Публикации на другие темы

РОЛЬ МИКРОЭЛЕМЕНТА СЕЛЕНА В РАЗВИТИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ПРИМЕНЕНИЕ ЕГО В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ ЭТОЙ ПАТОЛОГИИ

(Обзор литературы)

Подготовил к.м.н. О.В. Курашов

Введение

Селен - это природный элемент, с которым люди сталкиваются, главным образом, в результате потребления пищи, хотя воздействие также может происходить через воздух, питьевую воду и пищевые добавки. Небольшие количества селена необходимы для определенных биологических функций человека, но несколько более высокие количества могут представлять риск токсичности, делая селен элементом с узким, но пока недостаточно четко определенным, безопасным диапазоном воздействия. Селен встречается во многих различных химических формах с различной биологической активностью. С конца 1960-х годов несколько обсервационных исследований показали, что люди с высоким уровнем селена в рационе или в тканях тела имеют меньший риск развития рака, а некоторые лабораторные исследования показали, что селен может ингибировать рост раковых клеток. Это привело к широкому интересу к добавкам селена и утверждениям, что прием таких добавок может предотвратить рак. С тех пор было проведено еще обсервационных исследований для сравнения показателей заболеваемости раком среди лиц с высоким и низким уровнем селена. Совсем недавно было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований, предназначенных для оценки того, могут ли добавки селена предотвратить рак. Эти исследования сыграли важную роль в улучшении понимания взаимосвязи между селеном и риском развития рака в результате их более строгого дизайна исследования по сравнению с наблюдательными исследованиями.

В данном обзоре литературы произведен анализ новейших мировых экспериментальных и клинических исследований по микроэлементу селену в онкологии на основе анализа поиска в базе данных PubMed (2018-2019 г.г.).

Экспериментальные исследования

Рак предстательной железы остается одной из основных причин заболеваемости и смертности среди мужчин во всем мире. Данные, относительно антиоксидантного статуса и степени перекисного окисления липидов в момент возникновения рака, ограничены. Bobrowska-Korczak B. и соавторы (2019) целью своего исследования поставили оценку влияния отдельных минералов (цинк, селен, железо, медь и кальций) на рост опухолевого процесса и концентрации выбранных биомаркеров окислительного повреждения у крыс с имплантированными клетками рака предстательной железы. Авторы выяснили, что добавление в рацион питания отдельных минералов (цинк, селен, железо, медь и кальций) оказывало влияние на возникновение опухоли простаты у обследованных крыс. Внутрибрюшинная имплантация клеток рака предстательной железы привела к возникновению аденомы предстательной железы у 71% обследованных крыс. У крыс, которым дополнительно вводили селен и медь, агрегаты раковых клеток составляли, соответственно, 25% и 38% случаев. В результате имплантации раковых клеток уровень биомаркеров перекисного окисления липидов увеличился как в моче, так и в тканях исследуемых животных (группа крыс без добавок селена). Снижение активности антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы) создавало благоприятные условия для образования агрегатов раковых клеток. Авторы заключили, что влияние на перекисное окисление липидов представляет собой плодотворный подход к профилактике рака на ранней стадии. Добавки крысам микроэлементов коррелировали с риском развития рака, но механизмы этого действия сложны и дозозависимы.

Porto B.A.A. и соавторы (2019) исследовали результаты лечения у мышей мукозита, вызванного 5-фторурацилом (5ФУ), путем обогащения селеном Saccharomyces cerevisiae UFMG A-905.

Желудочно-кишечный мукозит является одной из основных проблем, связанных с лечением рака. Чтобы свести к минимуму эти побочные эффекты, авторы решили рассмотреть возможность одновременного применения антиоксидантных компонентов, в частности микроэлемента селен . Кроме того, в последние годы растет интерес к использованию дрожжевых грибков, потому что они способны превращать неорганический селен в селенометионин.

В приведенном исследовании пероральное введение Saccharomyces cerevisiae UFMG A-905, обогащенного селеном, было оценено как альтернатива минимизации побочных эффектов 5ФУ-индуцированного мукозита у мышей.

Массу тела мышей, потребление пищи, консистенцию фекалий и наличие крови в фекалиях оценивали ежедневно во время экспериментального мукозита, вызванного 5ФУ. Повышенная проницаемость кишечника, наблюдаемая при индукции мукозита, была частично устранена у первой группы экспериментальных животных введением S. cerevisiae , у второй группы - дрожжи обогащались селеном . Процедуры были способны снизить активность миелопероксидазы, но только обогащенные селеном дрожжи снижали активность эозинофилпероксидазы. Уровни CXCL1 / KC, гистопатологические повреждения тканей и окислительный стресс (перекисное окисление липидов и продуцирование нитритов) в тонкой кишке были снижены в результате обеих процедур; однако это снижение всегда было выше, когда оценивали обработку обогащенными селеном дрожжами.

Авторы пришли к выводам, что пероральное введение S. cerevisiae UFMG A-905 защищало мышей от мукозита, вызванного 5ФУ, и что этот эффект усиливался, когда дрожжи обогащались селеном.

Функциональная пища - это любая пища, в которую добавлено определенное питательное вещество/а для определенной функциональной цели. Селен (Se) является металлоидом 6-й группы периодической системы Менделеева, и его можно получить из множества источников, таких как почва, вода и живые организмы. Se необходим для поддержания надлежащего здоровья как у животных, так и у людей благодаря его связи с различными биологическими функциями в иммунной системе. Природа сделала для нас невозможным получение достаточного количества Se из рациона, поскольку некоторые регионы по всему земному шару были определены как дефицитные по Se, в то время как другие становятся Se-токсичными. Дефицит Se связан с ослабленной иммунной системой и повышенной восприимчивостью к различным заболеваниям. Adadi P. и соавторы (2019) в своем исследовании рассмотрели вопросы разработки функциональных пищевых продуктов и добавок Se с целью преодолению угрозы, упомянутой выше, поскольку географическое положение в таком случае не окажет никакого влияния на содержание Se в этих продуктах. Пивные дрожжи имеют необходимые ферменты для биотрансформации неорганического Se (Na₂SeO₃ ) до его биологически активной органической формы, которая включена в выдержанное селеновое пиво. Было обнаружено, что S. cerevisiae обладают большей эффективностью биотрансформации, чем другие виды дрожжей. Традиционный славянский напиток, селенизированный квас, варили с использованием ржаных зерен, пропитанных и пророщенных в растворах Na₂SeO ₃, фруктовые дрожжи (Lesaffre) и Evitalia использовались в качестве заквасочных культур. Обогащенный Se раствор экстрагировали из Se-биообогащенной капусты Pak-choi и включили в сусло перед ферментацией. Селенизированные дрожжи и водоросли можно принимать в качестве добавок или пищевых добавок. Были некоторые сообщения о нахождении микроцист у спирулины. Поэтому безопасность морских водорослей не гарантируется. Пастеризованные высушенные селенизированные добавки (дрожжи и водоросли) были предложены в рецептуре селенизированного обогащенного продукта Tom-brown. Целью этого обзора было предложить некоторые возможные продукты, которые могут быть обогащены Se. Значительная часть населения регулярно потребляет эти предложенные продукты питания, поэтому авторы уверены, что цель будет успешной.

