Metabolismo del calcio y acciones sobre el hueso
CONTROL HORMONAL DEL METABOLISMO DE CALCIO Y FOSFATOS Y FISIOLOGÍA DE LOS HUESOS
El calcio es una molécula esencial para el envío de señales intracelulares y también desempeña otras funciones fuera de las células;por tales razones, es de importancia decisiva el control de sus concentraciones en el organismo. Los componentes del sistema que conservan la homeostasis de dicho ion incluyen tipos celulares que perciben cambios en la concentración extracelular de ese elemento y que liberan hormonas que lo regulan, así como los tejidos en los cuales se manifestarán sus efectos como los riñones,los huesos y los intestinos, los cuales reaccionan por medio de cambios en la movilización, la excreción o la captación de calcio. La regulación del metabolismo del calcio depende fundamentalmente de tres hormonas:
El calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) es una hormona esteroide que se forma a partir de la vitamina D por hidroxilaciones sucesivas en hígado y riñones; ella tiene como acción principal incrementar la absorción de calcio en los intestinos.
La hormona paratiroidea (PTH) es secretada por las glándulas paratiroideas y tiene como acción principal movilizar calcio del hueso y aumentar la excreción de fosfatos y reabsorción de calcio por la orina.
La calcitonina, hormona hipocalciemiante secretada en los mamíferos de manera primaria por células en la glándula tiroides, inhibe la resorción de hueso. La función de la calcitonina al parecer no es muy importante, pero las tres hormonas tal vez actúen de modo concertado para conservar la constancia del valor de calcio en los líquidos corporales. De modo correspondiente, la homeostasis de fosfatos es de máxima trascendencia en las funciones corporales normales, en particular su inclusión en el trifosfato de adenosina (ATP), su acción como amortiguadores biológicos y su intervención como modificadores de las funciones de las proteínas. Muchos de los sistemas que regulan la homeostasis del calcio contribuyen también a la de los fosfatos, a veces de manera recíproca, situación que se analiza en este capítulo.
METABOLISMO DE CALCIO Y FÓSFORO
CALCIO
El organismo de un adulto joven contiene, en promedio, 1 110 g de calcio y, de él, 99% se ubica en el esqueleto. Una parte del calcio plasmático, cuya concentración normal es cercana a 10 mg cada 100 ml está fijado a proteínas y, la otra parte, se halla en forma difusible .
Precisamente el calcio ionizado libre en los líquidos corporales, desempeña una función vital de segundo mensajero y es necesario para la coagulación de la sangre, la contracción de los músculos y la función de los nervios. La disminución del calcio extracelular ejerce un efecto excitador neto en células nerviosas y musculares in vivo; el resultado es la tetania hipocalciémica, la cual se caracteriza por espasmos extensos de los músculos de fibra estriada, que abarcan en particular aquéllos de las extremidades y la laringe. El laringoespasmo puede ser tan intenso que obstruya las vías respiratorias y cause asfixia letal. El calcio también interviene de manera imprescindible en la coagulación de la sangre .
La magnitud de la fijación de calcio por parte de proteínas plasmáticas es proporcional a la cantidad de ellas en el plasma; por esa razón, es importante conocer ese nivel cuando se evalúe el calcio plasmático total. Este elemento en los huesos se encuentra de dos maneras: como “reservorio” de intercambio fácil y como "depósito común" de mayor magnitud del mineral estable cuyo intercambio es lento.
El calcio en los huesos es modificado por dos sistemas homeostáticos interactuantes, pero independientes. Uno de ellos regula el calcio plasmático e interviene en el desplazamiento de unos 500 mmol de calcio al día, los cuales salen y entran del reservorio de intercambio fácil en los huesos . El otro sistema abarca la remodelación ósea, por la interacción constante de la resorción y el depósito de hueso.
El calcio es transportado a través del borde “en cepillo” de las células epiteliales del intestino , y se fija a una proteína intracelular conocida como calbindina-D9k
Según tal esquema, el calcio absorbido a nivel intestinal llega a la membrana basolateral de la célula epitelial y en ese sitio es transportado a la corriente sanguínea por un cambiador de sodio/calcio (NCX1) o por una ATPasa dependiente de calcio. El proceso global de transporte es regulado por el calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol); aún más, conforme aumenta la captación de calcio, las cifras de esta variante de la vitamina D disminuyen, en reacción a la hipercalciemia.
