Síndrome de Ehlers-Danlos - Clasificación revisada de Villefranche

(Fuente: Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK) Peter Beighton,Anne De Paepe, Beat Steinmann, Petros Tsipouras & Richard J. Wenstrup. American Journal of Medical Genetics 77:31–37 (1998). Traducción: Alejandra Guasp, Red Ehlers-Danlos Argentina, Noviembre 2008)

ATENCIÓN: CON LA PUBLICACIÓN DE LA NUEVA CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES DE EHLERS-DANLOS, AÑO 2017,LA CLASIFICACIÓN REVISADA DE VILLEFRANCHE HA DEJADO DE TENER VIGENCIA.

PARA MÁS INFORMACIÓN, CONSULTAR EL SITIO WEB DE THE EHLERS-DANLOS SOCIETY (http://ehlers-danlos.com/eds-types/)

Introducción

Los Síndromes de Ehlers-Danlos (SED) son un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo, caracterizadas por hiperlaxitud articular, extensibilidad de la piel y fragilidad tisular.

Clasificación revisada

Comentarios generales

1. La hiperextensibilidad de la piel debería evaluarse en un sitio neutral, es decir, un sitio no sujeto a fuerzas mecánicas o cicatrices, por ejemplo la superficie volar del antebrazo. Se mide tirando de la piel hasta que se encuentra resistencia. En los niños pequeños es difícil de evaluar debido a la abundancia de grasa subcutánea [Beighton, 1993; Steinmann et al., 1993].

2. La hiperlaxitud ligamentaria debería evaluarse usando la escala de Beighton [Beighton et al., 1983]. La hiperlaxitud ligamentaria depende de la edad, el género, la familia y el origen étnico. Un puntaje de 5/9 o mayor define hiperlaxitud. El puntaje total de obtiene con:

a) dorsiflexión pasiva de los meñiques más allá de los 90º; un punto por cada mano;

b) aposición pasiva de los pulgares a la cara flexora del antebrazo; un punto por cada mano;

c) hiperextensión de los codos de más de 10º; un punto por cada codo;

d) hiperextensión de las rodillas de más de 10º; un punto por cada rodilla; y

e) flexión del tronco hacia adelante con las rodillas completamente extendidas, de modo que las palmas de las manos toquen planas en el piso; un punto.

3. La facilidad para los moretones se manifiesta como equimosis espontánea, con frecuencia recurrente en las mismas áreas, y provocando una decoloración característica marronácea. La facilidad para los moretones puede ser un síntoma que aparece en la infancia temprana. Se debería considerar el abuso infantil en el diagnóstico diferencial. Existe una tendencia al sangrado prolongado a pesar de un estado de coagulación normal [Beighton, 1993; Steinmann et al., 1993].

4. La fragilidad de los tejidos se manifiesta con facilidad para los moretones y con la presencia de cicatrices distróficas. Las cicatrices se encuentran mayormente en los puntos de presión (por ejemplo las rodillas, los codos, la frente o la barbilla) y tienen una apariencia delgada, atrófica y papirácea. A menudo las cicatrices se ensanchan y decoloran; la sanación de las heridas es deficiente [Beighton, 1993; Steinmann et al., 1993].

5. El prolapso de válvula mitral (PVM) y la dilatación de la aorta proximal deberían diagnosticarse con ecocardiografía, tomografía computada o resonancia magnética nuclear. El prolapso de válvula mitral es una manifestación común, pero la dilatación aórtica es infrecuente; en una pequeña proporción de pacientes con SED puede ser progresiva [Leier et al., 1980]. La dilatación de la raíz aórtica debería diagnosticarse cuando el diámetro máximo en los senos de Valsalva excede los límites normales para la edad y el tamaño corporal [Roman et al., 1989, 1993]. Para el diagnóstico del PVM deberían utilizarse criterios estrictos [Devereaux et al., 1987]. En aquellos individuos con dilatación aórtica, debería considerarse la ectasia anulo-aórtica como diagnóstico diferencial.