Селен является микроэлементом, который необходим для правильного функционирования всех организмов. Этот элемент является кофактором многих ферментов, например глутатионпероксидазы или тиоредоксинредуктазы. Недостаточное добавление этого элемента приводит к увеличению риска развития многих хронических дегенеративных заболеваний. Селен важен для защиты от окислительного стресса, демонстрируя наивысшую активность в качестве поглотителя свободных радикалов и противоракового агента. В пищевых продуктах он присутствует в органических формах, например, селенометионин и селеноцистеин. В пищевых добавках используются неорганические формы селена (селенит и селенат). Органические соединения легче усваиваются организмом человека по сравнению с неорганическими соединениями. Дефицит селена широко распространен среди людей во всем мире. Таким образом, важно дополнить дефицит этого микроэлемента пищей, обогащенной селеном, или наличием биомассы дрожжевых клеток в рационе (Kieliszek M., 2019)

В исследовании Habbab W. и соавторов (2019) было показано, что применение селена в виде селената натрия обладает антиканцерогенными свойствами при повышении уровня серин/треонин-протеинфосфатазы 2А (РР2А) в раковых клетках. PP2A играет важную роль в развитии клеток, гомеостазе и в нейронах, регулирует возбудимость. PP2A, GSK3β и Tau находятся вместе в комплексе, который облегчает их взаимодействие и вызывает дисфункцию, как сообщалось, при некоторых неврологических расстройствах. В этом исследовании авторы зафиксировали максимальное увеличение общего PP2A при 3 мкМ селената натрия в линии нейронных клеток. В сочетании с этими данными электрофизиологические исследования цельных клеток показали, что эта концентрация оказала максимальное влияние на мембранные потенциалы, проводимость и токи. Несколько удивительно, что каталитически активная форма метилированного PP2A (mePP2A) была значительно снижена. В тесной корреляции с этими данными было обнаружено, что состояние фосфорилирования двух субстратных белков, чувствительных к активности PP2A, GSK3β и Tau, повышено. Таким образом, данные авторов показывают, что селенат натрия повышает уровни PP2A, но снижает каталитическую активность PP2A дозозависимым образом, что не снижает фосфорилирования Tau и GSK3β в физиологических условиях. Это указывает на альтернативный путь уменьшения патологических процессов в клетках при неврологических расстройствах.

Исследования показали, что метилселениновая кислота (MSA), которая является наиболее распространенным производным селена , применяемым в качестве лекарственного средства у людей, оказывает специфическое цитотоксическое действие на некоторые типы раковых клеток. Однако сложный механизм этих эффектов до конца не выяснен. В исследовании Qiu C. и соавторы (2018) демонстрируют, что с помощью набора для подсчета клеток 8-й линии клеток рака молочной железы мыши 4T1 MSA ингибирует жизнеспособность клеток зависимым от концентрации (5, 10, 20 мкмоль/л) и зависящим от времени (6, 12, 24 часа) образом. Анализ с помощью проточной цитометрии, вестерн-блоттинга и обратной транскрипционно-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) показал, что MSA ингибирует ракинвазия клеток и индуцирует апоптоз путем активации каспазы-3, поли-АДФ рибоз-полимеразы 1 (PARP1) и BCL2-ассоциированного Х. Кроме того, MSA продемонстрировала противоопухолевую активность, ингибируя сигнальные преобразователи киназы 2 / Януса и активаторы транскрипции 3 (JAK2 / STAT3). Обработка MSA в течение 24 часов снижала фосфорилирование JAK2 и STAT3 в клетках 4T1 вестерн-блоттингом. Авторы также подтвердили это с использованием химического ингибитора JAK2, AG490, в качестве положительного контроля. На модели ортотопического аллотрансплантата 4T1 морфологический и TdT-опосредованный dUTP анализ метки конца-конца показано, что лечение MSA (1,5 мг / кг / вес) в течение 28 дней ингибирует рост опухоли в соответствии с клиническим противоопухолевым препаратом циклофосфамидом. Наблюдения аторов показывают, что MSA является мощным противораковым препаратом при раке молочной железы и раскрывают ключевую роль пути JAK2 / STAT3 в модулировании роста опухоли.

Селен может снизить вредную токсичность химиотерапии и лучевой терапии без ущерба для эффективности. Однако соотношение доза-ответ в нормальных и злокачественных клетках человека неясно. Lobb R.J. и соавторы (2018) оценили, как метилселениновая кислота (MSA) модулирует токсичность и эффективность химиотерапии и облучения злокачественных и незлокачественных мононуклеарных клеток крови человека in vitro. Авторы специально исследовали его влияние на индукцию стресса эндоплазматической сетью, концентрацию внутриклеточного глутатиона, повреждение ДНК и жизнеспособность мононуклеарных клеток периферической крови и клеток моноцитарной лейкемии THP1 в ответ на радиационную, цитозинарабинозидную или доксорубициновую химиотерапию. MSA в более низких концентрациях индуцировал защитные реакции в нормальных клетках, но цитотоксические эффекты в злокачественных клетках, в одиночку и в сочетании с химиотерапией или облучением. Однако в нормальных клетках более высокие концентрации MSA были непосредственно токсичными и увеличивали цитотоксичность радиации, но не химиотерапии. В злокачественных клетках более высокие концентрации MSA, как правило, были более эффективными в сочетании с лечением рака . Таким образом, оптимальные концентрации MSA отличались между нормальными и злокачественными клетками. Эта работа подтверждает клинические сообщения о том, что селен может значительно снизить дозозависимую токсичность противоопухолевой терапии и потенциально улучшить эффективность противоопухолевой терапии. Оптимальное соединение и доза селена еще не определены.

Дизеленодипропионовую кислоту (DSePA), фармакологически важное производное селеноцистина, оценивали на острую токсичность, мутагенную безопасность и метаболическую стабильность (Kunwar A et al., 2018). Расчетная средняя доза оральной летальной дозы (LD ₅₀) для DSePA у мышей и крыс была равна ~ 200 мг / кг и ~ 25 мг / кг соответственно, что значительно выше, чем сообщаемая оральная доза LD ₅₀ его исходного соединения. Впоследствии было обнаружено, что лечение DSePA в отсутствие и в присутствии фракции S9 печени крысы не является мутагенным при испытанных дозах до 1 мМ в анализе устойчивости к рифампицину и до 6 мМ в тесте Эймса. Исследования деградации in vitro показали, что DSePA был более стабильным во фракции S9 человека по сравнению с крысами. Кинетические параметры K_m и V_max деградация DSePA, оцененная с использованием фракции крысиного S9, составила 9,81 мкМ и 1,06 нмоль/мл/мин соответственно. Кроме того, обработка DSePA (1-50 мкМ) с или без фракции S9 крысы не вызывала какой-либо токсичности в эпителиальных клетках кишечника человека (Int 407), в то же время демонстрируя сопоставимую биологическую активность уровня глутатионпероксидазы (GPx). В заключение авторы отмечают, что высокая метаболическая стабильность DSePA во фракции S9 человека с сопутствующим отсутствием мутагенных эффектов позволяет предположить, что он может быть подходящим производным селеноцитина для будущих биологических исследований.

Клинические исследования

Микроэлементы, хотя и присутствуют в незначительных количествах в крови человека, играют жизненно важную роль во многих биохимических ферментативных реакциях и были критически исследованы как потенциальный ключевой фактор при различных заболеваниях человека, включая рак.

Okunade K.S. и соавторы (2018) провели исследование по сравнительному анализу уровней микроэлементов в сыворотке крови у женщин с инвазивным раком шейки матки в Лагосе, Нигерия. Исследование было направлено на определение связи между сывороточными уровнями микроэлементов и инвазивным раком шейки матки.Это перекрестное исследование, проводилось среди женщин, которые проходили лечение в Лагосской университетской больнице. В нем приняли участие 50 пациенток с гистологически диагностированным плоскоклеточным раком шейки матки, которые не получали никакого лечения и 100 добровольцев, не больных раком. Для сбора соответствующих данных использовалась структурированная анкета, проводимая интервьюером, после чего у каждой участницы брали образец венозной крови. Затем измеряли концентрации цинка, меди и селена в сыворотке. Ассоциации сывороточных микроэлементов и инвазивного рака шейки матки были проверены с использованием независимого выборочного t-критерия (при P <0,05).

