Публикации на другие темы

РОЛЬ МИКРОЭЛЕМЕНТА СЕЛЕНА В РАЗВИТИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ПРИМЕНЕНИЕ ЕГО В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ ЭТОЙ ПАТОЛОГИИ

(Обзор литературы)

Подготовил к.м.н. О.В. Курашов

Введение

Селен - это природный элемент, с которым люди сталкиваются, главным образом, в результате потребления пищи, хотя воздействие также может происходить через воздух, питьевую воду и пищевые добавки. Небольшие количества селена необходимы для определенных биологических функций человека, но несколько более высокие количества могут представлять риск токсичности, делая селен элементом с узким, но пока недостаточно четко определенным, безопасным диапазоном воздействия. Селен встречается во многих различных химических формах с различной биологической активностью. С конца 1960-х годов несколько обсервационных исследований показали, что люди с высоким уровнем селена в рационе или в тканях тела имеют меньший риск развития рака, а некоторые лабораторные исследования показали, что селен может ингибировать рост раковых клеток. Это привело к широкому интересу к добавкам селена и утверждениям, что прием таких добавок может предотвратить рак. С тех пор было проведено еще обсервационных исследований для сравнения показателей заболеваемости раком среди лиц с высоким и низким уровнем селена. Совсем недавно было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований, предназначенных для оценки того, могут ли добавки селена предотвратить рак. Эти исследования сыграли важную роль в улучшении понимания взаимосвязи между селеном и риском развития рака в результате их более строгого дизайна исследования по сравнению с наблюдательными исследованиями.

В данном обзоре литературы произведен анализ новейших мировых экспериментальных и клинических исследований по микроэлементу селену в онкологии на основе анализа поиска в базе данных PubMed (2018-2019 г.г.).

Экспериментальные исследования

Рак предстательной железы остается одной из основных причин заболеваемости и смертности среди мужчин во всем мире. Данные, относительно антиоксидантного статуса и степени перекисного окисления липидов в момент возникновения рака, ограничены. Bobrowska-Korczak B. и соавторы (2019) целью своего исследования поставили оценку влияния отдельных минералов (цинк, селен, железо, медь и кальций) на рост опухолевого процесса и концентрации выбранных биомаркеров окислительного повреждения у крыс с имплантированными клетками рака предстательной железы. Авторы выяснили, что добавление в рацион питания отдельных минералов (цинк, селен, железо, медь и кальций) оказывало влияние на возникновение опухоли простаты у обследованных крыс. Внутрибрюшинная имплантация клеток рака предстательной железы привела к возникновению аденомы предстательной железы у 71% обследованных крыс. У крыс, которым дополнительно вводили селен и медь, агрегаты раковых клеток составляли, соответственно, 25% и 38% случаев. В результате имплантации раковых клеток уровень биомаркеров перекисного окисления липидов увеличился как в моче, так и в тканях исследуемых животных (группа крыс без добавок селена). Снижение активности антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы) создавало благоприятные условия для образования агрегатов раковых клеток. Авторы заключили, что влияние на перекисное окисление липидов представляет собой плодотворный подход к профилактике рака на ранней стадии. Добавки крысам микроэлементов коррелировали с риском развития рака, но механизмы этого действия сложны и дозозависимы.

Porto B.A.A. и соавторы (2019) исследовали результаты лечения у мышей мукозита, вызванного 5-фторурацилом (5ФУ), путем обогащения селеном Saccharomyces cerevisiae UFMG A-905.

Желудочно-кишечный мукозит является одной из основных проблем, связанных с лечением рака. Чтобы свести к минимуму эти побочные эффекты, авторы решили рассмотреть возможность одновременного применения антиоксидантных компонентов, в частности микроэлемента селен . Кроме того, в последние годы растет интерес к использованию дрожжевых грибков, потому что они способны превращать неорганический селен в селенометионин.

В приведенном исследовании пероральное введение Saccharomyces cerevisiae UFMG A-905, обогащенного селеном, было оценено как альтернатива минимизации побочных эффектов 5ФУ-индуцированного мукозита у мышей.

Массу тела мышей, потребление пищи, консистенцию фекалий и наличие крови в фекалиях оценивали ежедневно во время экспериментального мукозита, вызванного 5ФУ. Повышенная проницаемость кишечника, наблюдаемая при индукции мукозита, была частично устранена у первой группы экспериментальных животных введением S. cerevisiae , у второй группы - дрожжи обогащались селеном . Процедуры были способны снизить активность миелопероксидазы, но только обогащенные селеном дрожжи снижали активность эозинофилпероксидазы. Уровни CXCL1 / KC, гистопатологические повреждения тканей и окислительный стресс (перекисное окисление липидов и продуцирование нитритов) в тонкой кишке были снижены в результате обеих процедур; однако это снижение всегда было выше, когда оценивали обработку обогащенными селеном дрожжами.

Авторы пришли к выводам, что пероральное введение S. cerevisiae UFMG A-905 защищало мышей от мукозита, вызванного 5ФУ, и что этот эффект усиливался, когда дрожжи обогащались селеном.

Функциональная пища - это любая пища, в которую добавлено определенное питательное вещество/а для определенной функциональной цели. Селен (Se) является металлоидом 6-й группы периодической системы Менделеева, и его можно получить из множества источников, таких как почва, вода и живые организмы. Se необходим для поддержания надлежащего здоровья как у животных, так и у людей благодаря его связи с различными биологическими функциями в иммунной системе. Природа сделала для нас невозможным получение достаточного количества Se из рациона, поскольку некоторые регионы по всему земному шару были определены как дефицитные по Se, в то время как другие становятся Se-токсичными. Дефицит Se связан с ослабленной иммунной системой и повышенной восприимчивостью к различным заболеваниям. Adadi P. и соавторы (2019) в своем исследовании рассмотрели вопросы разработки функциональных пищевых продуктов и добавок Se с целью преодолению угрозы, упомянутой выше, поскольку географическое положение в таком случае не окажет никакого влияния на содержание Se в этих продуктах. Пивные дрожжи имеют необходимые ферменты для биотрансформации неорганического Se (Na2SeO3 ) до его биологически активной органической формы, которая включена в выдержанное селеновое пиво. Было обнаружено, что S. cerevisiae обладают большей эффективностью биотрансформации, чем другие виды дрожжей. Традиционный славянский напиток, селенизированный квас, варили с использованием ржаных зерен, пропитанных и пророщенных в растворах Na2SeO 3, фруктовые дрожжи (Lesaffre) и Evitalia использовались в качестве заквасочных культур. Обогащенный Se раствор экстрагировали из Se-биообогащенной капусты Pak-choi и включили в сусло перед ферментацией. Селенизированные дрожжи и водоросли можно принимать в качестве добавок или пищевых добавок. Были некоторые сообщения о нахождении микроцист у спирулины. Поэтому безопасность морских водорослей не гарантируется. Пастеризованные высушенные селенизированные добавки (дрожжи и водоросли) были предложены в рецептуре селенизированного обогащенного продукта Tom-brown. Целью этого обзора было предложить некоторые возможные продукты, которые могут быть обогащены Se. Значительная часть населения регулярно потребляет эти предложенные продукты питания, поэтому авторы уверены, что цель будет успешной.

Селен является микроэлементом, который необходим для правильного функционирования всех организмов. Этот элемент является кофактором многих ферментов, например глутатионпероксидазы или тиоредоксинредуктазы. Недостаточное добавление этого элемента приводит к увеличению риска развития многих хронических дегенеративных заболеваний. Селен важен для защиты от окислительного стресса, демонстрируя наивысшую активность в качестве поглотителя свободных радикалов и противоракового агента. В пищевых продуктах он присутствует в органических формах, например, селенометионин и селеноцистеин. В пищевых добавках используются неорганические формы селена (селенит и селенат). Органические соединения легче усваиваются организмом человека по сравнению с неорганическими соединениями. Дефицит селена широко распространен среди людей во всем мире. Таким образом, важно дополнить дефицит этого микроэлемента пищей, обогащенной селеном, или наличием биомассы дрожжевых клеток в рационе (Kieliszek M., 2019)

В исследовании Habbab W. и соавторов (2019) было показано, что применение селена в виде селената натрия обладает антиканцерогенными свойствами при повышении уровня серин/треонин-протеинфосфатазы 2А (РР2А) в раковых клетках. PP2A играет важную роль в развитии клеток, гомеостазе и в нейронах, регулирует возбудимость. PP2A, GSK3β и Tau находятся вместе в комплексе, который облегчает их взаимодействие и вызывает дисфункцию, как сообщалось, при некоторых неврологических расстройствах. В этом исследовании авторы зафиксировали максимальное увеличение общего PP2A при 3 мкМ селената натрия в линии нейронных клеток. В сочетании с этими данными электрофизиологические исследования цельных клеток показали, что эта концентрация оказала максимальное влияние на мембранные потенциалы, проводимость и токи. Несколько удивительно, что каталитически активная форма метилированного PP2A (mePP2A) была значительно снижена. В тесной корреляции с этими данными было обнаружено, что состояние фосфорилирования двух субстратных белков, чувствительных к активности PP2A, GSK3β и Tau, повышено. Таким образом, данные авторов показывают, что селенат натрия повышает уровни PP2A, но снижает каталитическую активность PP2A дозозависимым образом, что не снижает фосфорилирования Tau и GSK3β в физиологических условиях. Это указывает на альтернативный путь уменьшения патологических процессов в клетках при неврологических расстройствах.

Исследования показали, что метилселениновая кислота (MSA), которая является наиболее распространенным производным селена , применяемым в качестве лекарственного средства у людей, оказывает специфическое цитотоксическое действие на некоторые типы раковых клеток. Однако сложный механизм этих эффектов до конца не выяснен. В исследовании Qiu C. и соавторы (2018) демонстрируют, что с помощью набора для подсчета клеток 8-й линии клеток рака молочной железы мыши 4T1 MSA ингибирует жизнеспособность клеток зависимым от концентрации (5, 10, 20 мкмоль/л) и зависящим от времени (6, 12, 24 часа) образом. Анализ с помощью проточной цитометрии, вестерн-блоттинга и обратной транскрипционно-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) показал, что MSA ингибирует ракинвазия клеток и индуцирует апоптоз путем активации каспазы-3, поли-АДФ рибоз-полимеразы 1 (PARP1) и BCL2-ассоциированного Х. Кроме того, MSA продемонстрировала противоопухолевую активность, ингибируя сигнальные преобразователи киназы 2 / Януса и активаторы транскрипции 3 (JAK2 / STAT3). Обработка MSA в течение 24 часов снижала фосфорилирование JAK2 и STAT3 в клетках 4T1 вестерн-блоттингом. Авторы также подтвердили это с использованием химического ингибитора JAK2, AG490, в качестве положительного контроля. На модели ортотопического аллотрансплантата 4T1 морфологический и TdT-опосредованный dUTP анализ метки конца-конца показано, что лечение MSA (1,5 мг / кг / вес) в течение 28 дней ингибирует рост опухоли в соответствии с клиническим противоопухолевым препаратом циклофосфамидом. Наблюдения аторов показывают, что MSA является мощным противораковым препаратом при раке молочной железы и раскрывают ключевую роль пути JAK2 / STAT3 в модулировании роста опухоли.

Селен может снизить вредную токсичность химиотерапии и лучевой терапии без ущерба для эффективности. Однако соотношение доза-ответ в нормальных и злокачественных клетках человека неясно. Lobb R.J. и соавторы (2018) оценили, как метилселениновая кислота (MSA) модулирует токсичность и эффективность химиотерапии и облучения злокачественных и незлокачественных мононуклеарных клеток крови человека in vitro. Авторы специально исследовали его влияние на индукцию стресса эндоплазматической сетью, концентрацию внутриклеточного глутатиона, повреждение ДНК и жизнеспособность мононуклеарных клеток периферической крови и клеток моноцитарной лейкемии THP1 в ответ на радиационную, цитозинарабинозидную или доксорубициновую химиотерапию. MSA в более низких концентрациях индуцировал защитные реакции в нормальных клетках, но цитотоксические эффекты в злокачественных клетках, в одиночку и в сочетании с химиотерапией или облучением. Однако в нормальных клетках более высокие концентрации MSA были непосредственно токсичными и увеличивали цитотоксичность радиации, но не химиотерапии. В злокачественных клетках более высокие концентрации MSA, как правило, были более эффективными в сочетании с лечением рака . Таким образом, оптимальные концентрации MSA отличались между нормальными и злокачественными клетками. Эта работа подтверждает клинические сообщения о том, что селен может значительно снизить дозозависимую токсичность противоопухолевой терапии и потенциально улучшить эффективность противоопухолевой терапии. Оптимальное соединение и доза селена еще не определены.