6. El dolor crónico articular y de extremidades es común, y las radiografías de esqueleto son normales [Sacheti et al., 1997]. Es frecuente que sea difícil establecer la localización anatómica precisa del dolor.

7. Aunque bien definidos, los tipos Cifoescoliosis, Artrocalasia y Dermatosparaxis son considerablemente menos comunes que los tipos Clásico, Hiperlaxitud y Arterial (o Vascular) [Beighton, 1993; Steinmann et al., 1993].

TABLA 1. Clasificación de los Síndromes de Ehlers-Danlos

(1) Autosómica dominante

(2) Autosómica recesiva

(3) Ligada al cromosoma X

Clasificación:

Tipo Clásico

Herencia

Autosómica dominante

Criterios diagnósticos mayores

• Hiperextensibilidad de la piel
• Cicatrices atróficas amplias (manifestación de la fragilidad de los tejidos) y/o
• Hiperlaxitud ligamentaria

Criterios diagnósticos menores

• Piel suave, aterciopelada
• Pseudotumores moluscoides
• Esferoides subcutáneos
• Complicaciones de la hiperlaxitud ligamentaria (por ejemplo, esguinces, dislocaciones/subluxaciones, pies planos) [Beighton & Horan, 1969]).
• Hipotonia muscular, retrasos en el desarrollo motor grueso
• Facilidad para los moretones
• Manifestaciones de la extensibilidad y fragilidad de los tejidos (por ejemplo, hernia de hiato, prolapso anal en la infancia, insuficiencia cervical) [Steinmann et al., 1993]. Complicaciones quirúrgicas (hernias post operatorias) [Beighton & Horan, 1960; Steinmann et al., 1993].
• Antecedentes familiares positivos

Causa y diagnóstico de laboratorio

Se ha detectado movilidad electroforética anormal en las cadenas proαl(V) o proα2(V) del colágeno tipo V en varias pero no en todas las familias con el tipo Clásico de SED. Debido que no se ha desarrollado todavía un método de detección con alta sensibilidad, la ausencia de detección de anormalidades en el análisis bioquímico o molecular no descarta un defecto en el colágeno tipo V.

En familias en las que se obtiene mucha información, se pueden utilizar los estudios de ligamiento para el diagnóstico pre y post natal. El análisis de mutación en individuos se está realizando a nivel de investigación.

Se ha documentado la heterogeneidad de locus [Steinmann et al., 1993]. Se ha excluido en algunas familias el ligamiento genético a marcadores intragénicos de los genes COL5A1 o COL5A2.

Las anormalidades en la estructura de la fibrilla de colágeno pueden encontrarse en muchas familias usando microscopía electrónica [Vogel et al., 1979]; es característica una deformación de tipo “coliflor” en las fibrillas de colágeno [Hausser and Anton-Lamprecht, 1994], pero no es específica.

Comentarios especiales

a. Las manifestaciones de la piel varían en severidad; se han descripto familias con expresiones leves, moderadas y severas (Tabla 1).

b. Los pseudotumores moluscoides son lesiones carnosas asociadas con las cicatrices. Se encuentran frecuentemente en los puntos de presión (por ejemplo en los codos).

c. Los esferoides son pequeños cuerpos esféricos subcutáneos, a menudo móviles y palpables en los antebrazos y las espinillas. Los esferoides pueden estar calcificados y ser detectables radiológicamente.

d. Las subluxaciones articulares recurrentes son frecuentes en el hombro, la rótula y la articulación temporo-mandibular.

e. La dispareunia y la disfunción sexual son dolencias ocasionales en el tipo Clásico y en otros tipos de SED [Sorokin et al., 1994].

f. La fatiga es una dolencia frecuente.

g. Para el tratamiento, ver Steinmann et al. [1993].