У пациенток с раком шейки матки были значительно низкие уровни цинка и селена в сыворотке крови, при этом не наблюдалось значительных различий в уровне меди в сыворотке крови у пациенток с раком шейки матки по сравнению с пациентками контрольной группы, не страдающих на рак.

Авторы полагают, что эти изменения в уровнях микроэлементов могут быть важны в патогенезе рака шейки матки; Тем не менее, по мнению авторов, необходимы будущие надежные проспективные исследования, чтобы определить, приведет ли регулярное применение этих добавок к улучшению результатов лечения рака шейки матки у нигерийских женщин.

Для выявления пациентов с риском развития вторичной лимфедемы после операции по поводу рака молочной железы необходимо долгосрочное наблюдение. Han H.W. и соавторы (2019) оценили, как добавки селенита натрия могут влиять на симптомы и параметры лимфедемы, связанные с раком молочной железы (РМЖ), в сочетании с антиоксидантными эффектами. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование было проведено на 26 участниках с клинической стадией II-III РМЖ. Контрольная группа (n = 12) и опытная группа селена (n = 14) прошли пять сеансов с ежедневным внутривенным введением 0,9% раствора натрия хлорида и 500 мкг селенита натрия (Selenase ^®) соответственно в течение 2 недель. Все пациентки были обучены рекомендованному поведению и самостоятельному ручному лимфодренажу. Клиническая диагностика лимфедемы, данные биоимпеданса, уровни окислительных маркеров в крови, включая глутатион (GSH), глутатион дисульфид (GSSG), малоновый диальдегид (MDA), активность глутатионпероксидазы (GSH-Px) и способность поглощать кислородные радикалы сыворотки (ORAC) были исследованы в сроки, определенные как исходные, 2-недельные и последующие. Селенит натрия повышает концентрацию содержания селена в цельной крови в опытной группе. По сравнению с исходным уровнем, через 2 недели 75,0% участников опытной группы показали улучшение, в то время как в группе контроля не было никаких изменений. При последующем наблюдении 83,3% и 10,0% пациентов опытной и контрольной групп, соответственно, показали изменения стадии от III до II ( р = 0,002). Соотношения внеклеточной воды (ECW) были значительно снижены через 2 недели и после наблюдения, только в опытной группе. Уровни GSH, GSSG, GSH / GSSG в крови, уровни MDA и ORAC не изменились при введении селена в опытной группе. Селенит натрия улучшил диагностические стадии РМЖ наряду с соотношениями ECW, хотя положительный эффект может не быть связан с его антиоксидантной активностью. Влияние селенита на лимфедему может быть связано с неантиоксидантными свойствами, такими как противовоспалительное действие и иммунная функция. Авторы заключили, что необходимы дальнейшие исследования с использованием большей популяции (Han H.W. et al., 2019).

Рак толстой кишки у мужчин и рак молочной железы у женщин считаются серьезным бременем для здоровья и составляют большинство диагнозов рака во всем мире. Резистентность к доксорубицину (DOX) при раке молочной железы и толстой кишки представляет собой основную причину неудачной терапии. Обоснованием этого в исследовании Abd-Rabou A.A. и соавторов (2019) является изучение факта, могут ли наночастицы селена (нано-Se) преодолеть препятствие сопротивления наночастиц DOX (нано-DOX) в этих раковых клетках. Нано-Se и нано-DOX были приготовлены и исследованы с использованием электронной микроскопии и Malvern ZetaSizer, применяемых отдельно или в форме комбинаторного режима против клеток рака молочной железы человека (MCF7 и MDA-MB-231) и клеток колоректального рака человека (HCT 116 и Caco-2). Цитотоксичность, ранний/поздний апоптоз, степень некроза, уровень клеточного цинка, поглощение глюкозы и окислительно-восстановительный статус были оценены после применения различных нано-обработок в сравнении с их бесплатными аналогами. Нано-DOX индуцирует цитотоксичность в MCF7 и Caco-2 больше, чем в раковых клетках MDA-MB-231 и HCT 116. Кроме того, нано-DOX и нано-Se снижают хеморезистентность MCF7 и Caco-2 выше, чем у раковых клетках MDA-MB-231 и HCT 116. Более того, наноплатформы Se и DOX ингибируют поглощение глюкозы. Также нано-DOX повышает содержание оксида азота (NO) и малонового диальдегида (MDA) в средах раковых клеток, в то время как комбинация нано-DOX с нано-Se восстанавливает окислительно-восстановительный статус с увеличением содержания цинка. Авторы сообщили, что раковые клетки Caco-2 более чувствительны, чем клетки рака HCT 116 к нано-DOX и нано-Se. Нано-DOX плюс нано-Se индуцируют опосредованный цитотоксичностью поздний апоптоз в Caco-2 больше, чем в клеточных линиях HCT 116. Эта стратегия de novo может помочь преодолеть проблему устойчивости к DOX при лечении рака толстой кишки.

Некоторые профессии, потенциально связанные с воздействием кадмия, мышьяка, свинца, селена , никеля и хрома, были связаны с повышенным риском развития рака поджелудочной железы (РПЖ), но ни в одном исследовании не оценивалось, различались ли концентрации таких соединений в организме среди субъектов, подвергающихся профессиональному воздействию, и неподвергавшихся. Нет исследований, которые бы обнаружили, что воздействие вышеперечисленных металлов увеличивало риск РПЖ, чтобы оценить, имела ли место профессиональная вредность.

Интерес к профилактике рака предстательной железы связан с высокой заболеваемостью и медленным ростом опухоли. Несмотря на отсутствие клинических руководств по профилактике рака предстательной железы, все больше и больше исследований проводится на эту тему. Поскольку профилактика рака предстательной железы требует длительного применения, вещества, полученные из пищи, являются наиболее подходящими. Двумя наиболее известными и изученными веществами являются индол-3-карбинол (I3C), полученный из крестоцветных растений, и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), содержащийся в зеленом чае. В качестве источника I3C и EGCG, Карпов Е.И. (2018) предлагает использовать биологически активную добавку ProstaDoz. В этот продукт входит экстракт плодов карликовой пальмы, витамин Е, цинк, селен. Автор указывает, что продукт ProstaDoz практически не имеет противопоказаний, не оказывает токсического воздействия даже при длительном применении, не вызывает побочных явлений и может рассматриваться как перспективное профилактическое и терапевтическое средство при раке предстательной железы и интраэпителиальной неоплазии предстательной железы (ПИН).