Дизеленодипропионовую кислоту (DSePA), фармакологически важное производное селеноцистина, оценивали на острую токсичность, мутагенную безопасность и метаболическую стабильность (Kunwar A et al., 2018). Расчетная средняя доза оральной летальной дозы (LD 50) для DSePA у мышей и крыс была равна ~ 200 мг / кг и ~ 25 мг / кг соответственно, что значительно выше, чем сообщаемая оральная доза LD 50 его исходного соединения. Впоследствии было обнаружено, что лечение DSePA в отсутствие и в присутствии фракции S9 печени крысы не является мутагенным при испытанных дозах до 1 мМ в анализе устойчивости к рифампицину и до 6 мМ в тесте Эймса. Исследования деградации in vitro показали, что DSePA был более стабильным во фракции S9 человека по сравнению с крысами. Кинетические параметры Km и Vmax деградация DSePA, оцененная с использованием фракции крысиного S9, составила 9,81 мкМ и 1,06 нмоль/мл/мин соответственно. Кроме того, обработка DSePA (1-50 мкМ) с или без фракции S9 крысы не вызывала какой-либо токсичности в эпителиальных клетках кишечника человека (Int 407), в то же время демонстрируя сопоставимую биологическую активность уровня глутатионпероксидазы (GPx). В заключение авторы отмечают, что высокая метаболическая стабильность DSePA во фракции S9 человека с сопутствующим отсутствием мутагенных эффектов позволяет предположить, что он может быть подходящим производным селеноцитина для будущих биологических исследований.

Клинические исследования

Микроэлементы, хотя и присутствуют в незначительных количествах в крови человека, играют жизненно важную роль во многих биохимических ферментативных реакциях и были критически исследованы как потенциальный ключевой фактор при различных заболеваниях человека, включая рак.

Okunade K.S. и соавторы (2018) провели исследование по сравнительному анализу уровней микроэлементов в сыворотке крови у женщин с инвазивным раком шейки матки в Лагосе, Нигерия. Исследование было направлено на определение связи между сывороточными уровнями микроэлементов и инвазивным раком шейки матки.Это перекрестное исследование, проводилось среди женщин, которые проходили лечение в Лагосской университетской больнице. В нем приняли участие 50 пациенток с гистологически диагностированным плоскоклеточным раком шейки матки, которые не получали никакого лечения и 100 добровольцев, не больных раком. Для сбора соответствующих данных использовалась структурированная анкета, проводимая интервьюером, после чего у каждой участницы брали образец венозной крови. Затем измеряли концентрации цинка, меди и селена в сыворотке. Ассоциации сывороточных микроэлементов и инвазивного рака шейки матки были проверены с использованием независимого выборочного t-критерия (при P <0,05).

У пациенток с раком шейки матки были значительно низкие уровни цинка и селена в сыворотке крови, при этом не наблюдалось значительных различий в уровне меди в сыворотке крови у пациенток с раком шейки матки по сравнению с пациентками контрольной группы, не страдающих на рак.

Авторы полагают, что эти изменения в уровнях микроэлементов могут быть важны в патогенезе рака шейки матки; Тем не менее, по мнению авторов, необходимы будущие надежные проспективные исследования, чтобы определить, приведет ли регулярное применение этих добавок к улучшению результатов лечения рака шейки матки у нигерийских женщин.

Для выявления пациентов с риском развития вторичной лимфедемы после операции по поводу рака молочной железы необходимо долгосрочное наблюдение. Han H.W. и соавторы (2019) оценили, как добавки селенита натрия могут влиять на симптомы и параметры лимфедемы, связанные с раком молочной железы (РМЖ), в сочетании с антиоксидантными эффектами. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование было проведено на 26 участниках с клинической стадией II-III РМЖ. Контрольная группа (n = 12) и опытная группа селена (n = 14) прошли пять сеансов с ежедневным внутривенным введением 0,9% раствора натрия хлорида и 500 мкг селенита натрия (Selenase ®) соответственно в течение 2 недель. Все пациентки были обучены рекомендованному поведению и самостоятельному ручному лимфодренажу. Клиническая диагностика лимфедемы, данные биоимпеданса, уровни окислительных маркеров в крови, включая глутатион (GSH), глутатион дисульфид (GSSG), малоновый диальдегид (MDA), активность глутатионпероксидазы (GSH-Px) и способность поглощать кислородные радикалы сыворотки (ORAC) были исследованы в сроки, определенные как исходные, 2-недельные и последующие. Селенит натрия повышает концентрацию содержания селена в цельной крови в опытной группе. По сравнению с исходным уровнем, через 2 недели 75,0% участников опытной группы показали улучшение, в то время как в группе контроля не было никаких изменений. При последующем наблюдении 83,3% и 10,0% пациентов опытной и контрольной групп, соответственно, показали изменения стадии от III до II ( р = 0,002). Соотношения внеклеточной воды (ECW) были значительно снижены через 2 недели и после наблюдения, только в опытной группе. Уровни GSH, GSSG, GSH / GSSG в крови, уровни MDA и ORAC не изменились при введении селена в опытной группе. Селенит натрия улучшил диагностические стадии РМЖ наряду с соотношениями ECW, хотя положительный эффект может не быть связан с его антиоксидантной активностью. Влияние селенита на лимфедему может быть связано с неантиоксидантными свойствами, такими как противовоспалительное действие и иммунная функция. Авторы заключили, что необходимы дальнейшие исследования с использованием большей популяции (Han H.W. et al., 2019).

Рак толстой кишки у мужчин и рак молочной железы у женщин считаются серьезным бременем для здоровья и составляют большинство диагнозов рака во всем мире. Резистентность к доксорубицину (DOX) при раке молочной железы и толстой кишки представляет собой основную причину неудачной терапии. Обоснованием этого в исследовании Abd-Rabou A.A. и соавторов (2019) является изучение факта, могут ли наночастицы селена (нано-Se) преодолеть препятствие сопротивления наночастиц DOX (нано-DOX) в этих раковых клетках. Нано-Se и нано-DOX были приготовлены и исследованы с использованием электронной микроскопии и Malvern ZetaSizer, применяемых отдельно или в форме комбинаторного режима против клеток рака молочной железы человека (MCF7 и MDA-MB-231) и клеток колоректального рака человека (HCT 116 и Caco-2). Цитотоксичность, ранний/поздний апоптоз, степень некроза, уровень клеточного цинка, поглощение глюкозы и окислительно-восстановительный статус были оценены после применения различных нано-обработок в сравнении с их бесплатными аналогами. Нано-DOX индуцирует цитотоксичность в MCF7 и Caco-2 больше, чем в раковых клетках MDA-MB-231 и HCT 116. Кроме того, нано-DOX и нано-Se снижают хеморезистентность MCF7 и Caco-2 выше, чем у раковых клетках MDA-MB-231 и HCT 116. Более того, наноплатформы Se и DOX ингибируют поглощение глюкозы. Также нано-DOX повышает содержание оксида азота (NO) и малонового диальдегида (MDA) в средах раковых клеток, в то время как комбинация нано-DOX с нано-Se восстанавливает окислительно-восстановительный статус с увеличением содержания цинка. Авторы сообщили, что раковые клетки Caco-2 более чувствительны, чем клетки рака HCT 116 к нано-DOX и нано-Se. Нано-DOX плюс нано-Se индуцируют опосредованный цитотоксичностью поздний апоптоз в Caco-2 больше, чем в клеточных линиях HCT 116. Эта стратегия de novo может помочь преодолеть проблему устойчивости к DOX при лечении рака толстой кишки.

Некоторые профессии, потенциально связанные с воздействием кадмия, мышьяка, свинца, селена , никеля и хрома, были связаны с повышенным риском развития рака поджелудочной железы (РПЖ), но ни в одном исследовании не оценивалось, различались ли концентрации таких соединений в организме среди субъектов, подвергающихся профессиональному воздействию, и неподвергавшихся. Нет исследований, которые бы обнаружили, что воздействие вышеперечисленных металлов увеличивало риск РПЖ, чтобы оценить, имела ли место профессиональная вредность.

Интерес к профилактике рака предстательной железы связан с высокой заболеваемостью и медленным ростом опухоли. Несмотря на отсутствие клинических руководств по профилактике рака предстательной железы, все больше и больше исследований проводится на эту тему. Поскольку профилактика рака предстательной железы требует длительного применения, вещества, полученные из пищи, являются наиболее подходящими. Двумя наиболее известными и изученными веществами являются индол-3-карбинол (I3C), полученный из крестоцветных растений, и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), содержащийся в зеленом чае. В качестве источника I3C и EGCG, Карпов Е.И. (2018) предлагает использовать биологически активную добавку ProstaDoz. В этот продукт входит экстракт плодов карликовой пальмы, витамин Е, цинк, селен. Автор указывает, что продукт ProstaDoz практически не имеет противопоказаний, не оказывает токсического воздействия даже при длительном применении, не вызывает побочных явлений и может рассматриваться как перспективное профилактическое и терапевтическое средство при раке предстательной железы и интраэпителиальной неоплазии предстательной железы (ПИН).

Эпителиальный рак яичников (EOC) был связан с окислительным стрессом (OS) из-за эпителиального воспаления, которое делает яичники более уязвимыми к вредным воздействиям активных форм кислорода (ROS). Однако антиоксидантные ферменты (AOE), такие как марганец-супероксиддисмутаза (Mn-SOD), медь, цинк-супероксиддисмутаза (Cu, Zn-SOD) и глутатионпероксидаза (GPx1) защищают клетки от биологического повреждения OS-индуцированного ЕОС и способствуют профилактике рака, поддерживая нормальное развитие клеточного цикла, подавляя пролиферацию, инвазию опухоли, ангиогенез, воспаление или индукцию апоптоза. В исследовании Caglayan A. и соавторов (2019) измеряли уровни микроэлементов [марганец (Mn), медь (Cu), цинк (Zn) и селен (Se)], которые структурно и/или функционально связаны с АОЕ индуктивно-связанной плазмой, масс-спектрометрия (ICP / MS) в образцах крови пациентов с EOC (M, n = 26) и сравнивали данные со здоровыми субъектами (C, n = 46). Данные серозного EOC (M1, n = 18) также оценивали в соответствии с классификацией опухоли [хорошо или умеренно хорошо дифференцированной (G 1-2) и плохо дифференцированной или недифференцированной (G3)] и стадией заболевания [стадия I-II ( SI-II) против стадии III (SIII)]. Авторы сообщают, что; 1) уровни Mn и Se в M были значительно ниже, чем в C, 2) были изменены только уровни Mn [(G3 (Mn) <G 1-2 (Mn)] в M1, 3) наблюдались значительные корреляции между [уровнями Cu и Zn (r = 0,701, p = 0,036) в G 1-2 и (r = 0,686, p = 0,041) в G3. Уровни Cu и Se (r = 0,960, p = 0,000) в G3; уровни Mn и экспрессия Mn-SOD (r = 0,551, p = 0,006) в M, (r = 0,857, p = 0,007) в G 1-2 и (r = 0,690, p = 0,056) в G3; уровни Se и активность GPx1 в эритроцитах (r = 0,660, p = 0,053) в G 1-2; уровни Se и эритроцитов Cu, активность Zn-SOD (r = 0,693, p = 0,038) в G3].

Исследование показало, что уровни микроэлементов, особенно низкие уровни Mn и Se наряду с высокими соотношением Cu/Se, могут иметь значение во всех гистологических подтипах EOC. Хотя уровень Mn был важен с точки зрения различия уровней опухоли, положительная корреляция между уровнями Cu-Se была также заметной у пациентов с G 1-2 опухолями M1. Более того, высокие соотношения Cu/Se в эритроцитах могут быть благоприятным маркером для EOC.

Из-за изменений в образе жизни и пищевых привычках люди больше подвержены риску заболеваний, связанных с питанием, и рака. Также установлено, что диетические модификации значительно снижают риск заболеваний. Нутригеномика является относительно новой дисциплиной, но обладает огромным потенциалом, который может применяться для профилактики и лечения определенных карцином и болезней. В обзоре Nasir A. и соавторов (2019) приведена полезная информацию для ученых и медицинских работников о роли нутригеномики в выборе профилактической диеты и образа жизни при таких заболеваниях как рак. Это влияет на состояние здоровья людей и восприимчивость к болезням, определяя метаболический ответ и экспрессию генов. Эпигенетические модификации могут играть значительную роль в возникновении заболеваний и их патогенезе. Метилирование ДНК и ремоделирование хроматина являются наиболее распространенными эпигенетическими механизмами. Омега-3 жирные кислоты являются лучшим примером взаимодействия питательных веществ и генов, не связанного с метилированием ДНК, в то время как определенные биологически активные пищевые соединения играют доказанную роль в профилактике рака с помощью эпигенетического механизма. Пищевые полифенолы в значительной степени участвуют в профилактике рака полости рта, молочной железы, кожи, пищевода, колоректального рака, рака предстательной железы, поджелудочной железы и легких. Кроме того, минералы и витамины вовлечены в регуляторные процессы. Цинк, селен и фолат, участвующий в процессе репарации ДНК, по мнению авторов, обладает противораковыми свойствами. Потребление поливитаминов предотвращает метилирование раковых клеток.