Tipo Hiperlaxitud

Herencia

Autosómica dominante

Criterios diagnósticos mayores

• Participación de la piel (hiperextensibilidad y/o piel suave, aterciopelada)
• Hiperlaxitud ligamentaria generalizada

Criterios diagnósticos menores

• Dislocaciones articulares recurrentes
• Dolor crónico articular/de extremidades
• Antecedentes familiares positivos

Comentarios especiales

a. La extensibilidad de la piel es variable. La presencia de cicatrices atróficas en individuos con hiperlaxitud ligamentaria sugiere el diagnóstico del SED tipo Clásico.

b. La hiperlaxitud ligamentaria es la manifestación clínica dominante. Ciertas articulaciones, como el hombro, la rótula y la articulación temporo-mandibular se dislocan con frecuencia.

c. En la práctica reumatológica, un gran número de pacientes presenta hiperlaxitud ligamentaria generalizada [Beighton et al., 1983]. Es importante distinguir estos individuos de aquellos afectados por el SED tipo Hiperlaxitud. Hay un debate considerable acerca de las interrelaciones causales, si las hay, entre los fenotipos de esas personas y las que tienen SED tipo Hiperlaxitud.

d. El dolor músculo esquelético tiene aparición temprana, es crónico y posiblemente debilitante [Sacheti et al., 1997]. La distribución anatómica es amplia y en ocasiones es posible distinguir puntos sensibles. Un punto sensible (tender point) se define como un área en la que, al palparla con el pulgar o con dos o tres dedos, es dolorosa a una presión de 4kg o menos [Wolf et al., 1990].

e. Para el tratamiento, ver Steinmann et al. [1993].

Tipo Vascular

El tipo de SED Vascular es provocado por defectos estructurales en la cadena proα1 (III) del colágeno tipo III codificado por el gen COL3A1.

Herencia

Autosómica dominante

Criterios diagnósticos mayores

• Piel fina, translúcida
• Fragilidad o rupturas arteriales/intestinales/uterinas
• Equimosis importante
• Aspecto facial característico

Criterios diagnósticos menores

• Acrogeria
• Hiperlaxitud de las articulaciones pequeñas
• Ruptura de tendones y músculos
• Talipes equinovarus (pie equinovaro)
• Aparición temprana de venas varicosas
• Fístulas arteriovenosas, fístulas carótido-cavernosas
• Pneumotorax/Pneumohemotorax
• Receso gingival
• Antecedentes familiares positivos, antecedentes de muerte súbita en familiares cercanos

La presencia de dos o más criterios mayores es fuertemente indicativa del diagnóstico, y es altamente recomendable realizar un análisis de laboratorio.

Causa y diagnóstico de laboratorio

El método para el diagnóstico de laboratorio incluye: 1) la demostración de la presencia de colágeno tipo III estructuralmente anormal, producido por fibroblastos que provocan secreción defectuosa, sobre-modificación post translacional, inestabilidad térmica y/o sensibilidad a las proteasas, y 2) la demostración de una mutación en el gen COL3A1 [Steinmann et al., 1993].

La determinación del nivel sérico de procolágeno tipo III en los aminopropéptidos es experimental, debido a la variabilidad biológica, a las enfermedades concomitantes que pueden interferir y a la modificación analítica de los ensayos necesaria para detectar bajos niveles [Steinmann et al., 1989].

Comentarios específicos

a. La apariencia facial es característica en algunos individuos afectados (Fig 1). Hay una disminución del tejido adiposo subcutáneo, particularmente en la cara y las extremidades.

b. La hiperlaxitud ligamentaria generalmente se limita a los dedos.

c. Las rupturas arteriales espontáneas tienen un pico de incidencia en la tercera o cuarta década de vida pero pueden producirse antes. Las arterias que se ven afectadas con mayor frecuencia son las de calibre medio. La ruptura arterial es la causa más común de muerte súbita [Pepin et al., 1992].

d. El dolor agudo abdominal y en los flancos del tronco (difuso o localizado) es una presentación común de las rupturas arteriales o intestinales y debería investigarse con urgencia. Se recomiendan los procedimientos diagnósticos no invasivos.

e. El patrón venoso subcutáneo es particularmente visible en el pecho y el abdomen.