Эпителиальный рак яичников (EOC) был связан с окислительным стрессом (OS) из-за эпителиального воспаления, которое делает яичники более уязвимыми к вредным воздействиям активных форм кислорода (ROS). Однако антиоксидантные ферменты (AOE), такие как марганец-супероксиддисмутаза (Mn-SOD), медь, цинк-супероксиддисмутаза (Cu, Zn-SOD) и глутатионпероксидаза (GPx1) защищают клетки от биологического повреждения OS-индуцированного ЕОС и способствуют профилактике рака, поддерживая нормальное развитие клеточного цикла, подавляя пролиферацию, инвазию опухоли, ангиогенез, воспаление или индукцию апоптоза. В исследовании Caglayan A. и соавторов (2019) измеряли уровни микроэлементов [марганец (Mn), медь (Cu), цинк (Zn) и селен (Se)], которые структурно и/или функционально связаны с АОЕ индуктивно-связанной плазмой, масс-спектрометрия (ICP / MS) в образцах крови пациентов с EOC (M, n = 26) и сравнивали данные со здоровыми субъектами (C, n = 46). Данные серозного EOC (M1, n = 18) также оценивали в соответствии с классификацией опухоли [хорошо или умеренно хорошо дифференцированной (G 1-2) и плохо дифференцированной или недифференцированной (G3)] и стадией заболевания [стадия I-II ( SI-II) против стадии III (SIII)]. Авторы сообщают, что; 1) уровни Mn и Se в M были значительно ниже, чем в C, 2) были изменены только уровни Mn [(G3 (Mn) <G 1-2 (Mn)] в M1, 3) наблюдались значительные корреляции между [уровнями Cu и Zn (r = 0,701, p = 0,036) в G 1-2 и (r = 0,686, p = 0,041) в G3. Уровни Cu и Se (r = 0,960, p = 0,000) в G3; уровни Mn и экспрессия Mn-SOD (r = 0,551, p = 0,006) в M, (r = 0,857, p = 0,007) в G 1-2 и (r = 0,690, p = 0,056) в G3; уровни Se и активность GPx1 в эритроцитах (r = 0,660, p = 0,053) в G 1-2; уровни Se и эритроцитов Cu, активность Zn-SOD (r = 0,693, p = 0,038) в G3].

Исследование показало, что уровни микроэлементов, особенно низкие уровни Mn и Se наряду с высокими соотношением Cu/Se, могут иметь значение во всех гистологических подтипах EOC. Хотя уровень Mn был важен с точки зрения различия уровней опухоли, положительная корреляция между уровнями Cu-Se была также заметной у пациентов с G 1-2 опухолями M1. Более того, высокие соотношения Cu/Se в эритроцитах могут быть благоприятным маркером для EOC.

Из-за изменений в образе жизни и пищевых привычках люди больше подвержены риску заболеваний, связанных с питанием, и рака. Также установлено, что диетические модификации значительно снижают риск заболеваний. Нутригеномика является относительно новой дисциплиной, но обладает огромным потенциалом, который может применяться для профилактики и лечения определенных карцином и болезней. В обзоре Nasir A. и соавторов (2019) приведена полезная информацию для ученых и медицинских работников о роли нутригеномики в выборе профилактической диеты и образа жизни при таких заболеваниях как рак. Это влияет на состояние здоровья людей и восприимчивость к болезням, определяя метаболический ответ и экспрессию генов. Эпигенетические модификации могут играть значительную роль в возникновении заболеваний и их патогенезе. Метилирование ДНК и ремоделирование хроматина являются наиболее распространенными эпигенетическими механизмами. Омега-3 жирные кислоты являются лучшим примером взаимодействия питательных веществ и генов, не связанного с метилированием ДНК, в то время как определенные биологически активные пищевые соединения играют доказанную роль в профилактике рака с помощью эпигенетического механизма. Пищевые полифенолы в значительной степени участвуют в профилактике рака полости рта, молочной железы, кожи, пищевода, колоректального рака, рака предстательной железы, поджелудочной железы и легких. Кроме того, минералы и витамины вовлечены в регуляторные процессы. Цинк, селен и фолат, участвующий в процессе репарации ДНК, по мнению авторов, обладает противораковыми свойствами. Потребление поливитаминов предотвращает метилирование раковых клеток.

Коллоидный селен впервые был использован для лечения рака еще в 1911 году как у людей, так и у мышей. Селен был идентифицирован как токсичный компонент кормовых растений для овец, крупного рогатого скота и лошадей в 1930-х годах. Было установлено, что токсичность соединений селена для животных обусловлена метаболизмом животных при повышенных концентрациях селенметилселеноцистеина и селенометионина в растениях. Метаболизм Se-метилселеноцистеина и селенометионина у животных приводит к образованию метаболита, метилселенида (CH3Se-), который при достаточной концентрации окисляет тиолы и генерирует супероксид и другие активные формы кислорода. Раковые клетки, которые могут чрезмерно экспрессировать метионин-гамма-лиазу или бета-лиазу (метиониназу) посредством индуцированной вирусной экспрессии генома, чувствительны к апоптозу, вызванному свободными радикалами, из-за добавок селенометионина или Se-метилселеноцистеина (Spallholz J.E., 2019).

Потребление биологически активных добавок миллионами людей увеличивается из года в год. От 64 до 81% больных раком и оставшихся в живых используют поливитаминные добавки после диагностики рака (Poljsak B., Milisav I., 2018). Использование антиоксидантов во время лечения рака было и остается горячей темой в медицинской науке в течение последних 20 лет без четких ответов и рекомендаций. Антиоксиданты, по мнению различных авторов, способны: I) снижать риск развития рака, подавляя факторы, которые участвуют в инициации и прогрессировании рака, и II) помогают выживать раковым/предраковым клеткам после того, как злокачественная трансформация уже произошла. Было показано (Poljsak B., Milisav I., 2018), что антиоксиданты способствуют возникновению рака, препятствуют лечению рака, снижая его эффективность и выживаемость пациентов, и наоборот, имеются сообщения о благоприятном антиоксидантном эффекте во время лечения рака. Это свидетельствует о необходимости дальнейшего многостороннего изучения применения антиоксидантов в онкологии.

Взаимосвязь между сывороточными уровнями микроэлементов и раком молочной железы остается относительно неизвестной. Для решения этого вопроса, корейские ученые (Choi R. et al., 2018) провели исследование по изучению сывороточных уровней семи микроэлементов у пациенток с раком молочной железы в Корее по сравнению с контрольной группой без рака молочной железы. Уровни микроэлементов в сыворотке определяли с использованием масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой у пациенток с раком молочной железы до начала лечения. Женщины без рака молочной железы служили контрольной группой. Уровни микроэлементов были измерены в когорте обнаружения ( n = 287) и были подтверждены в независимой когорте ( n= 142). Авторы также исследовали возможные ассоциации между уровнями микроэлементов и наличием метастазов в лимфатических узлах, отдаленных метастазов или тройного негативного рака молочной железы среди пациенток с раком молочной железы в анализах подгрупп.

Уровни марганца и молибдена в сыворотке были значительно выше ( р <0,05) у пациентов с раком молочной железы, чем в контрольной группе. Уровни меди в сыворотке были значительно выше у пациентов с раком молочной железы с отдаленными метастазами, в то время как уровни селена были значительно ниже. Уровни других микроэлементов существенно не отличались у больных с раком молочной железы и контрольной группой, а также между подгруппами рака молочной железы. Данное исследование дает представление о потенциальных ролях и воздействиях микроэлементов посредством оценки связей между микроэлементами и раком молочной железы .

Селен (Se) действует как важный микроэлемент в организме человека благодаря своим уникальным биологическим функциям, особенно в системе окисления-восстановления. Хотя несколько клинических испытаний показали отсутствие значительного преимущества Se в профилактике рака, исследователи сообщили, что некоторые виды Se обладают превосходными противораковыми свойствами. Следовательно, необходима переоценка состояния соединений Se, чтобы обеспечить более четкое представление о потенциальной возможности Se при профилактике и терапии рака. В обзоре (Tan H.W. et al., 2018) авторы проанализировали применение трех основных категорий селенсодержащих продуктов: неорганических, органических и Se-содержащих наночастиц (SeNP) и рассмотрели их потенциальные функции и применение в онкологии. Авторы особо сосредоточились на SeNP, поскольку, на их взгляд, они имеют огромный потенциал в онкологии и других областях. В целом, чтобы лучше использовать соединения Se в профилактике и лечении рака, все еще необходимы обширные дальнейшие исследования, чтобы понять основные механизмы соединений Se.