El calcio plasmático es filtrado en los riñones, pero del líquido de filtración se resorben 98 a 99% de dicho elemento. En promedio, 60% de la resorción se produce en los túbulos proximales y el resto en la rama ascendente del asa de Henle y en el túbulo contorneado distal. Esto es controlada por la hormona paratiroidea.
FOSFORO
El fosfato es parte del trifosfato de adenosina (ATP), el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), el 2,3-difosfoglicerato, de muchas proteínas y otros compuestos vitales. El fósforo total en el organismo es de 500 a 800 g (16.1 a 25.8 mol) y, de esa cantidad, 85 a 90% se encuentra en los huesos. El fósforo total en plasma comprende unos 12 mg/100 ml; de éste, 66% se localiza en compuestos orgánicos y el resto es fósforo inorgánico (Pi)
La cantidad de fósforo que penetra normalmente a los huesos es de unos 3 mg/kg/día (97 μmol), y sale una cantidad equivalente por medio de la resorción.
El fósforo inorgánico en el plasma es filtrado en los glomérulos y, de la porción filtrada, se resorbe 85 a 90%. Gran parte de la resorción se hace por transporte activo en el túbulo proximal y en él participan dos cotransportadores dependientes de fósforo inorgánico dependiente de sodio. El cotransportador es inhibido de manera poderosa por la hormona paratiroidea; con ello, disminuye la resorción del fósforo inorgánico en riñones (véase adelante).
El fósforo inorgánico se absorbe en duodeno e intestino delgado. Es captado por un transportador similar al que actúa en los riñones, en la membrana basolateral de células del epitelio intestinal.
Sin embargo, se desconoce la vía por la cual sale el fósforo inorgánico y pasa a la corriente sanguínea. Muchos estímulos que intensifican la absorción de calcio, entre ellos calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), también aumentan la absorción del fósforo.
VITAMINA D E HIDROXICOLECALCIFEROLES
El transporte activo de calcio y fosfatos desde los intestinos lo intensifica un metabolito de la vitamina D. Se utiliza el término “vitamina D” para nombrar un grupo de esteroles muy afines que se generan por acción de la luz ultravioleta en algunas provitaminas . La vitamina D3, llamada también colecalciferol, se produce en la piel de los mamíferos a partir del 7-dehidrocolesterol, por la acción de la luz solar. La reacción incluye la formación rápida de previtamina D3 que es transformada más lentamente en vitamina D3; esta última y sus derivados hidroxilados son transportados al plasma, fijados a una globulina mediante una proteína de unión de vitamina D (DBP). El organismo también recibe la vitamina por medio de los alimentos.
En el hígado, dicha vitamina es convertida en 25-hidroxicolecalciferol (calcidiol, 25-OHD3); en las células de los túbulos proximales de los riñones, la sustancia mencionada es convertida en el metabolito más activo, el 1,25-dihidroxicolecalciferol, llamado también calcitriol o 1,25-(OH)2D3. Dicha sustancia también es elaborada en la placenta, en los queratinocitos de la piel y por los macrófagos.
Raquitismo y osteomalacia
La hipovitaminosis D causa calcificación deficiente de la matriz ósea y la enfermedad llamada raquitismo en niños y osteomalacia en adultos.
A pesar de la necesidad de 1,25-dihidroxicolecalciferol para la mineralización normal de la matriz mencionada, el problema principal en este trastorno es que no llegan suficientes cantidades de calcio y fosfatos a los sitios de mineralización. El cuadro clínico totalmente desarrollado en niños se caracteriza por debilidad y arqueamiento de huesos de las extremidades inferiores, alteraciones de dientes e hipocalciemia. En adultos, el problema no es tan manifiesto. Era un trastorno bastante frecuente cuando en las ciudades neblinosas las personas no recibían cantidades adecuadas de rayos solares, pero hoy en día esta anomalía depende más a menudo de la ingestión inadecuada de las provitaminas, en las cuales actúa la luz solar en la piel. Dichos casos mejoran con el suministro de vitamina D. El trastorno también puede ser causado por mutaciones inactivadoras del gen de la hidroxilasa 1α renal, y en esta situación no hay respuesta a la vitamina D, pero sí una reacción normal al 1,25-dihidroxicolecalciferol (raquitismo tipo I resistente a vitamina D).