f. En presencia de equimosis severa como una complicación inicial, deben considerarse el abuso infantil y/o los trastornos hematológicos. En el contexto de la equimosis crónica y la formación de cicatrices anormales, debe diferenciarse del SED tipo Clásico.

g. El diagnóstico de esta enfermedad puede ser difícil en los niños en ausencia de un antecedente familiar.

h. Los embarazos pueden complicarse debido a la ruptura uterina durante el parto y a la hemorragia arterial pre y post-parto. Pueden producirse rupturas vaginales y perineales durante el parto.

i. Las complicaciones durante y luego de las cirugías (por ejemplo la dehiscencia de las heridas) son frecuentes y severas.

j. Para el tratamiento, ver Steinmann et al. (1993].

Tipo Cifoescoliosis

Está provocado por una deficiencia en la lisil hidroxilasa (PLOD), una enzima que modifica el colágeno. La homocigosidad o la heterocigosidad compuesta para el/los alelo/s mutante/s de PLOD dan como resultado esta deficiencia.

Herencia

Autosómica recesiva

Criterios diagnósticos mayores

• Hiperlaxitud ligamentaria generalizada
• Hipotonía muscular severa al momento del nacimiento
• Escoliosis al momento del nacimiento, progresiva
• Fragilidad de las escleras y ruptura del globo ocular

Criterios diagnósticos menores

• Fragilidad de los tejidos, incluyendo cicatrices atróficas. Facilidad para la equimosis
• Ruptura arterial
• Hábito marfanoide
• Microcórnea
• Osteopenia radiológicamente considerable
• Antecedentes familiares; ejemplo, hermanos afectados.

La presencia de 3 criterios mayores en un niño pequeño sugiere el diagnóstico, y es imperativo el análisis de laboratorio.

Causa y diagnóstico de laboratorio

La prueba recomendada de laboratorio es la medición urinaria total de entrecruzamiento de la hidoxilisil piridinolina (“piridinolina”) y la lisil piridinolina (“deoxipiridinolina”) luego de la hidrólisis con HPLC, una prueba que está disponible y que tiene un elevado grado de sensibilidad y especificidad [Steinmann et al., 1995]. La determinación de la hidroxilisina también es fácil; sin embargo, la determinación de la actividad de la lisil hidroxilasa en los fibroblastos y/o los análisis de mutaciones del gen PLOD se realizan solo en el área de la investigación.

Comentarios específicos

a. La hipotonía muscular puede ser muy marcada y lleva al retraso en el desarrollo motor grueso. Esta enfermedad debería considerarse en el diagnóstico diferencial inicial del “floppy infant” [Wenstrup et al., 1989; Steinmann et al., 1993].

b. El fenotipo frecuentemente resulta en la pérdida de ambulación en la segunda o tercera década de vida.

c. La fragilidad de las escleras puede llevar a la ruptura del globo ocular ante traumas menores. La enfermedad debería diferenciarse del Síndrome de Córnea Frágil (o quebradiza) [Royce et al., 1990]. En la actualidad es notorio que estas serias complicaciones oculares son mucho menos frecuentes que lo que se había pensado previamente [Wenstrup et al., 1989; Steinmann et al., 1993], por ello el cambio en el descriptor de este tipo.

d. En el diagnóstico diferencial debería considerarse una forma neonatal severa de Síndrome de Marfan.

e. Ha habido registros de una forma menos severa de esta enfermedad, con una actividad normal de la lisil hidroxilada y un contenido notmal de hidoxilisina en la dermis (OMIM 229200); esta forma es más rara aún.

f. Para el tratamiento, ver Steinmann et al. [1993].

Tipo Artrocalasia

Está provocado por mutaciones que llevan a un procesamiento deficiente del extremo amino-terminal de las cadenas proα1(l) (tipo A) o proα2(l) (tipo B) de colágeno tipo I debido a un salto de exón en cualquiera de estos genes.