Коллоидный селен впервые был использован для лечения рака еще в 1911 году как у людей, так и у мышей. Селен был идентифицирован как токсичный компонент кормовых растений для овец, крупного рогатого скота и лошадей в 1930-х годах. Было установлено, что токсичность соединений селена для животных обусловлена метаболизмом животных при повышенных концентрациях селенметилселеноцистеина и селенометионина в растениях. Метаболизм Se-метилселеноцистеина и селенометионина у животных приводит к образованию метаболита, метилселенида (CH3Se-), который при достаточной концентрации окисляет тиолы и генерирует супероксид и другие активные формы кислорода. Раковые клетки, которые могут чрезмерно экспрессировать метионин-гамма-лиазу или бета-лиазу (метиониназу) посредством индуцированной вирусной экспрессии генома, чувствительны к апоптозу, вызванному свободными радикалами, из-за добавок селенометионина или Se-метилселеноцистеина (Spallholz J.E., 2019).

Потребление биологически активных добавок миллионами людей увеличивается из года в год. От 64 до 81% больных раком и оставшихся в живых используют поливитаминные добавки после диагностики рака (Poljsak B., Milisav I., 2018). Использование антиоксидантов во время лечения рака было и остается горячей темой в медицинской науке в течение последних 20 лет без четких ответов и рекомендаций. Антиоксиданты, по мнению различных авторов, способны: I) снижать риск развития рака, подавляя факторы, которые участвуют в инициации и прогрессировании рака, и II) помогают выживать раковым/предраковым клеткам после того, как злокачественная трансформация уже произошла. Было показано (Poljsak B., Milisav I., 2018), что антиоксиданты способствуют возникновению рака, препятствуют лечению рака, снижая его эффективность и выживаемость пациентов, и наоборот, имеются сообщения о благоприятном антиоксидантном эффекте во время лечения рака. Это свидетельствует о необходимости дальнейшего многостороннего изучения применения антиоксидантов в онкологии.

Взаимосвязь между сывороточными уровнями микроэлементов и раком молочной железы остается относительно неизвестной. Для решения этого вопроса, корейские ученые (Choi R. et al., 2018) провели исследование по изучению сывороточных уровней семи микроэлементов у пациенток с раком молочной железы в Корее по сравнению с контрольной группой без рака молочной железы. Уровни микроэлементов в сыворотке определяли с использованием масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой у пациенток с раком молочной железы до начала лечения. Женщины без рака молочной железы служили контрольной группой. Уровни микроэлементов были измерены в когорте обнаружения ( n = 287) и были подтверждены в независимой когорте ( n= 142). Авторы также исследовали возможные ассоциации между уровнями микроэлементов и наличием метастазов в лимфатических узлах, отдаленных метастазов или тройного негативного рака молочной железы среди пациенток с раком молочной железы в анализах подгрупп.

Уровни марганца и молибдена в сыворотке были значительно выше ( р <0,05) у пациентов с раком молочной железы, чем в контрольной группе. Уровни меди в сыворотке были значительно выше у пациентов с раком молочной железы с отдаленными метастазами, в то время как уровни селена были значительно ниже. Уровни других микроэлементов существенно не отличались у больных с раком молочной железы и контрольной группой, а также между подгруппами рака молочной железы. Данное исследование дает представление о потенциальных ролях и воздействиях микроэлементов посредством оценки связей между микроэлементами и раком молочной железы .

Селен (Se) действует как важный микроэлемент в организме человека благодаря своим уникальным биологическим функциям, особенно в системе окисления-восстановления. Хотя несколько клинических испытаний показали отсутствие значительного преимущества Se в профилактике рака, исследователи сообщили, что некоторые виды Se обладают превосходными противораковыми свойствами. Следовательно, необходима переоценка состояния соединений Se, чтобы обеспечить более четкое представление о потенциальной возможности Se при профилактике и терапии рака. В обзоре (Tan H.W. et al., 2018) авторы проанализировали применение трех основных категорий селенсодержащих продуктов: неорганических, органических и Se-содержащих наночастиц (SeNP) и рассмотрели их потенциальные функции и применение в онкологии. Авторы особо сосредоточились на SeNP, поскольку, на их взгляд, они имеют огромный потенциал в онкологии и других областях. В целом, чтобы лучше использовать соединения Se в профилактике и лечении рака, все еще необходимы обширные дальнейшие исследования, чтобы понять основные механизмы соединений Se.

Современные данные о селене и его влиянии на рак противоречивы. Крупное исследование шведских, норвежских и китайских ученых (Kuria A. et al., 2018) было направлено на оценку связи между потреблением селена в рационе и заболеваемостью раком путем проведения систематического обзора и мета-анализа проспективных исследований на популяционной основе. Авторы систематически искали статьи в Medline (Ovid), Embase, Web of Science (Thomson Reuters), Китайской национальной инфраструктуре знаний, базе данных Wanfang и научных VIP-журналах. Анализ был выполнен в версии Stata 14.2.

Из 2564 статей, полученных из баз данных, 39 соответствовали критериям включения, 37 были включены в окончательный анализ. Селен при рекомендуемых суточных дозах ≥55 мкг/день снижает риск развития рака [относительный риск (ОР) = 0,94, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,90–0,98]. Защитный эффект был обнаружен у мужчин при уровнях ≥55 мкг/день (ОР = 0,97, 95% ДИ: 0,94-0,99). Дополнительное потребление селена из добавок было защитным при уровнях ≥55 мкг / день (ОР = 0,89, 95% ДИ: 0,82-0,97). Была обратная связь (значение p = 0,020) между потреблением селена и общим риском развития рака после поправки на возраст, индекс массы тела и курение, но не было никаких признаков нелинейной связи (значение p = 0,261). Результаты этого исследования позволяют предположить, что селен защищает от рака, однако его действие зависит от вида рака.

Учитывая недавние результаты объединенных исследований о потенциальной обратной связи между уровнями селена и риском развития рака простаты , Van Hemelrijck M. и соавторы (2018) провели перекрестное исследование, которое было направлено на изучение связи между уровнем сывороточного содержания селена и сывороточными концентрациями половых стероидных гормонов, включая эстрадиол, в репрезентативной выборке мужчин США. Исследовались механизмы, с помощью которых селен может влиять на риск развития рака простаты.

В исследовании приняли участие 1420 мужчин в возрасте 20 лет и старше, которые участвовали в третьем национальном обследовании состояния здоровья и питания в период с 1988 по 1994 год. Авторы рассчитали средние и средние геометрические урони концентрации в сыворотке общего и предполагаемого свободного тестостерона с поправкой на возраст, расу, этническую принадлежность и скорректированные с учетом нескольких переменных величин, урони эстрадиола, андростандиола глюкуронида и глобулина, связывающих половые гормоны, и сравнивали их по квартилям селеновой сыворотки.

С учетом возраста, расы/этнической принадлежности, статуса курения, сывороточного котинина, дохода в семье, физической активности, потребления алкоголя и процента жира в организме, среднего общего эстрадиола [например, Q1, 38,00 пг/мл (95% доверительный интервал (ДИ), 36,03) -40,08) против Q4, 35,29 пг/мл (95% ДИ, 33,53-37,14); P trend = 0,050] и свободный эстрадиол [например, Q1, 0,96 пг / мл (95% ДИ, 0,92-1,01) против Q4, 0,90 (95% ДИ, 0,85-0,95); P trend = 0,065] концентрации снизились в квартилях селена. Стратификация по курению и употреблению алкоголя показала, что последнее наблюдение было более выраженным для тех, кто никогда не курил ( P interaction = 0,073) и людей с ограниченным потреблением алкоголя ( P interaction = 0,017). Никаких ассоциаций для других изученных половых стероидных гормонов не наблюдалось.

Результаты авторов показывают, что возможен механизм, с помощью которого селен может быть защитным фактором, связаным с уровнем эстрогена, при развития рака простаты.

Необходимы дальнейшие исследования измерений уровня селена в сыворотке и ногтях в отношении сывороточных измерений половых стероидных гормонов.

Воздействие микроэлементов окружающей среды было изучено в отношении многих видов рака. Однако связь между воздействием микроэлементов и раком кожи остается менее понятной. Поэтому Matthews N.H. и соавторы (2018) провели систематический обзор опубликованной литературы, посвященной изучению связи между воздействием микроэлементов и риском развития меланомы и карциномы кератиноцитов у людей. Авторы определяли эпидемиологические исследования, изучающие воздействие мышьяка, кадмия, хрома, меди, железа, селена и цинка и риск развития рака кожи у людей. Среди минералов мышьяк, селен и цинк имел более пяти исследований. Воздействие мышьяка было связано с повышенным риском карциномы кератиноцитов, в то время как было слишком мало исследований развития меланомы, чтобы сделать выводы. Воздействие селена было связано с возможным повышенным риском карциномы кератиноцитов. Исследования цинка и рака кожи были контрольными в дизайне и обнаружили противоречивые ассоциации. Данные о связи между кадмием, хромом, медью и железом и риском развития рака кожи остаются слишком скудными, чтобы делать какие-либо выводы. Таким образом, эпидемиологические исследования воздействия микроэлементов и кожных злокачественных новообразований ограничены. Необходимы исследования с большим размером выборки и предполагаемым дизайном для улучшения знаний о микроэлементах и ​​развитии рака кожи.

В исследовании Raganová A. и соавторов (2018) отмечно, что селен как антиоксидант привлекает внимание благодаря своей противораковой активности. В этом обзоре представлен взгляд на селен и его соединения, оказывающие влияние на рак мягких тканей. Результаты показывают значительную тесную связь между низким уровнем селена в крови и риском развития рака. Селеносодержащие добавки важны для профилактики метастатического рака. Эти результаты, по мнению авторов, помогают выявить противораковый эффект селена, предоставляя дополнительные доказательства использования новых противоопухолевых агентов, нацеленных на содержащие селен органические соединения.

Соединения селена продемонстрировали противоопухолевые свойства как в доклинических, так и в клинических исследованиях, особенно в комбинированной терапии, где оптимальную форма и доза селена еще предстоит установить. В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы I сравнивали безопасность, переносимость и фармакокинетические (PK) профили селенита натрия (SS), Se-метилселеноцистеина (MSC) и селено-l-метионина (SLM) у пациентов с хроническим лимфолейкозом и группа пациентов с солидными злокачественными новообразованиями (Evans SO et al., 2019). Двадцать четыре пациента получали 400 мкг элементного Se в виде SS, MSC или SLM в течение 8 недель. Ни одно из соединений Se не было связано с какой-либо значительной токсичностью, и общий Se AUC в плазме SLM был заметно повышен по сравнению с MSC и SS. Оценка повреждения ДНК выявила незначительную генотоксичность, и было отмечено небольшое снижение количества лимфоцитов. При используемом уровне дозы все три соединения Se хорошо переносятся и не генотоксичны. Дальнейший анализ фармакодинамического воздействия Se на здоровые и злокачественные мононуклеарные клетки периферической крови даст информацию для будущей оценки более высоких доз этих соединений Se. Исследование зарегистрировано в реестре клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии № ACTRN12613000118707.

Доклинические исследования, показали, что высокая доза селена ингибирует развитие лекарственной устойчивости к карбоплатину на модели ксенотрансплантата мыши с раком яичников . На основании этих данных, а также потенциальной серьезной токсичности сверхвісоких доз селена было проведено исследование фазы I комбинации селена/карбоплатина/паклитаксела для определения максимальной переносимой дозы, безопасности и влияния селена на фармакокинетику карбоплатина в лечение химиозависимих, женщин с гинекологическим раком (Song M. et al., 2018). Корреляционные исследования проводились для выявления генных мишеней селена .

Пациенты с химиотерапией, страдающие гинекологическим злокачественным новообразованием, получали в/в селенистую кислоту в 1-й день, затем карбоплатин и паклитаксел на 3-й день. Для добавления селена в стандартную дозу химиотерапии использовали стандартную схему 3 + 3 для повышения дозы. Были проанализированы концентрации селена в плазме и карбоплатина в ультрафильтрате плазмы.

Сорок пять пациентов были включены в исследование, и было проведено 291 цикл лечения. Селен вводили в качестве селеновой кислоты 9 группам пациентов с дозами селена в диапазоне от 50 мкг до 5000 мкг. Степени токсичности 3/4 включали нейтропению (66,7%), фебрильную нейтропению (2,2%), боль (20,0%), инфекцию (13,3%), неврологические (11,1%) и легочные нежелательные эффекты (11,1%). Максимальная переносимая доза селена не была достигнута. Селен не оказывал влияния на фармакокинетику карбоплатина. Корреляционные исследования показали, что после лечения снижается регуляция белка RAD51AP1, участвующего в репарации ДНК, как в раковых клеточных линиях, так и в опухолях пациентов.

В целом, добавление селена к химиотерапии карбоплатином/паклитакселом является безопасным и хорошо переносимым, и не изменяет фармакокинетику карбоплатина. В качестве дозы, которая будет оценена в ходе исследования II фазы, предлагается доза элементарного селена в 5000 мкг в виде селенистой кислоты.