Современные данные о селене и его влиянии на рак противоречивы. Крупное исследование шведских, норвежских и китайских ученых (Kuria A. et al., 2018) было направлено на оценку связи между потреблением селена в рационе и заболеваемостью раком путем проведения систематического обзора и мета-анализа проспективных исследований на популяционной основе. Авторы систематически искали статьи в Medline (Ovid), Embase, Web of Science (Thomson Reuters), Китайской национальной инфраструктуре знаний, базе данных Wanfang и научных VIP-журналах. Анализ был выполнен в версии Stata 14.2.

Из 2564 статей, полученных из баз данных, 39 соответствовали критериям включения, 37 были включены в окончательный анализ. Селен при рекомендуемых суточных дозах ≥55 мкг/день снижает риск развития рака [относительный риск (ОР) = 0,94, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,90–0,98]. Защитный эффект был обнаружен у мужчин при уровнях ≥55 мкг/день (ОР = 0,97, 95% ДИ: 0,94-0,99). Дополнительное потребление селена из добавок было защитным при уровнях ≥55 мкг / день (ОР = 0,89, 95% ДИ: 0,82-0,97). Была обратная связь (значение p = 0,020) между потреблением селена и общим риском развития рака после поправки на возраст, индекс массы тела и курение, но не было никаких признаков нелинейной связи (значение p = 0,261). Результаты этого исследования позволяют предположить, что селен защищает от рака, однако его действие зависит от вида рака.

Учитывая недавние результаты объединенных исследований о потенциальной обратной связи между уровнями селена и риском развития рака простаты , Van Hemelrijck M. и соавторы (2018) провели перекрестное исследование, которое было направлено на изучение связи между уровнем сывороточного содержания селена и сывороточными концентрациями половых стероидных гормонов, включая эстрадиол, в репрезентативной выборке мужчин США. Исследовались механизмы, с помощью которых селен может влиять на риск развития рака простаты.

В исследовании приняли участие 1420 мужчин в возрасте 20 лет и старше, которые участвовали в третьем национальном обследовании состояния здоровья и питания в период с 1988 по 1994 год. Авторы рассчитали средние и средние геометрические урони концентрации в сыворотке общего и предполагаемого свободного тестостерона с поправкой на возраст, расу, этническую принадлежность и скорректированные с учетом нескольких переменных величин, урони эстрадиола, андростандиола глюкуронида и глобулина, связывающих половые гормоны, и сравнивали их по квартилям селеновой сыворотки.

С учетом возраста, расы/этнической принадлежности, статуса курения, сывороточного котинина, дохода в семье, физической активности, потребления алкоголя и процента жира в организме, среднего общего эстрадиола [например, Q1, 38,00 пг/мл (95% доверительный интервал (ДИ), 36,03) -40,08) против Q4, 35,29 пг/мл (95% ДИ, 33,53-37,14); P _trend = 0,050] и свободный эстрадиол [например, Q1, 0,96 пг / мл (95% ДИ, 0,92-1,01) против Q4, 0,90 (95% ДИ, 0,85-0,95); P _trend = 0,065] концентрации снизились в квартилях селена. Стратификация по курению и употреблению алкоголя показала, что последнее наблюдение было более выраженным для тех, кто никогда не курил ( P _interaction = 0,073) и людей с ограниченным потреблением алкоголя ( P _interaction = 0,017). Никаких ассоциаций для других изученных половых стероидных гормонов не наблюдалось.

Результаты авторов показывают, что возможен механизм, с помощью которого селен может быть защитным фактором, связаным с уровнем эстрогена, при развития рака простаты.

Необходимы дальнейшие исследования измерений уровня селена в сыворотке и ногтях в отношении сывороточных измерений половых стероидных гормонов.

Воздействие микроэлементов окружающей среды было изучено в отношении многих видов рака. Однако связь между воздействием микроэлементов и раком кожи остается менее понятной. Поэтому Matthews N.H. и соавторы (2018) провели систематический обзор опубликованной литературы, посвященной изучению связи между воздействием микроэлементов и риском развития меланомы и карциномы кератиноцитов у людей. Авторы определяли эпидемиологические исследования, изучающие воздействие мышьяка, кадмия, хрома, меди, железа, селена и цинка и риск развития рака кожи у людей. Среди минералов мышьяк, селен и цинк имел более пяти исследований. Воздействие мышьяка было связано с повышенным риском карциномы кератиноцитов, в то время как было слишком мало исследований развития меланомы, чтобы сделать выводы. Воздействие селена было связано с возможным повышенным риском карциномы кератиноцитов. Исследования цинка и рака кожи были контрольными в дизайне и обнаружили противоречивые ассоциации. Данные о связи между кадмием, хромом, медью и железом и риском развития рака кожи остаются слишком скудными, чтобы делать какие-либо выводы. Таким образом, эпидемиологические исследования воздействия микроэлементов и кожных злокачественных новообразований ограничены. Необходимы исследования с большим размером выборки и предполагаемым дизайном для улучшения знаний о микроэлементах и ​​развитии рака кожи.

В исследовании Raganová A. и соавторов (2018) отмечно, что селен как антиоксидант привлекает внимание благодаря своей противораковой активности. В этом обзоре представлен взгляд на селен и его соединения, оказывающие влияние на рак мягких тканей. Результаты показывают значительную тесную связь между низким уровнем селена в крови и риском развития рака. Селеносодержащие добавки важны для профилактики метастатического рака. Эти результаты, по мнению авторов, помогают выявить противораковый эффект селена, предоставляя дополнительные доказательства использования новых противоопухолевых агентов, нацеленных на содержащие селен органические соединения.

Соединения селена продемонстрировали противоопухолевые свойства как в доклинических, так и в клинических исследованиях, особенно в комбинированной терапии, где оптимальную форма и доза селена еще предстоит установить. В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы I сравнивали безопасность, переносимость и фармакокинетические (PK) профили селенита натрия (SS), Se-метилселеноцистеина (MSC) и селено-l-метионина (SLM) у пациентов с хроническим лимфолейкозом и группа пациентов с солидными злокачественными новообразованиями (Evans SO et al., 2019). Двадцать четыре пациента получали 400 мкг элементного Se в виде SS, MSC или SLM в течение 8 недель. Ни одно из соединений Se не было связано с какой-либо значительной токсичностью, и общий Se AUC в плазме SLM был заметно повышен по сравнению с MSC и SS. Оценка повреждения ДНК выявила незначительную генотоксичность, и было отмечено небольшое снижение количества лимфоцитов. При используемом уровне дозы все три соединения Se хорошо переносятся и не генотоксичны. Дальнейший анализ фармакодинамического воздействия Se на здоровые и злокачественные мононуклеарные клетки периферической крови даст информацию для будущей оценки более высоких доз этих соединений Se. Исследование зарегистрировано в реестре клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии № ACTRN12613000118707.

Доклинические исследования, показали, что высокая доза селена ингибирует развитие лекарственной устойчивости к карбоплатину на модели ксенотрансплантата мыши с раком яичников . На основании этих данных, а также потенциальной серьезной токсичности сверхвісоких доз селена было проведено исследование фазы I комбинации селена/карбоплатина/паклитаксела для определения максимальной переносимой дозы, безопасности и влияния селена на фармакокинетику карбоплатина в лечение химиозависимих, женщин с гинекологическим раком (Song M. et al., 2018). Корреляционные исследования проводились для выявления генных мишеней селена .

Пациенты с химиотерапией, страдающие гинекологическим злокачественным новообразованием, получали в/в селенистую кислоту в 1-й день, затем карбоплатин и паклитаксел на 3-й день. Для добавления селена в стандартную дозу химиотерапии использовали стандартную схему 3 + 3 для повышения дозы. Были проанализированы концентрации селена в плазме и карбоплатина в ультрафильтрате плазмы.