GLÁNDULAS PARATIROIDES
ANATOMIA
Los seres humanos casi siempre tienen cuatro glándulas paratiroides: dos dentro de los polos superiores de la tiroides, y dos en los polos inferiores . Cada glándula paratiroides es un disco con abundantes vasos, de 3 por 6 por 2 mm, el cual contiene dos tipos de células . Las células principales abundantes, que sintetizan y secretan la hormona paratiroidea (PTH). Las células oxífilas, de mayor tamaño y en menor cantidad, contienen gránulos oxífilos y numerosas mitocondrias en su citoplasma. Se desconoce su función.
ACCIONES
La hormona paratiroidea actúa de manera directa en los huesos con el objeto de incrementar su resorción y movilizar calcio. Además de aumentar el valor plasmático de dicho ion, la hormona acrecienta la excreción de fosfatos por la orina y, como consecuencia, disminuye la concentración de ellos en plasma; dicha acción fosfatúrica depende de la disminución de la reabsorción de fosfato a través de los efectos en NaPi-IIa en los túbulos proximales, como se expuso en párrafos anteriores. La hormona paratiroidea también intensifica la reabsorción de calcio en los túbulos distales, a pesar de que en la orina la excreción de dicho ion suele aumentar en el hiperparatiroidismo, porque el incremento en la carga de calcio filtrado rebasa el efecto en la resorción. La hormona paratiroidea también intensifica la formación de calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), y éste aumenta la absorción de calcio en el intestino. En una escala cronológica más larga, la hormona paratiroidea estimula osteoblastos y osteoclastos.
REGULACION DE LA SECRECION
El calcio ionizado circulante actúa de manera directa en las glándulas paratiroides por un mecanismo de retroalimentación negativa con el objeto de regular la secreción de su hormona (la hormona paratiroidea). El elemento clave de dicha regulación es el receptor de calcio (CaR) de la membrana celular. La activación de dicho receptor en las paratiroides inhibe la secreción de hormona paratiroidea. De ese modo, si son altas las concentraciones de calcio en plasma, hay inhibición de la secreción de hormona paratiroidea y se deposita calcio en los huesos; si el valor es bajo, aumenta la secreción de la hormona y se moviliza calcio de los huesos. El calcitriol (1,25- dihidroxicolecalciferol) actúa de manera directa en las glándulas paratiroides para reducir la secreción de paratohormona. También se necesita magnesio para conservar las respuestas secretoras paratiroideas normales. El decremento de la liberación de hormona paratiroidea, además de la menor respuesta de los órganos “efectores” a su acción, explica la hipocalciemia que a veces aparece en la hipomagnesiemia.
CALCITONINA
ORIGEN
La hormona hipocalciémica es secretadas por estructuras del cuello. Recibe el nombre de calcitonina; ésta es elaborada por las células parafoliculares de la tiroides, las cuales también se conocen como células claras o C.
SECRECION Y METABOLISMO
La secreción de calcitonina aumenta cuando la glándula tiroides es expuesta a una concentración de calcio plasmático de 9.5 mg/100 ml, en promedio. Por arriba de dicha cifra, la calcitonina plasmática guarda proporción directa con la calciemia. Los agonistas adrenérgicos β, la dopamina y los estrógenos también estimulan la secreción de calcitonina. Según señalamientos, la gastrina, la colecistocinina (CCK), el glucagon y la secretina estimulan la secreción de calcitonina, pero el estímulo más potente es la gastrina
ACCIONES
En huesos y riñones, se identifican receptores de calcitonina; esta última reduce los valores de calcio y fosfatos circulantes; su efecto hipocalciemiante lo logra por inhibición de la resorción de hueso, acción que es directa, y la hormona inhibe in vitro la actividad de los osteoclastos; también incrementa la excreción de calcio por la orina.