Herencia

Autosómica dominante

Criterios diagnósticos mayores

• Hiperlaxitud ligamentaria generalizada, con subluxaciones recurrentes.
• Dislocación congénita bilateral de la cadera

Criterios diagnósticos menores

• Hiperextensibilidad de la piel
• Fragilidad tisular, incluyendo cicatrices atróficas. Facilidad para la equimosis
• Hipotonía muscular
• Cifoescoliosis
• Osteopenia radiológicamente leve

Causa y diagnóstico de laboratorio

El defecto bioquímico se determina por demostración electroforética de las cadenas pNαl(I) o pNα2(l) extraídas de colágeno dérmico o cultivado de fibroblastos de la piel. Puede realizarse la demostración directa de saltos completos o parciales en el exón 6 en los cAND de COL1A1 o COL1A2, respectivamente, seguidos de un análisis de mutación [Steinmann et al., 1993].

Comentarios especiales

a. La dislocación congénita de la cadera se presentó en todos los individuos evaluados bioquímicamente.

b. La estatura baja no es una manifestación, a menos que sea una complicación de la cifoescoliosis severa y/o de la luxación de la cadera.

c. Los Síndromes de Larsen deberían considerarse en el diagnóstico diferencial.

d. Para el tratamiento, ver Steinmann et al. [1993].

Tipo Dermatosparaxis

Está provocado por una deficiencia en la peptidasa N-terminal del procolágeno I, provocada por una homocigosidad de alelos mutantes (en contraste con el tipo Artrocalasia, que se debe a mutaciones que involucran los sitios de sustrato de las cadenas de procolágeno tipo I).

Herencia

Autosómica recesiva

Criterios diagnósticos mayores

• Fragilidad severa de la piel
• Piel redundante, flácida

Criterios diagnósticos menores

• Piel suave, con textura pastosa
• Facilidad para la equimosis
• Ruptura prematura de membranas fetales. Grandes hernias (umbilical, inguinal)

Causa y diagnóstico de laboratorio

La confirmación bioquímica se basa en la demostración electroforética de las cadenas pNa1(1) y pNa2(l) del colágeno tipo I, extraídas de la dermis en presencia de inhibidores de la proteasa, u obtenidas de fibroblastos. La determinación de la actividad de la N-proteinasa se realiza solo en el ámbito de la investigación.

Comentarios especiales

a. La fragilidad de la piel y la equimosis son considerables

b. La cicatrización de las heridas no está alterada, y las cicatrices no son atróficas

c. La redundancia de la piel facial resulta en una apariencia que asemeja la del Cutis Laxa; sin embargo, la equimosis y la fragilidad de la piel no son manifestaciones del Cutis Laxa.

d. El nombre fue tomado de un fenotipo similar y de un defecto bioquímico previamente reconocido en el ganado vacuno, en ovejas y en otros animales.

e. El número de pacientes registrado es pequeño, y el espectro fenotípico podría expandirse.

Otros tipos de SED

1. El actual SED tipo V (ligado al cromosoma X) se describió en una sola familia [Beighton & Curtis, 1985].

2. El actual SED tipo VIII es similar al SED tipo Clásico, exceptuando que además presenta fragilidad periodontal [Stewart et al., 1977]. Este es un tipo raro de SED. La existencia de este síndrome como una entidad autónoma es incierta.

3. El SED tipo IX fue redefinido previamente como “Síndrome del Cuerno Occipital”, y una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X alélica con el Síndrome de Menkes (OMIM 309400) [Beighton et al., 1988].

4. El actual SED tipo X fue descripto en una sola familia [Arneson et al., 1980; para ver comentarios, consultar Steinmann et al., 1993].

5. El SED tipo XI, llamado “Síndrome de Hiperlaxitud Familiar” fue removido previamente de la clasificación del SED [Beighton et al., 1988]. Su relación con el SED aún no está claramente definida.

Comentarios concluyentes

La variabilidad clínica y la heterogeneidad de los Síndrome de Ehlers-Danlos han sido ampliamente reconocidas. La clasificación existente [Beighton et al., 1988] diferencia los diferentes tipos de SED sobre la base de las manifestaciones clínicas y el modo de herencia.