Сорок пять пациентов были включены в исследование, и было проведено 291 цикл лечения. Селен вводили в качестве селеновой кислоты 9 группам пациентов с дозами селена в диапазоне от 50 мкг до 5000 мкг. Степени токсичности 3/4 включали нейтропению (66,7%), фебрильную нейтропению (2,2%), боль (20,0%), инфекцию (13,3%), неврологические (11,1%) и легочные нежелательные эффекты (11,1%). Максимальная переносимая доза селена не была достигнута. Селен не оказывал влияния на фармакокинетику карбоплатина. Корреляционные исследования показали, что после лечения снижается регуляция белка RAD51AP1, участвующего в репарации ДНК, как в раковых клеточных линиях, так и в опухолях пациентов.

В целом, добавление селена к химиотерапии карбоплатином/паклитакселом является безопасным и хорошо переносимым, и не изменяет фармакокинетику карбоплатина. В качестве дозы, которая будет оценена в ходе исследования II фазы, предлагается доза элементарного селена в 5000 мкг в виде селенистой кислоты.

Заболеваемость раком почки у афроамериканцев (AA) выше, чем среди европейцев (EA). Причины такого несоответствия полностью не известны. Пищевые микроэлементы могут оказывать защитное действие на развитие рака почек (РП), ингибируя окислительное повреждение ДНК и рост опухоли.

Bock C.H. и соавторы (2018) оценили, отличаются ли какие-либо ассоциации питательных микроэлементов от расы при РП в США. В период с 2002 по 2007 год в популяционном исследовании случай-контроль было зарегистрировано 1142 больных АА и ЕА с РП и 1154 без этой патологи составили контрольную группу. Потребление питательных микроэлементов было получено из опросника по истории питания, проводимой интервьюером. РП, связанный с потреблением питательных микроэлементов, был оценен с использованием скорректированных коэффициентов вероятности из логистической регрессии, сравнивающих низкий и самый высокий квартили потребления и веса выборки. Обратные ассоциации с риском развития РП наблюдались для α-каротина, β-каротина, лютеина и зеаксантина, ликопена, витамина A, фолата, тиамина, витамина C, α-токоферола, β-токоферола, γ-токоферола и селена. Тенденция к повышению β-криптоксантина была отмечена среди ЕА, но не АА или всего образца (P-взаимодействие = 0,04). В противном случае результаты не отличались по расе, полу, возрасту или курению. Увеличение риска РП, связанного с более низким потреблением микроэлементов, одинаково в популяциях AA и EA. Авторы также заключили, что диета, богатая источниками питательных микроэлементов, содержащихся во фруктах, овощах и орехах, может помочь снизить общий риск развития РП.

Доказательства связи между селеном и раком предстательной железы противоречивы. Sayehmiri К. и соавторы (2018) провели мета-анализ для определения взаимосвязи между уровнем селена и риском развития рака простаты .

Систематический обзор и мета-анализ проводился с использованием предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и мета-анализа (PRISMA). Авторы провели поиск в поисковых системах PubMed, Scopus, Web of Science, ScienceDirect, Embase, CINAHL, Cochrane Library, EBSCO и Google без каких-либо ограничений в отношении языка или времени до 2016 года. Неоднородность среди исследований оценивали с использованием Q-теста и индекса I2. Наконец, модель случайных эффектов была использована для объединения результатов с использованием программного обеспечения STATA версии 11.1. Р <0,05 считалось значимым.

Тридцать восемь исследований, включая 36 419 случаев и 105 293 контроля, были включены в окончательный анализ. Совокупный относительный риск (ОР) связи между селеном и раком предстательной железы составил 0,86 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,78–0,94). Анализ подгрупп, основанный на исследованиях случай-контроль, когорта и РКИ, дал значения 0,89 (95% ДИ: 0,80-1,00), 0,77 (95% ДИ: 0,52-1,14) и 0,90 (95% ДИ: 0,74-1,09) соответственно. ОР на основе образцов сыворотки, плазмы и ногтей составляли 0,69 (95% ДИ: 0,51-0,95), 0,85 (95% ДИ: 0,61-1,17), 0,66 (95% ДИ: 0,41-1,05) соответственно. Согласно 10 исследованиям, исследовали связь между распространенным раком предстательной железы и селеном, при котором ОР составил 0,67 (95% ДИ: 0,52-0,87).

Этот метаанализ показал, что селен, скорее всего, играет защитную роль против развития рака предстательной железы и его прогрессирования до поздних стадий. Таким образом, по мнению авторов, добавка селена может быть предложена для профилактики рака простаты .

Наночастицы селена (SeNps) в настоящее время приобрели жизненно важную перспективу в области медицины благодаря своим интересным свойствам по сравнению с другими соединениями селена. Они сравнительно лучше в качестве противоопухолевых, нетоксичных и биосовместимых операторов, чем соединения селенита (SeO₃ ^-2) и селената (SeO₄ ^-2). Механизм, лежащий в основе противоопухолевого свойства SeNps, обусловлен, прежде всего, вторжением апоптических путей и остановкой клеточного цикла, что в конечном итоге приводит к блокированию других путей. Конъюгирование или модификация поверхности наночастиц селена повышает его противораковую адекватность антибиотиками, биомолекулами или фитохимическими соединениями, присутствующими в микробах или растениях. Селен , являясь неотъемлемой частью такого фермента, как глутатионпероксидаза (GPx) и другие селенохимические соединения, может усиливать химиотерапевтическую активность, выступая в качестве функционального подразделения окислительно-восстановительного центра и подавляя повреждение тканей от АФК в клетках. SeNps могут открыть пути к новым регулярным стратегиям лечения болезней, таких как злокачественные новообразования, и это исследование показывает причины, по которым эти наноразмерные лекарства могут стать следующим огромным достижением в качестве химиотерапевтических операторов (Menon S. et al., 2018).

Селеноцистеинсодержащие белки (селенопротеины) участвуют в регуляции различных клеточных сигнальных путей, многие из которых связаны с колоректальными злокачественными новообразованиями. В углубленном исследовании литературы по селенопротеинам (Peters K.M. et al., 2018), авторы рассмотрели возможные роли человеческих селенопротеинов при колоректальном раке, уделяя особое внимание типичным признакам клеткам рака и их опухолевым характеристикам. Исследования генома человека однонуклеотидных полиморфизмов в различных генах, кодирующих селенопротеины, выявили потенциальное участие глутатионпероксидаз, тиоредоксинредуктаз и других белков. Исследования клеточных культур с целенаправленным подавлением селенопротеинов помогли выяснить потенциальную роль отдельных селенопротеинов в этом злокачественном образовании. Те селенопротеины, для которых были описаны сильные связи с развитием или прогрессированием колоректального рака, могут быть потенциальными будущими целями для клинических вмешательств

В заключение проведенного обзора научной литературы последних двух лет по проблемам роли селена в онкологии, приводим результаты большого исследования немецких ученых (Muecke R. et al., 2018), основанного на опыте изучения этой проблемы в течении последних 15 лет в Германии.

Немецкая рабочая группа по микроэлементам и электролитам в онкологии (AKTE) провела ряд исследований по этой проблеме. Стратегии исследования были протестированы и разработаны с целью стратификации пациентов с потенциальной потребностью в дополнительном приеме Se и о том, как наилучшим образом контролировать прием добавок Se с точки зрения воздействия на здоровье с учетом возможных рисков.