Заболеваемость раком почки у афроамериканцев (AA) выше, чем среди европейцев (EA). Причины такого несоответствия полностью не известны. Пищевые микроэлементы могут оказывать защитное действие на развитие рака почек (РП), ингибируя окислительное повреждение ДНК и рост опухоли.

Bock C.H. и соавторы (2018) оценили, отличаются ли какие-либо ассоциации питательных микроэлементов от расы при РП в США. В период с 2002 по 2007 год в популяционном исследовании случай-контроль было зарегистрировано 1142 больных АА и ЕА с РП и 1154 без этой патологи составили контрольную группу. Потребление питательных микроэлементов было получено из опросника по истории питания, проводимой интервьюером. РП, связанный с потреблением питательных микроэлементов, был оценен с использованием скорректированных коэффициентов вероятности из логистической регрессии, сравнивающих низкий и самый высокий квартили потребления и веса выборки. Обратные ассоциации с риском развития РП наблюдались для α-каротина, β-каротина, лютеина и зеаксантина, ликопена, витамина A, фолата, тиамина, витамина C, α-токоферола, β-токоферола, γ-токоферола и селена. Тенденция к повышению β-криптоксантина была отмечена среди ЕА, но не АА или всего образца (P-взаимодействие = 0,04). В противном случае результаты не отличались по расе, полу, возрасту или курению. Увеличение риска РП, связанного с более низким потреблением микроэлементов, одинаково в популяциях AA и EA. Авторы также заключили, что диета, богатая источниками питательных микроэлементов, содержащихся во фруктах, овощах и орехах, может помочь снизить общий риск развития РП.

Доказательства связи между селеном и раком предстательной железы противоречивы. Sayehmiri К. и соавторы (2018) провели мета-анализ для определения взаимосвязи между уровнем селена и риском развития рака простаты .

Систематический обзор и мета-анализ проводился с использованием предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и мета-анализа (PRISMA). Авторы провели поиск в поисковых системах PubMed, Scopus, Web of Science, ScienceDirect, Embase, CINAHL, Cochrane Library, EBSCO и Google без каких-либо ограничений в отношении языка или времени до 2016 года. Неоднородность среди исследований оценивали с использованием Q-теста и индекса I2. Наконец, модель случайных эффектов была использована для объединения результатов с использованием программного обеспечения STATA версии 11.1. Р <0,05 считалось значимым.

Тридцать восемь исследований, включая 36 419 случаев и 105 293 контроля, были включены в окончательный анализ. Совокупный относительный риск (ОР) связи между селеном и раком предстательной железы составил 0,86 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,78–0,94). Анализ подгрупп, основанный на исследованиях случай-контроль, когорта и РКИ, дал значения 0,89 (95% ДИ: 0,80-1,00), 0,77 (95% ДИ: 0,52-1,14) и 0,90 (95% ДИ: 0,74-1,09) соответственно. ОР на основе образцов сыворотки, плазмы и ногтей составляли 0,69 (95% ДИ: 0,51-0,95), 0,85 (95% ДИ: 0,61-1,17), 0,66 (95% ДИ: 0,41-1,05) соответственно. Согласно 10 исследованиям, исследовали связь между распространенным раком предстательной железы и селеном, при котором ОР составил 0,67 (95% ДИ: 0,52-0,87).

Этот метаанализ показал, что селен, скорее всего, играет защитную роль против развития рака предстательной железы и его прогрессирования до поздних стадий. Таким образом, по мнению авторов, добавка селена может быть предложена для профилактики рака простаты .

Наночастицы селена (SeNps) в настоящее время приобрели жизненно важную перспективу в области медицины благодаря своим интересным свойствам по сравнению с другими соединениями селена. Они сравнительно лучше в качестве противоопухолевых, нетоксичных и биосовместимых операторов, чем соединения селенита (SeO3 -2) и селената (SeO4 -2). Механизм, лежащий в основе противоопухолевого свойства SeNps, обусловлен, прежде всего, вторжением апоптических путей и остановкой клеточного цикла, что в конечном итоге приводит к блокированию других путей. Конъюгирование или модификация поверхности наночастиц селена повышает его противораковую адекватность антибиотиками, биомолекулами или фитохимическими соединениями, присутствующими в микробах или растениях. Селен , являясь неотъемлемой частью такого фермента, как глутатионпероксидаза (GPx) и другие селенохимические соединения, может усиливать химиотерапевтическую активность, выступая в качестве функционального подразделения окислительно-восстановительного центра и подавляя повреждение тканей от АФК в клетках. SeNps могут открыть пути к новым регулярным стратегиям лечения болезней, таких как злокачественные новообразования, и это исследование показывает причины, по которым эти наноразмерные лекарства могут стать следующим огромным достижением в качестве химиотерапевтических операторов (Menon S. et al., 2018).

Селеноцистеинсодержащие белки (селенопротеины) участвуют в регуляции различных клеточных сигнальных путей, многие из которых связаны с колоректальными злокачественными новообразованиями. В углубленном исследовании литературы по селенопротеинам (Peters K.M. et al., 2018), авторы рассмотрели возможные роли человеческих селенопротеинов при колоректальном раке, уделяя особое внимание типичным признакам клеткам рака и их опухолевым характеристикам. Исследования генома человека однонуклеотидных полиморфизмов в различных генах, кодирующих селенопротеины, выявили потенциальное участие глутатионпероксидаз, тиоредоксинредуктаз и других белков. Исследования клеточных культур с целенаправленным подавлением селенопротеинов помогли выяснить потенциальную роль отдельных селенопротеинов в этом злокачественном образовании. Те селенопротеины, для которых были описаны сильные связи с развитием или прогрессированием колоректального рака, могут быть потенциальными будущими целями для клинических вмешательств

В заключение проведенного обзора научной литературы последних двух лет по проблемам роли селена в онкологии, приводим результаты большого исследования немецких ученых (Muecke R. et al., 2018), основанного на опыте изучения этой проблемы в течении последних 15 лет в Германии.

Немецкая рабочая группа по микроэлементам и электролитам в онкологии (AKTE) провела ряд исследований по этой проблеме. Стратегии исследования были протестированы и разработаны с целью стратификации пациентов с потенциальной потребностью в дополнительном приеме Se и о том, как наилучшим образом контролировать прием добавок Se с точки зрения воздействия на здоровье с учетом возможных рисков.

Авторы проанализировали уровни Se в крови и тканях пациентов с опухолями (n = 512). Два рандомизированных клинических исследования III фазы были проведены для проверки потенциального радиозащитного эффекта дополнительного введения Se во время лучевой терапии у пациентов с раком матки ( n= 81) и пациентов с опухолями головы и шеи (n = 39).

Относительные дефициты селена в цельной крови или сыворотке были обнаружены у большинства пациентов со злокачественными опухолями (карцинома матки, головы и шеи, легких, прямой кишки или рака простаты). При раке простаты концентрации Se в тканях были относительно повышены в центре карциномы по сравнению с окружающими тканями или по сравнению с образцами опухолей от пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Добавление Se успешно исправило дефицит этого микроэлемента у проанализированных пациентов и уменьшило вызванную лучевой терапией диарею в рандомизированном исследовании пациентов с лучевой терапией при карциноме матки. Во втором рандомизированном исследовании у пациентов с раком головы и шеи были отмечены некоторые положительные эффекты дополнительного введения Se в профилактике эйгезии (потери вкуса) и дисфагии вследствие лучевой терапии. Авторы не наблюдали в этих исследованиях каких-либо побочных эффектов от дополнительного введения Se.

Немецкие ученые пришли к выводу, что добавка селена дает многообещающие результаты в отношении радиозащиты у пациентов с опухолями и должна рассматриваться как перспективный вариант адъювантного лечения у пациентов с относительным дефицитом этого микроэлемента.

Заключение

Таким образом, в анализе научных исследований последних двух лет, отмечается важная роль дифицита микроэлемента селена в развитии различных онкологических процессов. Также показано положительное влияние дополнительного введения селена в виде различных его соединений для профилактики и лечения этой патологии. Отмечается также положительная роль селена в уменьшении побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии. Однако, для оптимизации этих профилактических и лечебных эффектов дополнительного введения селена, необходимы дальнейшие исследования по этой проблеме, в частности для изучения эффективных дозировок микроэлемента и наиболее эффективных соединений селена (неорганических, органических, наномодифицированных).

Литература

1. Карпов Е.И. (2018) - Профилактика рака простаты. Современные тенденции. –Урология, 2018 дек; (6): 164-167.

2. Abd-Rabou AA, Ahmed HH, Shalby AB. (2019)- Selenium Overcomes Doxorubicin Resistance in Their Nano-platforms Against Breast and Colon Cancers.- Biol Trace Elem Res. 2019 May 8. doi: 10.1007/s12011-019-01730-6. [Epub ahead of print]

3. Adadi P, Barakova NV, Muravyov KY, Krivoshapkina EF. (2018)- Designing selenium functional foods and beverages: A review.- Food Res Int. 2019 Jun;120:708-725. doi: 10.1016/j.foodres.2018.11.029. Epub 2018 Nov 17.

4. Avery JC, Hoffmann PR. (2018) - Selenium, Selenoproteins, and Immunity. - Nutrients. 2018 Sep 1;10(9). pii: E1203. doi: 10.3390/nu10091203.

5. Bobrowska-Korczak B, Skrajnowska D, Kiss AK, Wrzesien R, Bielecki W, Orzoł A, Zebrowski P, Bialek S.(2019) - Lipid peroxidation as a predictive biomarker of the early stage of cancer. - J Biol Regul Homeost Agents 2019 May 16;33(3).

6. Bock CH, Ruterbusch JJ, Holowatyj AN, Steck SE, Van Dyke AL, Ho WJ, Cote ML, Hofmann JN, Davis F, Graubard BI, Schwartz KL, Purdue MP. (2018)- Renal cell carcinoma risk associated with lower intake of micronutrients. - Cancer Med. 2018 Aug;7(8):4087-4097. doi: 10.1002/cam4.1639. Epub 2018 Jul 2.

7. Caglayan A, Katlan DC, Tuncer ZS, Yüce K. (2018) - Evaluation of trace elements associated with antioxidant enzymes in blood of primary epithelial ovarian cancer patients. - J Trace Elem Med Biol. 2019 Mar;52:254-262. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.01.010. Epub 2019 Jan 16.

8. Camargo J, Pumarega JA, Alguacil J, Sanz-Gallén P, Gasull M, Delclos GL, Amaral AFS, Porta M. (2019)- Toenail concentrations of trace elements and occupational history in pancreatic cancer.- Environ Int. 2019 Jun;127:216-225. doi: 10.1016/j.envint.2019.03.037. Epub 2019 Mar 28.

9. Cardoso BR, Roberts BR, Malpas CB, Vivash L, Genc S, Saling MM, Desmond P, Steward C, Hicks RJ, Callahan J, Brodtmann A, Collins S, Macfarlane S, Corcoran NM, Hovens CM, Velakoulis D, O'Brien TJ, Hare DJ, Bush AI. (2019) - Supranutritional Sodium Selenate Supplementation Delivers Selenium to the Central Nervous System: Results from a Randomized Controlled Pilot Trial in Alzheimer's Disease. - Neurotherapeutics. 2019 Jan;16(1):192-202. doi: 10.1007/s13311-018-0662-z.

10. Chatterjee S, Combs GF Jr, Chattopadhyay A, Stolzenberg-Solomon R. (2019) - Serum selenium and pancreatic cancer: a prospective study in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Trial cohort.- Cancer Causes Control. 2019 May;30(5):457-464. doi: 10.1007/s10552-019-01147-5. Epub 2019 Mar 26.

11. Choi R, Kim MJ, Sohn I, Kim S, Kim I, Ryu JM, Choi HJ, Kim JM, Lee SK, Yu J, Kim SW, Nam SJ, Lee JE, Lee SY. (2018) - Serum Trace Elements and Their Associations with Breast Cancer Subgroups in Korean Breast Cancer Patients. - Nutrients. 2018 Dec 24;11(1). pii: E37. doi: 10.3390/nu11010037.

12. Elhodaky M, Diamond AM. (2018) - Selenium-Binding Protein 1 in Human Health and Disease. -Int J Mol Sci. 2018 Nov 2;19(11). pii: E3437. doi: 10.3390/ijms19113437.

13. Evans SO, Jacobson GM, Goodman HJB, Bird S, Jameson MB. (2019) - Comparative Safety and Pharmacokinetic Evaluation of Three Oral Selenium Compounds in Cancer Patients. - Biol Trace Elem Res. 2019 Jun;189(2):395-404. doi: 10.1007/s12011-018-1501-0. Epub 2018 Sep .