Aunque este abordaje es válido y útil, recae fuertemente en la identificación y la interpretación subjetiva de signos que son semi-cuantitativos; por ejemplo, la extensibilidad de la piel, la hiperlaxitud ligamentaria, la fragilidad de los tejidos, y la equimosis. El resultado es una frecuente confusión diagnóstica en relación con el tipo de SED y la inclusión de enfermedades fenotípicamente similares bajo el amplio diagnóstico de SED.

Desde la publicación de la clasificación existente, varios reportes describieron los hallazgos clínicos, la historia natural y las bases moleculares para los diferentes tipos de SED. La información emergente hizo notoria la naturaleza de algún modo artificial de los límites fenotípicos entre los antiguos SED tipo I y SED tipo II. Otro ejemplo es el frecuente diagnóstico incorrecto de la hiperlaxitud ligamentaria como un tipo de SED.

Por ello, revisamos la clasificación existente de Berlín con los siguientes objetivos:

1) refinar las definiciones diagnósticas presentando criterios diagnósticos basados en la especificidad de las diferentes manifestaciones clínicas de cada tipo de SED,

2) formalizar el uso de los hallazgos de laboratorio, siempre que sea posible, en la definición diagnóstica de cada tipo, y

3) simplificar la clasificación existente del SED para que se torne más accesible al médico clínico promedio.

La clasificación propuesta define seis tipos mayores de SED. Los descriptores captan, en nuestra opinión, las manifestaciones patognomónicas de cada tipo. Además, las bases moleculares de cada uno de los tipos propuestos se han definido claramente o están surgiendo. Así, concluimos que aquellos tipos conocidos como tipo I y tipo II pueden unirse en una sola entidad, el tipo propuesto como Clásico, debido a que la evidencia reciente indica que ambos pueden tener una causa común como las mutaciones en los genes COL5A1 o COL5A2. Además, la diferenciación anterior estaba basada fundamentalmente en el alcance o la severidad de las manifestaciones cutáneas, un rasgo que podría ser atribuible a correlaciones fenotipo/genotipo, y que no necesariamente era una distinción basada en alguna causa.

Los criterios diagnósticos propuestos para el Tipo Hiperlaxitud permitirán su clara distinción de otros tipos de SED y también de otras enfermedades relacionadas fenotípicamente.

Definimos el SED tipo Vascular sobre la base de las manifestaciones clínicas y la presencia de mutaciones en el gen COL3A1.

Similarmente, definimos los tipos Cifoescoliosis, Artrocalasia y Dermatosparaxis sobre la base de las manifestaciones clínicas y la presencia de anormalidades bioquímicas o defectos moleculares particulares.

El anterior SED tipo V es una variante rara, cuyas bases moleculares permanecen desconocidas.

Las características clínicas de la entidad actualmente conocida como SED tipo VIII es incierta; por ello su delineación requiere más información clínica y molecular. Esperamos que estos criterios revisados puedan servir como un estándar nuevo, aunque provisorio, para el diagnóstico clínico del Síndrome de Ehlers-Danlos, para las investigaciones de su heterogeneidad genética y correlaciones fenotipo-genotipo, y para la investigación clínica de los diferentes aspectos de estas enfermedades. Un objetivo adicional de este artículo es proporcionar criterios diagnósticos que permitirán una distinción más clara de enfermedades que se solapan parcialmente con el SED y ayudar a su identificación clínica y a la evaluación de su investigación.

Agradecimientos

Este fue un esfuerzo financiado por la Ehlers -Danlos National Foundation (EEUU) y por el Ehlers-Danlos Support Group (Reino Unido). Al momento de la redacción, representantes de varios grupos nacionales de SED realizaron un primer encuentro internacional. Esto alentó los contactos, la interacción y el intercambio, haciendo posible que las personas (no profesionales) involucradas obtuvieran información valiosa sobre el desarrollo de conceptos en relación con el SED. Los autores agradecen a los Dres. Peter Byers, William Cole, Michael Pope, Peter Royce, y Andrea Superti-Furga por la revisión y crítica del manuscrito.

Referencias

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