Авторы проанализировали уровни Se в крови и тканях пациентов с опухолями (n = 512). Два рандомизированных клинических исследования III фазы были проведены для проверки потенциального радиозащитного эффекта дополнительного введения Se во время лучевой терапии у пациентов с раком матки ( n= 81) и пациентов с опухолями головы и шеи (n = 39).

Относительные дефициты селена в цельной крови или сыворотке были обнаружены у большинства пациентов со злокачественными опухолями (карцинома матки, головы и шеи, легких, прямой кишки или рака простаты). При раке простаты концентрации Se в тканях были относительно повышены в центре карциномы по сравнению с окружающими тканями или по сравнению с образцами опухолей от пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Добавление Se успешно исправило дефицит этого микроэлемента у проанализированных пациентов и уменьшило вызванную лучевой терапией диарею в рандомизированном исследовании пациентов с лучевой терапией при карциноме матки. Во втором рандомизированном исследовании у пациентов с раком головы и шеи были отмечены некоторые положительные эффекты дополнительного введения Se в профилактике эйгезии (потери вкуса) и дисфагии вследствие лучевой терапии. Авторы не наблюдали в этих исследованиях каких-либо побочных эффектов от дополнительного введения Se.

Немецкие ученые пришли к выводу, что добавка селена дает многообещающие результаты в отношении радиозащиты у пациентов с опухолями и должна рассматриваться как перспективный вариант адъювантного лечения у пациентов с относительным дефицитом этого микроэлемента.

Заключение

Таким образом, в анализе научных исследований последних двух лет, отмечается важная роль дифицита микроэлемента селена в развитии различных онкологических процессов. Также показано положительное влияние дополнительного введения селена в виде различных его соединений для профилактики и лечения этой патологии. Отмечается также положительная роль селена в уменьшении побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии. Однако, для оптимизации этих профилактических и лечебных эффектов дополнительного введения селена, необходимы дальнейшие исследования по этой проблеме, в частности для изучения эффективных дозировок микроэлемента и наиболее эффективных соединений селена (неорганических, органических, наномодифицированных).

Литература

1. Карпов Е.И. (2018) - Профилактика рака простаты. Современные тенденции. –Урология, 2018 дек; (6): 164-167.

2. Abd-Rabou AA, Ahmed HH, Shalby AB. (2019)- Selenium Overcomes Doxorubicin Resistance in Their Nano-platforms Against Breast and Colon Cancers.- Biol Trace Elem Res. 2019 May 8. doi: 10.1007/s12011-019-01730-6. [Epub ahead of print]

3. Adadi P, Barakova NV, Muravyov KY, Krivoshapkina EF. (2018)- Designing selenium functional foods and beverages: A review.- Food Res Int. 2019 Jun;120:708-725. doi: 10.1016/j.foodres.2018.11.029. Epub 2018 Nov 17.

4. Avery JC, Hoffmann PR. (2018) - Selenium, Selenoproteins, and Immunity. - Nutrients. 2018 Sep 1;10(9). pii: E1203. doi: 10.3390/nu10091203.

5. Bobrowska-Korczak B, Skrajnowska D, Kiss AK, Wrzesien R, Bielecki W, Orzoł A, Zebrowski P, Bialek S.(2019) - Lipid peroxidation as a predictive biomarker of the early stage of cancer. - J Biol Regul Homeost Agents 2019 May 16;33(3).

6. Bock CH, Ruterbusch JJ, Holowatyj AN, Steck SE, Van Dyke AL, Ho WJ, Cote ML, Hofmann JN, Davis F, Graubard BI, Schwartz KL, Purdue MP. (2018)- Renal cell carcinoma risk associated with lower intake of micronutrients. - Cancer Med. 2018 Aug;7(8):4087-4097. doi: 10.1002/cam4.1639. Epub 2018 Jul 2.

7. Caglayan A, Katlan DC, Tuncer ZS, Yüce K. (2018) - Evaluation of trace elements associated with antioxidant enzymes in blood of primary epithelial ovarian cancer patients. - J Trace Elem Med Biol. 2019 Mar;52:254-262. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.01.010. Epub 2019 Jan 16.

8. Camargo J, Pumarega JA, Alguacil J, Sanz-Gallén P, Gasull M, Delclos GL, Amaral AFS, Porta M. (2019)- Toenail concentrations of trace elements and occupational history in pancreatic cancer.- Environ Int. 2019 Jun;127:216-225. doi: 10.1016/j.envint.2019.03.037. Epub 2019 Mar 28.

9. Cardoso BR, Roberts BR, Malpas CB, Vivash L, Genc S, Saling MM, Desmond P, Steward C, Hicks RJ, Callahan J, Brodtmann A, Collins S, Macfarlane S, Corcoran NM, Hovens CM, Velakoulis D, O'Brien TJ, Hare DJ, Bush AI. (2019) - Supranutritional Sodium Selenate Supplementation Delivers Selenium to the Central Nervous System: Results from a Randomized Controlled Pilot Trial in Alzheimer's Disease. - Neurotherapeutics. 2019 Jan;16(1):192-202. doi: 10.1007/s13311-018-0662-z.

10. Chatterjee S, Combs GF Jr, Chattopadhyay A, Stolzenberg-Solomon R. (2019) - Serum selenium and pancreatic cancer: a prospective study in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Trial cohort.- Cancer Causes Control. 2019 May;30(5):457-464. doi: 10.1007/s10552-019-01147-5. Epub 2019 Mar 26.

11. Choi R, Kim MJ, Sohn I, Kim S, Kim I, Ryu JM, Choi HJ, Kim JM, Lee SK, Yu J, Kim SW, Nam SJ, Lee JE, Lee SY. (2018) - Serum Trace Elements and Their Associations with Breast Cancer Subgroups in Korean Breast Cancer Patients. - Nutrients. 2018 Dec 24;11(1). pii: E37. doi: 10.3390/nu11010037.

12. Elhodaky M, Diamond AM. (2018) - Selenium-Binding Protein 1 in Human Health and Disease. -Int J Mol Sci. 2018 Nov 2;19(11). pii: E3437. doi: 10.3390/ijms19113437.

13. Evans SO, Jacobson GM, Goodman HJB, Bird S, Jameson MB. (2019) - Comparative Safety and Pharmacokinetic Evaluation of Three Oral Selenium Compounds in Cancer Patients. - Biol Trace Elem Res. 2019 Jun;189(2):395-404. doi: 10.1007/s12011-018-1501-0. Epub 2018 Sep .

14. Habbab W, Aoudé I, Palangi F, Abdulla S, Ahmed T. (2019)- The Anti-Tumor Agent Sodium Selenate Decreases Methylated PP2A, Increases GSK3βY216 Phosphorylation, Including Tau Disease Epitopes and Reduces Neuronal Excitability in SHSY-5Y Neurons. - Int J Mol Sci. 2019 Feb 15;20(4). pii: E844. doi: 10.3390/ijms20040844.

15. Han HW, Yang EJ, Lee SM. (2019) - Sodium Selenite Alleviates Breast Cancer-Related Lymphedema Independent of Antioxidant Defense System.- Nutrients. 2019 May 7;11(5). pii: E1021. doi: 10.3390/nu11051021.

16. Kang JH, Luben R, Alexandre L, Hart AR. (2018) - Dietary antioxidant intake and the risk of developing Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma. - Br J Cancer. 2018 Jun;118(12):1658-1661. doi: 10.1038/s41416-018-0113-y. Epub 2018 May 21.

17. Kieliszek M. (2019)- Selenium:Fascinating Microelement, Properties and Sources in Food.- Molecules. 2019 Apr 3;24(7). pii: E1298. doi: 10.3390/molecules24071298.