14. Habbab W, Aoudé I, Palangi F, Abdulla S, Ahmed T. (2019)- The Anti-Tumor Agent Sodium Selenate Decreases Methylated PP2A, Increases GSK3βY216 Phosphorylation, Including Tau Disease Epitopes and Reduces Neuronal Excitability in SHSY-5Y Neurons. - Int J Mol Sci. 2019 Feb 15;20(4). pii: E844. doi: 10.3390/ijms20040844.

15. Han HW, Yang EJ, Lee SM. (2019) - Sodium Selenite Alleviates Breast Cancer-Related Lymphedema Independent of Antioxidant Defense System.- Nutrients. 2019 May 7;11(5). pii: E1021. doi: 10.3390/nu11051021.

16. Kang JH, Luben R, Alexandre L, Hart AR. (2018) - Dietary antioxidant intake and the risk of developing Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma. - Br J Cancer. 2018 Jun;118(12):1658-1661. doi: 10.1038/s41416-018-0113-y. Epub 2018 May 21.

17. Kieliszek M. (2019)- Selenium:Fascinating Microelement, Properties and Sources in Food.- Molecules. 2019 Apr 3;24(7). pii: E1298. doi: 10.3390/molecules24071298.

18. Kunwar A, Patil A, Kumar S, Deshpande R, Gota V, Goda JS, Jain VK, Indira Priyadarsini K. (2018) - Toxicological safety evaluation of 3,3'-diselenodipropionic acid (DSePA), a pharmacologically important derivative of selenocystine. - Regul Toxicol Pharmacol. 2018 Nov;99:159-167. doi: 10.1016/j.yrtph.2018.09.019. Epub 2018 Sep

19. Kuria A, Fang X, Li M, Han H, He J, Aaseth JO, Cao Y. (2018)- Does dietary intake of selenium protect against cancer? A systematic review and meta-analysis of population-based prospective studies. - Crit Rev Food Sci Nutr. 2018 Dec 20:1-11. doi: 10.1080/10408398.2018.1548427. [Epub ahead of print]

20. Lobb RJ, Jacobson GM, Cursons RT, Jameson MB. (2018) - The Interaction of Selenium with Chemotherapy and Radiation on Normal and Malignant Human Mononuclear Blood Cells. - Int J Mol Sci. 2018 Oct 15;19(10). pii: E3167. doi: 10.3390/ijms19103167.

21. Muecke R, Micke O, Schomburg L, Buentzel J, Kisters K, Adamietz IA; AKTE (2018) - Selenium in Radiation Oncology-15 Years of Experiences in Germany. - Nutrients. 2018 Apr 13;10(4). pii: E483. doi: 10.3390/nu10040483.

22. Nasir A, Bullo MMH, Ahmed Z, Imtiaz A, Yaqoob E, Jadoon M, Ahmed H, Afreen A, Yaqoob S. (2019) - Nutrigenomics: Epigenetics and cancer prevention: A comprehensive review. - Crit Rev Food Sci Nutr. 2019 Feb 7:1-13. doi: 10.1080/10408398.2019.1571480. [Epub ahead of print]

23. Okunade KS, Dawodu OO, Salako O, Osanyin GE, Okunowo AA, Anorlu RI. (2018)- Comparative analysis of serum trace element levels in women with invasive cervical cancer in Lagos, Nigeria. -Pan Afr Med J. 2018 Nov 20;31:194. doi: 10.11604/pamj.2018.31.194.14425. eCollection 2018

24. Peters KM, Carlson BA, Gladyshev VN, Tsuji PA. (2018) - Selenoproteins in colon cancer. - Free Radic Biol Med. 2018 Nov 1;127:14-25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.075. Epub 2018 May 22.

25. Poljsak B, Milisav I. (2018) - The Role of Antioxidants in Cancer, Friends or Foes? - Curr Pharm Des. 2018;24(44):5234-5244. doi: 10.2174/1381612825666190123112647.

26. Porto BAA, Monteiro CF, Souza ÉLS, Leocádio PCL, Alvarez-Leite JI, Generoso SV, Cardoso VN, Almeida-Leite CM, Santos DA, Santos JRA, Nicoli JR, Pessione E, Martins FS. (2019)- Treatment with selenium-enriched Saccharomyces cerevisiae UFMG A-905 partially ameliorates mucositis induced by 5-fluorouracil in mice. -Cancer Chemother Pharmacol. 2019 May 11. doi: 10.1007/s00280-019-03865-8. [Epub ahead of print]

27. Psaltopoulou T, Ntanasis-Stathopoulos I, Tsilimigras DI, Tzanninis IG, Gavriatopoulou M, Sergentanis TN. (2018) - Micronutrient Intake and Risk of Hematological Malignancies in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis of Cohort Studies. - Nutr Cancer. 2018 Aug-Sep;70(6):821-839. doi: 10.1080/01635581.2018.1490444. Epub 2018 Oct 5.

28. Qiu C, Zhang T, Zhu X, Qiu J, Jiang K, Zhao G, Wu H, Deng G. (2018) - Methylseleninic Acid Suppresses Breast Cancer Growth via the JAK2/STAT3 Pathway. - Reprod Sci. 2018 Dec 9:1933719118815582. doi: 10.1177/1933719118815582. [Epub ahead of print]

29. Raganová A, Gažová A, Tomo I, Kristová V. (2018) - Selenium in the prevention and subsidiary therapy of cancer of soft tissues. - Ceska Slov Farm. Summer 2018;67(2):66-70.

30. Salehi B, Martorell M, Arbiser JL, Sureda A, Martins N, Maurya PK, Sharifi-Rad M, Kumar P, Sharifi-Rad J. (2018) - Antioxidants: Positive or Negative Actors? - Biomolecules. 2018 Oct 25;8(4). pii: E124. doi: 10.3390/biom8040124.

31. Sayehmiri K, Azami M, Mohammadi Y, Soleymani A, Tardeh Z. (2018) - The association between Selenium and Prostate Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis. - Asian Pac J Cancer Prev. 2018 Jun 25;19(6):1431-1437.

32. Song M, Kumaran MN, Gounder M, Gibbon DG, Nieves-Neira W, Vaidya A, Hellmann M, Kane MP, Buckley B, Shih W, Caffrey PB, Frenkel GD, Rodriguez-Rodriguez L. (2018)- Phase I trial of selenium plus chemotherapy in gynecologic cancers.-Gynecol Oncol. 2018 Sep;150(3):478-486. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.07.001. Epub 2018 Jul 29.

33. Spallholz JE. (2019) - Selenomethionine and Methioninase: Selenium Free Radical Anticancer Activity. - Methods Mol Biol. 2019;1866:199-210. doi: 10.1007/978-1-4939-8796-2_15.

34. Swaminath S, Um CY, Prizment AE, Lazovich D, Bostick RM. (2019) - Combined Mineral Intakes and Risk of Colorectal Cancer in Postmenopausal Women. -Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Feb;28(2):392-399. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0412. Epub 2018 Nov 21.

35. Tan HW, Mo HY, Lau ATY, Xu YM. (2018) - Selenium Species: Current Status and Potentials in Cancer Prevention and Therapy. -Int J Mol Sci. 2018 Dec 25;20(1). pii: E75. doi: 10.3390/ijms20010075.

36. Valea A, Georgescu CE. (2018) - Selenoproteins in human body: focus on thyroid pathophysiology. - Hormones (Athens). 2018 Jun;17(2):183-196. doi: 10.1007/s42000-018-0033-5. Epub 2018 Jun 5.

37. Van Hemelrijck M, Sollie S, Nelson WG, Yager JD, Kanarek NF, Dobs A, Platz EA, Rohrmann S. (2019) - Selenium and Sex Steroid Hormones in a U.S. Nationally Representative Sample of Men: A Role for the Link between Selenium and Estradiol in Prostate Carcinogenesis? - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Mar;28(3):578-583. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0520. Epub 2018 Nov 27.

38. Vinceti M, Filippini T, Wise LA. (2018) - Environmental Selenium and Human Health: an Update. - Curr Environ Health Rep. 2018 Dec;5(4):464-485. doi: 10.1007/s40572-018-0213-0.

39. Vinceti M, Vicentini M, Wise LA, Sacchettini C, Malagoli C, Ballotari P, Filippini T, Malavolti M, Rossi PG. (2018) - Cancer incidence following long-term consumption of drinking water with high inorganic selenium content. -Sci Total Environ. 2018 Sep 1;635:390-396. doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.04.097. Epub 2018 Apr 24.

40. Yarmolinsky J, Bonilla C, Haycock PC, Langdon RJQ, Lotta LA, Langenberg C, Relton CL, Lewis SJ, Evans DM; PRACTICAL Consortium, Davey Smith G, Martin RM. (2018) - Circulating Selenium and Prostate Cancer Risk: A Mendelian Randomization Analysis. - J Natl Cancer Inst. 2018 Sep 1;110(9):1035-1038. doi: 10.1093/jnci/djy081.

Фитостеролы (растительные стеролы) в профилактике и лечении атеросклероза

(Обзор литературы)

Подготовил к.м.н. О.В. Курашов

Вступление

Термин «атеросклероз» происходит от греческих слов αθερος — кашица — и σκληρος — твердый. Характерный признак атеросклероза — образование холестериновых бляшек на внутренней поверхности кровеносных сосудов, которые, деформируя стенку сосуда и уменьшая его просвет, нарушают кровоснабжение органов и тканей. При этом внешние признаки заболевания — боли и нарушение функционирования органов — начинают проявляться лишь тогда, когда просвет сосуда закрыт на 75%. Сведения о заболеваниях артерий, напоминающих по своей морфологической структуре атеросклеротические изменения, встречаются в старинных медицинских трактатах, но лишь в 1904 году Ф. Марчанд выделил атеросклероз в качестве самостоятельной нозологической формы.

Атеросклероз — процесс, лежащий в основе большинства заболеваний системы кровообращения (ишемия, инфаркт миокарда, тромбоз, инсульт мозга, гангрена нижних конечностей и др.). Смертность от инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний, одной из основных причин которых является атеросклероз, уже давно занимает первое место в мире, и, несмотря на все достижения медицины, эта печальная статистика остается неизменной. Согласно положениям ВОЗ, ключевым компонентом в развитии атеросклероза является холестерин. Повышенное содержание холестерина в крови определяет 18% всех случаев сердечнососудистых заболеваний и является непосредственной причиной 4,4 миллиона смертей ежегодно.

В июле 2016 г. эксперты Американского общества по кардиологии (American College of Cardiology — ACC) опубликовали новые рекомендации по возможным вариантам терапии атеросклероза (Lloyd-Jones D.M. et al., 2016).

Главным образом ученые сфокусировались на различных группах пациентов в зависимости от имеющихся рисков, а также на применении статинов и возможной дополнительной терапии.

Всего в рекомендациях указаны 4 группы пациентов, которым следует назначать статины:

· взрослые в возрасте ≥21 года с клиническими проявлениями атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ); вторична профилактика статинами;

· взрослые в возрасте ≥21 года без АССЗ с уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ≥190 мг/дл; первичная профилактика статинами;

· взрослые в возрасте 40–75 лет без АССЗ, но с диабетом 2-го типа и уровнем ЛПНП 70–189 мг/дл; первичная профилактика;

· взрослые в возрасте 40–75 лет без АССЗ/диабета с уровнем ЛПНП 70–189 мг/дл и установленным 10-летним риском АССЗ ≥7,5%; первичная профилактика.

Как отмечают исследователи, пациенты 1-й группы имеют очень высокий риск развития кардиоваскулярных событий, связанных с атеросклерозом. У таких больных терапию следует назначать как можно раньше, что позволяет значительно снизить ассоциированные риски. Причем лечение рекомендуется проводить на протяжении жизни с регулярными периодическими осмотрами. Кроме того, такая гиперхолестеринемия с большой долей вероятности может иметь семейный характер. Это же касается и пациентов 2-й группы. Таким образом, важным является дополнительное обследование членов семьи.

Начинать терапию следует максимально переносимыми дозами статинов. В случае снижения уровня ЛПНП на ≥50% от исходного прием статинов рекомендуется продолжать с мониторингом приверженности лечению (подсчет принятых таблеток, шкала для оценки комплаенса и др.) и модификации образа жизни. Если снижения ЛПНП недостаточно (<50% исходного уровня или ≥70 мг/дл) при максимально переносимых дозах, следует проверить комплаенс с подсчетом пропущенных за месяц таблеток и устранить факторы, мешающими пациенту регулярно принимать препарат. В случае плохой переносимости статинов эксперты ACC рекомендуют клиницисту направить пациента к узкому специалисту — липидологу или диетологу. Также врачу следует помочь пациенту избавиться от вредных привычек, обусловливающих повышение уровня липидов в крови, и изменить образ жизни. Если и это не позволяет достичь желаемого уровня ЛПНП, ACC рекомендует следующие варианты:

1. В дополнение к статинам назначить эзетимиб в дозе 10 мг/сут как первый вариант нестатиновой терапии.

2. При непереносимости эзетимиба и уровне триглицеридов <300 мг/дл следует назначить секвестрант желчных кислот.

