y entonces el riesgo de reducción visual permanente es mucho mayor.