18. Kunwar A, Patil A, Kumar S, Deshpande R, Gota V, Goda JS, Jain VK, Indira Priyadarsini K. (2018) - Toxicological safety evaluation of 3,3'-diselenodipropionic acid (DSePA), a pharmacologically important derivative of selenocystine. - Regul Toxicol Pharmacol. 2018 Nov;99:159-167. doi: 10.1016/j.yrtph.2018.09.019. Epub 2018 Sep

19. Kuria A, Fang X, Li M, Han H, He J, Aaseth JO, Cao Y. (2018)- Does dietary intake of selenium protect against cancer? A systematic review and meta-analysis of population-based prospective studies. - Crit Rev Food Sci Nutr. 2018 Dec 20:1-11. doi: 10.1080/10408398.2018.1548427. [Epub ahead of print]

20. Lobb RJ, Jacobson GM, Cursons RT, Jameson MB. (2018) - The Interaction of Selenium with Chemotherapy and Radiation on Normal and Malignant Human Mononuclear Blood Cells. - Int J Mol Sci. 2018 Oct 15;19(10). pii: E3167. doi: 10.3390/ijms19103167.

21. Muecke R, Micke O, Schomburg L, Buentzel J, Kisters K, Adamietz IA; AKTE (2018) - Selenium in Radiation Oncology-15 Years of Experiences in Germany. - Nutrients. 2018 Apr 13;10(4). pii: E483. doi: 10.3390/nu10040483.

22. Nasir A, Bullo MMH, Ahmed Z, Imtiaz A, Yaqoob E, Jadoon M, Ahmed H, Afreen A, Yaqoob S. (2019) - Nutrigenomics: Epigenetics and cancer prevention: A comprehensive review. - Crit Rev Food Sci Nutr. 2019 Feb 7:1-13. doi: 10.1080/10408398.2019.1571480. [Epub ahead of print]

23. Okunade KS, Dawodu OO, Salako O, Osanyin GE, Okunowo AA, Anorlu RI. (2018)- Comparative analysis of serum trace element levels in women with invasive cervical cancer in Lagos, Nigeria. -Pan Afr Med J. 2018 Nov 20;31:194. doi: 10.11604/pamj.2018.31.194.14425. eCollection 2018

24. Peters KM, Carlson BA, Gladyshev VN, Tsuji PA. (2018) - Selenoproteins in colon cancer. - Free Radic Biol Med. 2018 Nov 1;127:14-25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.075. Epub 2018 May 22.

25. Poljsak B, Milisav I. (2018) - The Role of Antioxidants in Cancer, Friends or Foes? - Curr Pharm Des. 2018;24(44):5234-5244. doi: 10.2174/1381612825666190123112647.

26. Porto BAA, Monteiro CF, Souza ÉLS, Leocádio PCL, Alvarez-Leite JI, Generoso SV, Cardoso VN, Almeida-Leite CM, Santos DA, Santos JRA, Nicoli JR, Pessione E, Martins FS. (2019)- Treatment with selenium-enriched Saccharomyces cerevisiae UFMG A-905 partially ameliorates mucositis induced by 5-fluorouracil in mice. -Cancer Chemother Pharmacol. 2019 May 11. doi: 10.1007/s00280-019-03865-8. [Epub ahead of print]

27. Psaltopoulou T, Ntanasis-Stathopoulos I, Tsilimigras DI, Tzanninis IG, Gavriatopoulou M, Sergentanis TN. (2018) - Micronutrient Intake and Risk of Hematological Malignancies in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis of Cohort Studies. - Nutr Cancer. 2018 Aug-Sep;70(6):821-839. doi: 10.1080/01635581.2018.1490444. Epub 2018 Oct 5.

28. Qiu C, Zhang T, Zhu X, Qiu J, Jiang K, Zhao G, Wu H, Deng G. (2018) - Methylseleninic Acid Suppresses Breast Cancer Growth via the JAK2/STAT3 Pathway. - Reprod Sci. 2018 Dec 9:1933719118815582. doi: 10.1177/1933719118815582. [Epub ahead of print]

29. Raganová A, Gažová A, Tomo I, Kristová V. (2018) - Selenium in the prevention and subsidiary therapy of cancer of soft tissues. - Ceska Slov Farm. Summer 2018;67(2):66-70.

30. Salehi B, Martorell M, Arbiser JL, Sureda A, Martins N, Maurya PK, Sharifi-Rad M, Kumar P, Sharifi-Rad J. (2018) - Antioxidants: Positive or Negative Actors? - Biomolecules. 2018 Oct 25;8(4). pii: E124. doi: 10.3390/biom8040124.

31. Sayehmiri K, Azami M, Mohammadi Y, Soleymani A, Tardeh Z. (2018) - The association between Selenium and Prostate Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis. - Asian Pac J Cancer Prev. 2018 Jun 25;19(6):1431-1437.

32. Song M, Kumaran MN, Gounder M, Gibbon DG, Nieves-Neira W, Vaidya A, Hellmann M, Kane MP, Buckley B, Shih W, Caffrey PB, Frenkel GD, Rodriguez-Rodriguez L. (2018)- Phase I trial of selenium plus chemotherapy in gynecologic cancers.-Gynecol Oncol. 2018 Sep;150(3):478-486. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.07.001. Epub 2018 Jul 29.

33. Spallholz JE. (2019) - Selenomethionine and Methioninase: Selenium Free Radical Anticancer Activity. - Methods Mol Biol. 2019;1866:199-210. doi: 10.1007/978-1-4939-8796-2_15.

34. Swaminath S, Um CY, Prizment AE, Lazovich D, Bostick RM. (2019) - Combined Mineral Intakes and Risk of Colorectal Cancer in Postmenopausal Women. -Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Feb;28(2):392-399. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0412. Epub 2018 Nov 21.

35. Tan HW, Mo HY, Lau ATY, Xu YM. (2018) - Selenium Species: Current Status and Potentials in Cancer Prevention and Therapy. -Int J Mol Sci. 2018 Dec 25;20(1). pii: E75. doi: 10.3390/ijms20010075.

36. Valea A, Georgescu CE. (2018) - Selenoproteins in human body: focus on thyroid pathophysiology. - Hormones (Athens). 2018 Jun;17(2):183-196. doi: 10.1007/s42000-018-0033-5. Epub 2018 Jun 5.

37. Van Hemelrijck M, Sollie S, Nelson WG, Yager JD, Kanarek NF, Dobs A, Platz EA, Rohrmann S. (2019) - Selenium and Sex Steroid Hormones in a U.S. Nationally Representative Sample of Men: A Role for the Link between Selenium and Estradiol in Prostate Carcinogenesis? - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Mar;28(3):578-583. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0520. Epub 2018 Nov 27.

38. Vinceti M, Filippini T, Wise LA. (2018) - Environmental Selenium and Human Health: an Update. - Curr Environ Health Rep. 2018 Dec;5(4):464-485. doi: 10.1007/s40572-018-0213-0.

39. Vinceti M, Vicentini M, Wise LA, Sacchettini C, Malagoli C, Ballotari P, Filippini T, Malavolti M, Rossi PG. (2018) - Cancer incidence following long-term consumption of drinking water with high inorganic selenium content. -Sci Total Environ. 2018 Sep 1;635:390-396. doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.04.097. Epub 2018 Apr 24.

40. Yarmolinsky J, Bonilla C, Haycock PC, Langdon RJQ, Lotta LA, Langenberg C, Relton CL, Lewis SJ, Evans DM; PRACTICAL Consortium, Davey Smith G, Martin RM. (2018) - Circulating Selenium and Prostate Cancer Risk: A Mendelian Randomization Analysis. - J Natl Cancer Inst. 2018 Sep 1;110(9):1035-1038. doi: 10.1093/jnci/djy081.