3. При неспособности достичь целевого уровня ЛПНП следует обсудить с пациентом все преимущества и недостатки альтернативных препаратов (алирокумаб, эволокумаб). При их приеме рекомендуется продолжать терапию статинами в максимально переносимых дозах.

Пациентам 3-й группы ACC рекомендует назначать умеренно интенсивную терапию статинами. Кроме модификации образа жизни, специалисты подчеркивают эффективность приема растворимых диетических волокон и фитостерола.

Что касается лиц с 10-летним риском АССЗ <7,5%, переход на высокоинтенсивную терапию статинами рекомендуется, если пациенту не удалось достичь снижения уровня ЛПНП на 30–<50% (или ≥100 мг/дл) от исходного. Также следует рассмотреть вариант более интенсивной модификации образа жизни, повышение комплаенса (при низкой приверженности терапии). При неэффективности этих стратегий следует при необходимости назначить эзетимиб или секвестранты желчных кислот. Последние проявляют умеренный гипогликемический эффект. При 10-летнем риске АССЗ ≥7,5% специалисты ACC рекомендуют придерживаться целевого уровня снижения ЛПНП на ≥50% от базового.

При лечении пациентов 4-й группы ACC рекомендует проводить умеренно интенсивную терапию статинами. При отсутствии маркеров высокого риска АССЗ целесообразным является целевой уровень снижения ЛПНП от 30 до <50% (или <100 мг/дл). При снижении содержания ЛПНП <30% от исходного следует рассмотреть вариант дополнительной нестатиновой терапии.

При наличии маркеров высокого риска, таких как 10-летний риск АССЗ ≥20%, исходный уровень ЛПНП ≥160 мг/дл, положительный семейный анамнез по преждевременных АССЗ, инструментальные доказательства прогрессирования субклинического атеросклероза (например кальцификация артерий), повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка, наличие коморбидных состояний, влияющих на риск атеросклероза (например хронические воспалительные заболевания), — дополнительную нестатиновую терапию следует назначать сразу.

В этом обзоре литературе мы проанализировали публикации в Medline за последние годы, посвященные одному из аспектов профилактики и лечения атеросклероза – применению фитостеролов в качестве гиполипидемических средств.

Фитостеролы в кардиологии

Фитостеролы – природные стеролы, содержащиеся в различных растительных маслах. Они конкурируют с холестерином  за положение в смешанных мицеллах, необходимых для его всасывания в тонкой кишке. В результате этого абсорбция холестерина из пищи и солей желчных кислот снижается на ~ 50%, его концентрация в крови уменьшается на ~ 10%, несмотря на увеличение синтеза в печени. Этого эффекта можно достигнуть при применении фитостеролов в качестве монотерапии и в комбинации со статинами. Стандартная западная диета включает ~ 400–800 мг фитостеролов в сутки, в то время как доза, необходимая для снижения уровня холестерина, составляет примерно 2–3 г ежедневно. Таким образом, для снижения холестерина крови фитостеролы должны поступать в организм в составе пищи или обогащенных добавок. Снижение уровня липопротеидов низкой плотности с помощью фитостеролов может уменьшить риск развития ишемической болезни сердца на ~ 25%. По этой причине Американская Ассоциация Сердца (American Heart Association) с целью снижения уровня ХС крови рекомендует употребление в пищу фитостеролов в составе сбалансированной диеты (Bitzur R., et al., 2013).
Несколько исследований показали, что повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) является предпосылкой к развитию сердечно-сосудистых событий. Панель лечения взрослых II (ATP II) представила принцип изменения терапевтического образа жизни, включая использование фитостеролов/станолов для управления холестерином ЛПНП. Растительные стеролы и станолы в жировых матрицах эффективно снижают уровни холестерина ЛПНП у добровольцев с гиперхолестеринемией, диабетом и здоровых людей. Недавние исследования также показывают, что стеролы (2 г / сут) снижают уровень холестерина ЛПНП, даже если они включены в обезжиренные матрицы. Кроме того, они могут снижать биомаркеры окислительного стресса и воспаления. Растительные стеролы и станолы проявляют свои гипохолестеринемические эффекты, возможно, влияя на поглощение как пищевого, так и желчного холестерина из кишечного тракта. В настоящее время накапливаются данные, способствующие их применению для снижения уровня холестерина ЛПНП в качестве первой линии терапии (а также дополнительной терапии) у пациентов, получающих терапию статинами (Devaraj S., Jialal I., 2006).
Гиперлипидемия является основным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Стратегии лечения этой патологии включают как изменение образа жизни, так и фармакологическую терапию. Статины являются одними из самых эффективных агентов для достижения оптимального уровня холестерина ЛПНП, но, нередко, пациенты страдают от миалгии или других побочных эффектов. Доказанная или предполагаемая непереносимость статинов требует использования альтернативных липидоснижающих стратегий. В последние годы нутрицевтики получили широкое признание и было предложено большое число молекул с гипотетической гипохолестеринемической активностью, иногда без достаточных научных доказательств и/или отсутствия методологической точности, основанное только на убеждении, что эти агенты являются "естественными" и не проявляют побочных эффектов. Covolo E., Bilato C. (2018) в своем обзоре рассмотрели БАД с потенциальным научно обоснованным гиполипидемическим эффектом (красный дрожжевой рис, берберин, фитостеролы), обсудили их роль в контроле уровня липидов, их потенциальные низкие риски и их перспективы в клинической кардиологии.

В литературе есть несколько исследований о влиянии нутрицевтических комбинаций при голодании, но данные применения их в постпрандиальной фазе малочисленны.

Derosa G. и соавторы (2018) провели исследование для оценки эффективности и безопасности нутрицевтического средства, содержащего ферментированный красный рис, фитостеролы и оливковые полифенолы по сравнению с плацебо в выборке жителей Кавказа с низким сердечно-сосудистым риском, как натощак, так и после оральной нагрузки жирной пищей.

Восемьдесят пациентов были рандомизированы для получения, в дополнение к диете и физической активности, нутрицевтической комбинации, содержащей ферментированный красный рис, стероловые эфиры и станолы, куркумин и оливковые полифенолы (опытная группа) или плацебо (контрольная группа), один раз в день.

Авторы в начале исследования и через 3 месяца оценивали следующие показатели: индекс массы тела, уровень глюкозы в плазме крови натощак, липидный профиль крови, маркеры эндотелиального повреждения (растворимые молекулы межклеточной адгезии-1, растворимые молекулы адгезии сосудистых клеток-1 и растворимые молекулы адгезии эндотелиальных лейкоцитов-1). Оценивались эти параметры как натощак, так и после оральной нагрузки жирами.

Применение нутрицевтической комбинации показало снижение уровней в крови общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, по сравнению с исходным уровнем (р <0,05 для всех) и плацебо (р <0,05 для всех). Также авторы отметили уменьшение уровня показателей эндотелиального повреждения в группе, получавшей нутрицевтическую комбинацию, как по сравнению с исходным уровнем (р <0,05 для всех), так и в контрольной группе с плацебо (р <0,05 для всех).

Параметры, зарегистрированные во время пероральной жировой нагрузки, улучшились по сравнению с оральной жировой нагрузкой, выполненной на исходном уровне с использованием нутрицевтической комбинации.

Авторы пришли к выводу, что нутрицевтическая комбинация ферментированного красного риса и сложных эфиров стеринов и станолов, куркумина и оливковых полифенолов, эффективна в улучшении липидного профиля крови и маркеров эндотелиального повреждения у пациентов с дислипидемией для первичной профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с низким риском их развития. Новизна же этого исследования заключается в уменьшении эндотелиального повреждения после пероральной жировой нагрузки при использовании комбинированного нутрицевтика по сравнению с плацебо.