RESUMEN
Se presenta un resumen de las acciones de las tres hormonas principales que regulan la concentración plasmática de calcio. La hormona paratiroidea (PTH) incrementa el valor de dicho ion al movilizarlo desde los huesos; aumenta la reabsorción de calcio en riñones, pero tal fenómeno tal vez sea “superado” por el incremento en la cantidad de calcio filtrado. También intensifica la síntesis de 1,25-dihidroxicolecalciferol y esta sustancia aumenta la absorción de calcio en los intestinos y la resorción de dicho ion en riñones. La calcitonina impide la resorción ósea e incrementa la cantidad de calcio en la orina y la excreción de este.
FISIOLOGÍA DEL HUESO
El hueso es una forma especial de tejido conjuntivo con una trama de colágena impregnada con sales de calcio y fosfato, en particular las hidroxiapatitas, cuya fórmula general es Ca10(PO4)6 (OH)2. El hueso también interviene en la homeostasis global de calcio y fosfatos. Protege órganos vitales y su rigidez permite la locomoción y el sostén de cargas contra la fuerza de gravedad.
En el hueso viejo, se observa resorción constante y formación de tejido nuevo, lo cual hace posible la remodelación, gracias a la cual el hueso reacciona a las grandes fuerzas de tensión y distensión que se le imponen. Es un tejido vivo perfectamente vascularizado y a él llega un flujo total de 200 a 400 ml de sangre por minuto en seres humanos adultos.
ESTRUCTURA
En niños y adultos, los huesos son de dos tipos: compacto o cortical, los cuales constituyen las capas más externas de casi todos los huesos y abarcan incluso 80% de los huesos corporales; y trabecular o esponjoso, dentro del hueso cortical, que comprende el 20% restante del hueso en el organismo.
En los huesos compactos, la proporción superficie/volumen es pequeña y los osteocitos se hallan dentro de lagunas; reciben nutrientes por medio de conductillos que se ramifican en todo el hueso compacto . La variante trabecular está constituida por espículas o láminas, con una proporción superficie/volumen grande y muchas células se asientan en la superficie de las láminas. Los nutrientes difunden desde el líquido extracelular (ECF) al interior de las trabéculas, pero en el hueso compacto los nutrientes le llegan a través de los conductos de Havers , los cuales contienen vasos sanguíneos. Alrededor de cada conducto, la colágena se dispone en capas concéntricas y forma cilindros llamados osteonas o sistemas de Havers.
La proteína en la matriz ósea es colágena de tipo I en más de 90%, y ella constituye la principal proteína estructural en tendones y piel; dicha colágena, la cual a igual peso, tiene la misma potencia que el acero.
CRECIMIENTO DEL HUESO
En el desarrollo fetal, casi todos los huesos son “modelados” en cartílago, para después osificarse y convertirse en hueso (formación endocondral). Las excepciones son las clavículas, los maxilares y algunos huesos del cráneo, en los cuales la formación ósea se produce directamente a partir de células mesenquimatosas (formación intramembranosa).
Durante el crecimiento, zonas especializadas en los extremos de cada hueso largo (epífisis) se separan del cilindro o diáfisis del hueso por medio de una lámina de cartílago que prolifera activamente, la lámina epifisaria . El hueso aumenta su longitud conforme dicha lámina deposita tejido nuevo en el extremo de la diáfisis. La anchura de la lámina epifisaria es proporcional a la rapidez de crecimiento; dicho parámetro es modificado por diversas hormonas, pero muy particularmente por la hormona hipofisaria del crecimiento (somatotrofina) y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I. El crecimiento lineal de un hueso se produce durante el lapso en que las epífisis estén separadas de la diáfisis, pero cesará una vez que una y otra regiones se unan (cierre epifisario). Las células de cartílago cesan de proliferar, muestran hipertrofia y secretan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que culmina en la vascularización y la osificación. Las epífisis de diversos huesos se cierran en una sucesión cronológica ordenada y las últimas en hacerlo lo hacen luego de la pubertad. Los profesionales clínicos saben la edad en que cada una de las epífisis se cierra de manera normal; la “edad ósea” de un sujeto joven se puede conocer por medio de radiografías del esqueleto, así como detectar las epífisis que aún están abiertas y las que ya se cerraron.
FORMACION Y RESORCION OSEAS
Las células encargadas de la formación de huesos son los osteoblastos y, las de la resorción de tal tejido, los osteoclastos.
Los osteoblastos son fibroblastos modificados Por otra parte, los osteoclastos son miembros de la familia de los monocitos.
Los osteoclastos erosionan y absorben hueso ya formado; se adhieren al tejido óseo por medio de las integrinas en una extensión de la membrana llamada zona de sellado; de este modo, se genera un área aislada entre el hueso y una parte del osteoclasto. El pH ácido disuelve la hidroxiapatita y las proteasas ácidas secretadas por la célula desintegran la colágena y forman una depresión superficial en el hueso . Como paso siguiente, se lleva a cabo la endocitosis de los productos de la digestión y se desplazan por todo el osteoclasto por medio de transcitosis y son liberados en el líquido intersticial. Los productos de desintegración de la colágena tienen estructura de piridinolina y son estas sustancias las que se miden en la orina como un índice de la rapidez de la resorción ósea.
Toda la vida hay resorción constante de huesos y formación de hueso nuevo. El calcio en el hueso es “sustituido” a razón de 100% al año en lactantes y 18% al año en adultos. La remodelación ósea es de manera predominante un fenómeno local, llamadas unidades osteorremodeladoras. En primer lugar, los osteoclastos resorben hueso para que lleguen los osteoblastos a depositar hueso nuevo en la misma área general; el ciclo necesita de unos 100 días para completarse. También se observan “impulsos” modeladores, en los cuales cambian las formas de los huesos conforme hay resorción en un sitio y adición de tejido nuevo en otro. Los osteoclastos elaboran túneles en el interior del hueso cortical, seguidos de osteoblastos, en tanto la remodelación del hueso trabecular se produce en la superficie de las trabéculas. En promedio, 5% de la masa de hueso se halla en fase de remodelación por la intervención de 2 millones de unidades osteorremodeladoras en el esqueleto humano, en cualquier momento particular. La velocidad de renovación del hueso es de 4% al año, aproximadamente, en el caso de hueso compacto y, de 20%, en el del trabecular. La remodelación depende en parte de las fuerzas de tensión y distensión que impone la fuerza de gravedad al esqueleto. En general, la remodelación ósea está básicamente sometida a control endocrino. La hormona paratiroidea acelera la resorción de hueso.
OSTEOPATIAS
Las enfermedades producidas por las anomalías selectivas de las células y los fenómenos expuestos ilustran la interrelación de factores que conservan la función normal de los huesos.
En la osteopetrosis, una enfermedad inusual y a menudo grave, los osteoclastos se hallan alterados y no resorben hueso por los mecanismo usuales, de modo que operan los osteoblastos sin que nada los contrarreste. El resultado es un incremento constante en la densidad de los huesos, anomalías en el sistema nervioso por estrechamiento y distorsión de los agujeros intervertebrales a través de los cuales pasan normalmente los nervios, y trastornos hematológicos a causa del apiñamiento celular de las cavidades de la médula roja.
Por otra parte, la osteoporosis es causada por un exceso relativo de la función de los osteoclastos. La pérdida de la matriz ósea en dicho trastorno es muy notable y aumenta la incidencia de fracturas; éstas son particularmente frecuentes en la zona distal del antebrazo (fractura de Colles), los cuerpos vertebrales, el cuello femoral y el hueso coxal. Las áreas mencionadas tienen un elevado contenido de hueso trabecular y, dado que éste posee un metabolismo más activo, se pierde con mayor rapidez. Las fracturas de las vértebras por compresión originan cifosis y la aparición de la clásica “joroba”, la cual es frecuente en mujeres de edad avanzada con osteoporosis. Las fracturas de cadera en ancianos conllevan un índice de mortalidad de 12 a 20%, y 50% de las personas que sobreviven necesita cuidados costosos y a largo plazo. La osteoporosis tiene múltiples causas, pero la más frecuente es la de tipo involutivo. En los comienzos de la vida, todos los seres humanos normales depositan hueso en la fase de crecimiento; después de una etapa estable, comienzan a perderlo conforme envejecen si la pérdida en cuestión se acelera o es muy intensa, culminará en osteoporosis. El mayor ingreso de calcio, en particular de origen natural como la leche, y el ejercicio moderado, evitan o lentifican la evolución del trastorno, aunque sus efectos no son importantes.