Распространенность преждевременного атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) постоянно увеличивается во всем мире. Было доказано, что ЛПНП-холестерин (ЛПНП-Х) играет причинную роль в развитии коронарного атеросклероза. Тот факт, что атеросклероз является хроническим и прогрессирующим заболеванием, которое возникает в течение первых трех десятилетий жизни, ставит вопросы о том, что делать, чтобы поддерживать низкий уровень ЛПНП на низком уровне в течение всей жизни и, таким образом, задерживать и/или предотвращать развитие этого заболевания. В настоящее время большая часть расходов на здравоохранение направлена ​​на лечение, но не на профилактику.
В обзорной статье Rysz J. и соавторов (2017) кратко изложены новые сообщения об эффективности фитостеролов/станолов в качестве липидоснижающих агентов, дана оценка их влияния на сердечно-сосудистый риск и безопасность.
Авторами было высказано предположение, что фитостеролы и станолы эффективны в снижении уровня холестерина низкой плотности и снижении сердечно-сосудистого риска.
Тем не менее, как указывают эти исследователи, результаты других исследований показывают, что фитостеролы могут не оказывать положительного эффекта во время атерогенеза. Во-первых, у пациентов с фитостеролемией (генетическим заболеванием, при котором наблюдаются высокие концентрации растительных стеролов в плазме) развивается злокачественный преждевременный атеросклероз. Более того, несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между верхними нормальными концентрациями растительных стеролов в плазме и повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Наконец, добавление растительных станолов и растительных стеролов может быть невыгодно из-за их включения в различные ткани и потенциально может привести к неблагоприятным последствиям.
Несмотря на всемирную пропаганду фитостеролов в качестве оздоровительных добавок, кажется, что у некоторых людей, отвечающих относительно высоким уровнем фитостерола в сыворотке после его употребления, такие добавки могут оказаться такими же хорошими, как и предполагалось.
Гиперхолестеринемия является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Здоровая диета и здоровый образ жизни снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. «Функциональные продукты» с добавлением фитостеролов рекомендуются для лечения гиперхолестеринемии и стали широко используемым безрецептурным подходом для снижения уровня холестерина в плазме. Ежегодно во всем мире расходуется два миллиарда евро на различные функциональные продукты питания, которые имеют утвержденные регулятором требования в отношении здоровья для контроля повышенного уровня холестерина. В то время как международные общества, такие как Европейское общество по атеросклерозу или Национальный кардиологический фонд в Австралии, все еще рекомендуют фитостеролы в качестве дополнительного диетического варианта при лечении гиперхолестеринемии, недавно были выпущены руководящие принципы, такие как рекомендации Национального института здравоохранения и клинического мастерства в Великобритании. Королевство более критично относится к пищевым добавкам с фитостеролами и привлекает внимание к важным вопросам безопасности. В обзоре Köhler J. и соавторов (2017), рассматривается вопрос о том, полезно ли вмешательство с добавками фитостерола. Авторы суммируют современные данные генетических заболеваний, исследования генетических ассоциаций, данные клинических испытаний и данные исследований на животных.
Garavaglia J. и соавторы (2016) провели исследования и показали положительное значение для здоровья человека масла из виноградных косточек. Масло виноградных косточек богато фенольными соединениями, жирными кислотами и витаминами, что имеет экономическое значение для фармацевтической, косметической и пищевой промышленности. Его использование в качестве пищевого масла также было предложено, особенно из-за его приятных вкусовых характеристик. Масло виноградных косточек обладает полезными для здоровья свойствами, которые в основном обнаруживаются в исследованиях in vitro, такими как противовоспалительные, кардиозащитные, антимикробные и противораковые свойства, и может взаимодействовать с клеточными и молекулярными путями. Эти эффекты были связаны с компонентами масла виноградных косточек, главным образом токоферолом, линоленовой кислотой, ресвератролом, кверцетином, процианидинами, каротиноидами и фитостеролами. 
Добавки с фитостеролами широко используются отдельно или в сочетании с гиполипидемической терапией (ГЛТ) для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Эффекты ФС, добавленные к высокоинтенсивной ГЛТ, рассмотрены в научной медицинской литературе менее широко, особенно относительно эффектов на синтез и поглощение холестерина.
Malina D.M. и соавторы (2015) провели проспективное рандомизированное открытое слепое исследование, дизайн которого был разработан для оценки влияния добавления фитостеролов к ГЛТ на уровень холестерина ЛПНП, маркеры синтеза холестерина и абсорбции. Восемьдесят шесть пациентов обоих полов были включены в 4-недельный предварительный период приема  аторвастатина 10 мг (исходный уровень). Затем субъекты получали аторвастатин 40 мг, эзетимиб 10 мг или комбинацию обоих препаратов в течение еще 4-недельного периода (фаза I). На этапе II капсулы, содержащие 2,0 г фитостеролов, добавляли к назначенным ранее процедурам в течение 4 недель. Уровни липидов, аполипопротеинов, плазменного кампестерола, β-ситостерола и десмостерола анализировали во все моменты времени.
По сравнению с исходным уровнем, аторвастатин в дозе 40 мг уменьшал общий холестерин и ЛПНП (3% и 22% соответственно, P <0,05), повышал соотношение β-ситостерола, кампестерола/холестерина и β-ситостерола/холестерина (39%, 47% и 32% соответственно, P <0,05); эзетимиб 10 мг снижал соотношение кампестерол и кампестерол/холестерин (67% и 70% соответственно, P <0,05), а комбинированная терапия снижала общий холестерин и холестерин ЛПНП (22% и 38% соответственно, P <0,05), кампестерол , β-ситостерин и соотношение кампестерол/холестерин (54%, 40% и 27%, P <0,05). Добавление фитостеролов дополнительно снижало уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП на 7,7 и 6,5%, соответственно, в группе терапии аторвастатином и на 5,0 и 4,0% в группе комбинированной терапии (P <0,05 для всех), без каких-либо дополнительных эффектов в абсорбции или маркеры синтеза.
Исследователи пришли к выводу, что фитостеролы, добавленные к ГЛТ, могут дополнительно улучшить липидный профиль, без дополнительных эффектов на абсорбцию или синтез кишечного стерола.
Естественное питание человека разнообразно и содержит не только необходимые питательные вещества, но также содержит молекулы, которые организм активно исключает или минимизирует их воздействие.
Среди этих молекул ксеностеролы, из которых растительные стеролы представляют наибольший риск воздействия. Эти стеролы составляют примерно 50% от общего количества стеролов, которые мы едим, но мы сохраняем <0,5% их в нашем организме. Большая часть этого исключения происходит в кишечнике, и гетеродимерные транспортеры ABCG5 и ABCG8 являются ключевыми для предотвращения попадания этих ксеностеролов в наши организмы. У обычных людей фармакологические добавки с фитостеролами (и станолами) используются для снижения уровня холестерина, поскольку они ухудшают кишечную абсорбцию/повторную абсорбцию этой молекулы. В обзоре Weingärtner O. и соавторов (2015) ставится вопрос о том, является ли это вмешательство полезным или вредным. Авторы обобщают данные, касающиеся людей, у которых есть генетическое нарушение функции ABCG5 / ABCG8, из данных клинических испытаний, посвященных изучению фитостеролов и сердечно-сосудистого риска, из генетических данных, влияющих на обычных людей и вариаций ABCG5 / ABCG8, в данные, полученные с использованием моделей на животных.
 Накопление ксеностеролов в любом значительном количестве явно связано с повышенной токсичностью, и данные свидетельствуют о том, что даже на низких уровнях могут быть последствия. Сводка фактов подчеркивает не только осторожность при рекомендации таких стратегий для снижения уровня холестерина в плазме, но также и при изучении того, как эти ксеностеролы могут влиять на процессы, начиная от функций сердечно-сосудистой, эндокринной и неврологической систем.
Профиль фитостеролов рапсового масла отличается от профиля таллового масла более высоким содержанием кампестерола и брассикастерола. Ранее Heggen E. и соавторы (2010)  обнаружили, что маргарины, принимаемые пациентами по 2 г / день с фитостеролами из рапса или таллового масла, приводят к аналогичному снижению холестерина ЛПНП на 8-9%. Целью исследования Heggen E. и соавторов (2015) было выяснить, влияет ли потребление этих маргаринов на маркеры эндотелиальной функции, воспаления и гемостаза.
Образцы крови были отобраны у 58 добровольцев с гиперхолестеринемией, которые прошли двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование. Субъекты потребляли каждый из двух маргаринов с добавками фитостеролов и контрольный нестероловый маргарин в течение 4 недель, разделенных однонедельными периодами вымывания. Все маргарины имели одинаковый состав жирных кислот. Концентрации молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), E-селекции, фактора некроза циркулирующей опухоли α (TNFα) и ингибитора активатора плазминогена-1 (всего, tPAI-1; активный, PAI-1) были определены количественно.
Рапсово-стероловый маргарин уменьшал концентрации E-селекции по сравнению с контрольным маргарином (p = 0,012), в то время как талларол-маргарин не оказывал эффекта. Рапсово-стероловый маргарин также снижал tPAI-1 (р = 0,008) по сравнению с талларол-стероловым маргарином. Никаких значительных изменений не наблюдалось в TNFα и VCAM-1. Не было также обнаружено связи между снижением ЛПНП и изменениями в E-селекции и tPAI-1.
Авторы пришли к выводу, что маргарин с добавкой фитостеролов из рапса продемонстрировал благоприятное влияние на маркеры сосудистого риска.
Консенсусная группа EAS (European Atherosclerosis Society – Европейского Общества Атеросклероза) по фитостеролам  (Gylling H., et al., 2014) критически оценила доказательства, относящиеся к преимуществам отношения риска к функциональным продуктам питания с добавлением фитостеролов и/или фитостанолов, как компонентов здорового образа жизни, для снижения уровня липопротеинов-холестерина низкой плотности в плазме (ХС-ЛПНП), и, следовательно, снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Фитостеролы/станолы (при приеме в дозе 2 г/день) вызывают значительное ингибирование абсорбции холестерина и снижение уровня ХС-ЛПНП на 8-10%. Относительные соотношения уровней холестерина и стерола/станола одинаковы как в плазме, так и в тканях, причем уровни стеролов/станолов в 500–10 000 раз ниже, чем уровни холестерина, что позволяет предположить, что с ними происходят процессы, аналогичные холестерину,  в большинстве клеток. Несмотря на возможную атерогенность, заметного повышения уровня циркулирующих фитостеролов/станолов, защитные эффекты последних наблюдались на некоторых моделях атеросклероза у животных. Более высокие уровни фитостеролов/станолов в плазме, связанные с приемом 2 г/день у человека, не были связаны с неблагоприятным воздействием на здоровье в ходе длительных исследований на людях. Важно, что в этой дозе опосредованное фитостеролом/станолом снижение ЛПНП является добавкой к лечению статинами у пациентов с дислипидемией, что эквивалентно удвоению дозы статина. Сообщаемое снижение уровня триглицеридов в плазме на 6-9% при приеме фитостеролов в дозе 2 г/день у пациентов с гипертриглицеридемией требует дальнейшей оценки.
На основании снижения уровня холестерина ЛПНП и отсутствия неблагоприятных эффектов, Консенсусная группа EAS пришла к выводу, что функциональную пищу с фитостеролами/фитостанолами можно рассматривать: 1) у лиц с высоким уровнем холестерина при среднем или низком общем сердечно-сосудистом риске, которые не соответствуют требованиям для фармакотерапии, 2) в качестве дополнения к фармакологической терапии у пациентов с высоким и очень высоким риском, которые не могут достичь целей ЛПНП по статинам или страдают от непереносимости статинов, 3) и у взрослых и детей (> 6 лет) с семейной гиперхолестеринемией, в соответствии с текущим руководством. 
Тем не менее, авторы признают, что пока нет никаких данных рандомизированных контролируемых клинических испытаний с жесткими конечными точками, чтобы установить клиническую выгоду от использования фитостеролов или фитостанолов (https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00694-1/fulltext).
Амилоид-β (Aβ), основной компонент сенильных бляшек при болезни Альцгеймера (БА), генерируется протеолитическим процессингом белка-предшественника амилоида (APP) β- и γ-секретазой. Некоторые липиды, особенно холестерин, связаны с БА. Фитостеролы - это естественные эквиваленты холестерина из растений. Недавно было показано, что они проникают через гематоэнцефалический барьер и накапливаются в головном мозге. Burg V.K. и соавторы (2013) исследовали влияние большинства питательных фитостеролов и холестерина на обработку APP. В целом, фитостеролы являются менее амилоидогенными, чем холестерин. Однако только один фитостерол, стигмастерол, уменьшал образование Aβ путем: 1) прямого снижения активности β-секретазы, 2) уменьшения экспрессии всех компонентов γ-секретазы, 3) снижения распределения холестерина и пресенилина в липидных рафтах, участвующих в расщеплении амилоидогенного АРР и 4) уменьшением интернализации BACE1 в эндосомные компартменты, участвующие в расщеплении β-секретазы APP. У мышей, которых кормили диетами, обогащенными стигмастеролом, подтвердились защитные эффекты in vivo, предполагая, что диетическое употребление смесей фитостерола, в основном содержащих стигмастерол, это может быть полезным для предотвращения БА (http://www.jneurosci.org/content/33/41/16072). 
Многие пациенты, которые отказываются или не могут переносить прием статинов, выбирают альтернативные методы лечения для снижения уровня липидов.
Целью исследования Becker D.J. и соавторов (2013) было определение гиполипидемического действия таблеток фитостерола и изменения здорового образа жизни (ЗОЖ) на фоне терапии красным дрожжевым рисом (RYR) у пациентов с историей отказа от статинов или развитием миалгий, связанных со статинами.
187 участников (средний уровень холестерина липопротеинов низкой плотности [ЛПНП], 154 мг/дл) принимали 1800 мг RYR два раза в день и были рандомизированы на группы с приемом таблеток фитостерола 900 мг два раза в день (опытная группа) или плацебо (контрольная группа). Участники также были рандомизированы на 12-недельную программу ЗОЖ или обычного ухода (ОУ). Первичной конечной точкой было изменение уровня ХС ЛПНП через 12, 24 и 52 недели. Вторичные конечные точки влияли на другие липопротеины, высокочувствительный С-реактивный белок, вес тела и развитие миалгии.
Фитостеролы значительно не уменьшали уровень ЛПНП на 12 неделе (р = .54), 24 (р = 0,67) или 52 (р = 0,76) по сравнению с плацебо. По сравнению с группой ОУ группа ЗОЖ имела большее снижение ЛПНП на 12 неделе (-51 против -42 мг / дл, P = 0,006) и 24 (-48 против -40 мг / дл, P = 0,034 ) и было в 2,3 раза более вероятно достижение ЛПНП-Х <100 мг / дл (р = 0,004). Группа ЗОЖ потеряла больше веса в течение 1 года (-2,3 против -0,3 кг, P <0,001). Все участники принимали RYR и имели значительное снижение ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов, высокочувствительного C-реактивного белка и увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности в течение 1 года по сравнению с исходным уровнем (P <.001). Четыре участника прекратили принимать добавки из-за миалгии.
Авторы пришли к выводам, что добавление таблеток фитостерола к RYR не привело к дальнейшему снижению уровней ЛПНП. Участники программы ЗОЖ потеряли значительно больше веса и имели больше шансов достичь ЛПНП <100 мг / дл по сравнению с группой обычного ухода.
Фитостеролы используются по отдельности или в сочетании с препаратами, изменяющими липиды, для снижения уровня холестерина и способствуя профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Существуют значительные различия в составе фитостеролов, и его потребление в обычном рационе бразильским населением до сих пор неизвестно. Таким образом, цель исследования Martins C.M. и соавторов (2013), состояла в том, чтобы определить содержание фитостеролов в наиболее потребляемых растительных продуктах и ​​оценить потребление фитостеролов этой популяцией.
Потребление растительной пищи репрезентативного населения города Сан-Паулу (n = 1609), случайным образом отобранных на основе данных переписи населения Института географии и статистики Бразилии (2010), было получено с помощью опросника частоты пищевых продуктов (FFQ). Продукты были выбраны на основе Обзора потребительских расходов (2002-2003) и на основании ответов на FFQ. Состав фитостеролов большинства потребляемых зеленых, бобовых, зерновых культур, семян, фруктов и растительных масел определяли методом газовой хроматографии. Ежедневное потребление фитостеролов оценивали в мг на 100 г (мг/100 г) съеденных порций. Недооцененные и завышенные показатели были исключены.
Среднее суточное потребление фитостеролов в рационе исследуемой популяции составило 100,6 (1,2) мг, причем β-ситостерол являлся наибольшим компонентом стеролов (65,4%), за которым следовали кампестерол (23,2%) и стигмастерол (10%). Никаких существенных изменений в ежедневном потреблении фитостеролов не наблюдалось после исключения заниженных и завышенных показателей. Значительные различия наблюдались в содержании фитостеролов среди наиболее потребляемых растительных продуктов.
Исследователи сделали вывод, что анализ состава фитостеролов в большинстве потребляемых растительных пищевых продуктов показал, что содержание фитостеролов варьировалось в разных пищевых группах. Диетическое потребление фитостеролов в большой популяции города Сан-Паулу находится в том же диапазоне, как и жителей некоторых других стран.
Исследование Petrogianni M. и соавторов (2012) было направлено на оценку влияния обогащенного молока в сочетании с программой здорового образа жизни и консультирования на некоторые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний после 3-месячной специальной диеты.
Взрослые с гиперхолестеринемией были рандомизированы в группу, в которую было добавлено молоко с низким содержанием жиров, которое было обогащено фитостеролами, α-линоленовой и линолевой жирными кислотами, витаминами и антиоксидантами (группа обогащенного молока, EMG: n=40), группа обычного, необогащенного, молока (плацебо) (PMG: n=36) и контрольная группа (CG: n=25). Пациенты групп EMG и PMG потребляли соответственно 500 мл обогащенного молока или молока плацебо ежедневно и посещали сеансы консультирования раз в две недели в течение 3-месячного периода.
Исследования проводились в Университете Харокопио, Афины, Греция. Вся выборка включала 101 взрослого с гиперхолестеринемией в возрасте 40-60 лет.
Что касается изменений образа жизни, общее потребление насыщенных жиров значительно снизилось в обеих группах вмешательства по сравнению с CG (P <0,005). Кроме того, общее количество шагов было увеличено (P = 0,029), а ИМТ значительно уменьшился (P = 0,017) в обеих группах вмешательства по сравнению с CG. Что касается биохимических показателей, содержание EPA в мембранах эритроцитов увеличилось (P <0,001), в то время как уровень сывороточного С-реактивного белка значительно снизился (P = 0,003) в обеих группах вмешательства по сравнению с CG. Наконец, у пациентов EMG наблюдалось значительное повышение уровней фолиевой кислоты и витамина В12 в плазме и значительное снижение уровней гомоцистеина по сравнению с PMG и CG (все Р <0,001). Отмечено благоприятное изменение холестерина ЛПНП: холестерин ЛПВП также наблюдался в EMG и имел тенденцию быть значимым по сравнению с PMG и CG (Р = 0,066).
Авторы сделали вывод, что употребление обогащенного молока в сочетании с рекомендациями по здоровому образу жизни дает дополнительные преимущества с точки зрения соотношения холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП и уровня гомоцистеина в сыворотке крови.
Потребление фитостеролов рекомендуется в качестве дополнительной терапии при гиперхолестеринемии. Растительные стеролы/станолы могут снижать абсорбцию холестерина в просвете кишечника через транспортер Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) путем конкурентной солюбилизации в смешанных мицеллах. Абсорбция фитостерола имеет меньшую величину, чем абсорбция холестерина, и предпочтительно секретируется в просвете кишечника переносчиками ABCG5/G8. Поэтому уровни фитостеролов/станолов в плазме незначительны по сравнению с холестерином при обычной диете. Механизмы абсорбции холестерина и фитостеролов, а также пул стеролов всего организма обсуждаются в исследовании Izar M.C. и соавторов (2011). Существует спор о лечении статинами, способствующему дальнейшему увеличению нехолестериновых стеролов в плазме, что вызывает обеспокоенность по поводу безопасности добавления фитостеролов к таким препаратам. Кроме того, сообщалось об увеличении количества фитостеролов при употреблении продуктов, обогащенных растительными стеролами, независимо от других методов лечения. В настоящее время известны редкие мутации на транспортерах ABCG5/G8, влияющие на экструзию холестерина/нехолестерина, вызывающие ситостеролемию с ксантомами и преждевременное заболевание атеросклерозом. Ингибитор абсорбции холестерина/растительных стеролов, эзетимиб, применяется в качестве лекарственного средства, которое уменьшает фитостеролемию и способствует ксантоматозу. С другой стороны, распространенные полиморфизмы, влияющие на транспортер NPC1L1, могут мешать действию эзетимиба. Генно-диетические взаимодействия участвуют в этой сложной сети, модулирующей экспрессию генетических вариантов на конкретных фенотипах, и могут также влиять на индивидуальный ответ на лечение гиполипидемией. 
Экзогенное поглощение холестерина включает в себя сложный процесс в кишечнике для поглощения холестерина и желчных кислот. Этот процесс регулируется кишечными ядерными факторами транскрипции, такими как LXR, которые влияют на транспортеры стеролов NPC1L1, ABCG5 / G8 и ABCG1 и ферменты, такие как ACAT-2. Фитостеролы/станолы, эзетимиб и секвестранты желчных кислот оказывают различное влияние на эти различные переносчики, и новое понимание их механизма действия обеспечивает множество интересных мишеней для метаболических заболеваний, дислипидемии и атеросклероза (Davidson M.H., 2011).
Данные, сравнивающие влияние различных источников фитостеролов на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и уровни антиоксидантов, скудны. Heggen E. и соавторы (2010) оценили влияние фитостеролов из рапса и таллового масла на сывороточные липиды, липопротеины, жирорастворимые витамины и концентрации растительных стеролов.
Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование, в котором 59 пациентов с гиперхолестеринемией потребляли 25 г/день маргарина в течение 4 недель, разделенных периодами вымывания 1 неделя. Два экспериментальных маргарина давали 2 г/день растительных стеролов из рапса или таллового масла. Контрольный маргарин не содержал фитостеролов. Контрольный маргарин снижал уровень холестерина ЛПНП на 4,5% (95% ДИ 1,4,7,6%). Талловые и рапсовые маргарины дополнительно снижают уровень холестерина ЛПНП на 9,0% (95% ДИ 5,5, 12,4%) и 8,2% (95% ДИ 5,2, 11,4%) и аполипопротеина В на 5,3% (95% ДИ 1,0, 9,6%) и 6,9% (95% ДИ 3,6, 10,2%) соответственно. Отрегулированные липидом концентрации β-каротина были снижены с помощью обоих стероловых маргаринов (P <0,017). Концентрации α-токоферола были снижены у пациентов, принимавших таловый маргарин по сравнению с принимавшими рапсовый стероловый маргарин (р=0,001). Концентрации кампестерола возрастали более заметно при использовании рапсового стерола по сравнению с высоким содержанием стеролового маргарина (р <0,001). Маргарин стеролов рапса увеличивал, в то время как таловый маргарин снизил концентрации брассикастерола (P <0,001).
Авторы заключили, что фитостеролы из таллового и рапсового масел снижают содержание атерогенных липидов и липопротеинов аналогичным образом. Маргарин с фитостеролами из рапса может оказывать более благоприятное влияние на концентрацию α-токоферола в сыворотке.
Смола мастикового дерева хиос (CMG) представляет собой белую, полупрозрачную натуральную смолу, полученную в виде стволового экссудата из мастиковых деревьев. Тритерпеновые соединения и фитостеролы, такие как тирукалолол, входят в число его основных компонентов. CMG ассоциируется с защитой от сердечно-сосудистых заболеваний, проявляя свой эффект главным образом за счет усиления системы антиоксидантной защиты и эффективного снижения уровня холестерина в сыворотке у людей. Однако данные о его противовоспалительном воздействии на эндотелий скудны. Присоединение лейкоцитов к эндотелию сосудов и последующая миграция клеток в стенку сосуда являются ранними событиями в атерогенезе, и этот процесс требует экспрессии молекул эндотелиальной адгезии. В исследовании Loizou S. и соавторов (2010) изучалось влияние нейтрального экстракта CMG (25-200 мкг/мл) и тирукалолла (0,1-100 мкМ) на следующие факторы: 1) экспрессию молекул адгезии (VCAM-1 и ICAM-1) клеткой ELISA и 2) присоединение моноцитов (клеток U937) в эндотелиальных клетках аорты человека, стимулированных TNF-альфа (HAEC), с помощью анализа адгезии. Влияние обработки нейтральным экстрактом CMG и тирукаллолом на фосфорилирование NFkB также исследовали с помощью набора для ELISA на основе клеток. Как экстракт CMG, так и тирукаллол значительно ингибируют экспрессию VCAM-1 и ICAM-1 в TNEC-стимулированном HAEC. Они также значительно ингибируют связывание клеток U937 с TNF-альфа-стимулированным HAEC и ослабляют фосфорилирование NFkB p65. Это исследование расширяет существующие данные, касающиеся кардиозащитного эффекта CMG, расширяет спектр известных фитостеролов с мощной антиатероматической активностью, дает новое понимание механизмов, лежащих в основе благотворного влияния CMG на функцию эндотелия, и может помочь в разработке новой терапии для вмешательства в атеросклероз..
Цель исследования Madsen M.B. и соавторов (2007) состояла в том, чтобы оценить влияние продуктов с низким содержанием жира, обогащенных растительными стеролами, в дополнение к диете  Национальной программы Дании по холестерину на уровни липидов и липопротеины сыворотки.
Исследование представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с периодом запуска и двумя периодами вмешательства, каждый продолжительностью 4 недели. В общей сложности 46 пациентов с легкой степенью гиперхолестеринемии (возраст 50,6±9,8) завершили исследование. Продукты исследования состояли из 20 г маргарина с низким содержанием жира (35% жира) и 250 мл молока с низким содержанием жира (0,7% жира), в общей сложности с доставкой 2,3 г растительных стеролов в день.
Общий уровень сывороточного холестерина и липопротеинов низкой плотности были значительно снижены на 5,5% (р <0,001, 95% ДИ: 2,5; 8,3) и 7,7% (р = 0,001, 95% ДИ: 3,4; 11,9) соответственно в группе с питанием, обогащенным фитостеролами по сравнению с группой плацебо. Сывороточный аполипопротеин B значительно снизился на 4,6% (р <0,05, 95% ДИ: 1,7; 7,5), а аполипопротеин B/аполипопротеин AI на 3,4% (р <0,05, 95% ДИ: 0,1; 6,6) после потребления фитостеролов по сравнению с плацебо.
Авторы пришли к заключению, что комбинация маргарина с низким содержанием жира и молока, обогащенного фитостеролами, значительно снижала уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина B и отношение аполипопротеина B к аполипопротеину AI у пациентов с легкой степенью гиперхолестеринемии, но не оказывало влияния на C-реактивный белок.
Фитостеролы и станолы являются растительными производными, которые конкурируют с холестерином за кишечную абсорбцию и тем самым снижают концентрации холестерина в сыворотке. Они были разработаны в качестве пищевых добавок для снижения уровня холестерина в сыворотке, но существует опасение, что эти добавки могут непреднамеренно увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Эта проблема возникает из наблюдения, что пациенты с редким генетическим состоянием фитостеролемии сверхабсорбируют фитостеролы и у них развивается преждевременный атеросклероз. В обзоре John S. и соавторов (2007),  оценивается взаимосвязь между добавками фитостерола и станола и сердечно-сосудистым риском.
Авторы сообщают, что добавка растительных стеролов приводит к минимальному увеличению концентрации фитостерола в крови у людей. Недавние исследования на животных позволяют предположить, что фитостеролы снижают развитие атеросклероза на  модели у мышей с дефицитом Apo-E. Данные исследований на людях неоднозначны и не подтверждают или не опровергают увеличение атеросклеротического риска от уровня фитостерола в сыворотке крови. Увеличение риска кажется маловероятным, но дополнительные исследования должны рассмотреть эту возможность.
Таким образом, по мнению авторов, фитостеролы эффективны в снижении уровней липопротеинов и холестерина низкой плотности и, по-видимому, не увеличивают риск атеросклеротического поражения, но необходимы дополнительные исследования по этой теме.
Расширяющийся рынок «функциональных продуктов», содержащих растительные стеролы и станолы, сфокусирован на их влиянии на снижение уровня холестерина, а также на развитие возможных побочных эффектов. Испытания по снижению уровня холестерина показывают, что потребление 2 г/день растительных стеролов и станолов снижает концентрации холестерина в сыворотке липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) примерно на 10%. Вопросы безопасности, связанные с повышением уровня растительных стеролов в сыворотке или влиянием на всасывание жирорастворимых витаминов или гипотетическим воздействием на баланс половых гормонов в сыворотке, были рассмотрены в многочисленных исследованиях. Прием фитостеролов (но не станолов) увеличивал концентрации растительных стеролов в сыворотке, но эти уровни оставались намного ниже, чем наблюдаемые при гомозиготной ситостеролемии, что делает неблагоприятное воздействие на здоровье маловероятным. Длительная терапия статинами также вызывает повышение всех уровней растительного стерола, скорректированных на уровень холестерина, а также небольшое, но значимое повышение нерегулированного уровня кампестерола в сыворотке по сравнению с исходным уровнем. Вероятно, это происходит в результате вызванного статинами снижения оттока желчного холестерина, что приводит к уменьшению пула кишечного холестерина. Уменьшение конкуренции с молекулами холестерина позволяет большему количеству молекул растительного стерола включаться в смешанные мицеллы, облегчая их поглощение энтероцитами. За исключением β-каротина, снижение концентраций жирорастворимых провитаминов в сыворотке обычно отменяется корректировкой на холестерин, что позволяет предположить, что они отражают снижение липопротеинов-носителей, в основном ЛПНП. Небольшое снижение уровня β -каротина в сыворотке не рассматривается как серьезная проблема, и не было выявлено каких-либо неблагоприятных воздействий на метаболизм половых гормонов, за исключением парентерального введения больших доз экспериментальным животным. Тем не менее, по мере того, как все большее число потребителей сталкивается с большим разнообразием пищевых продуктов, обогащенных растительными стеролами и станолами, вероятность редких побочных эффектов возрастает, и необходимо дальнейшее наблюдение (Tikkanen M.J., 2005).
Давно известно, что фитостеролы или растительные стеролы снижают концентрацию холестерина в сыворотке, конкурируя с пищевым и желчным холестерином за кишечную абсорбцию. Пищевые продукты, содержащие фитостеролы и фитостанолы, теперь доступны для снижения уровня холестерина в крови. В отличие от этих, возможно, полезных эффектов растительных стеролов, редкое генетическое состояние, называемое ситостеролемией, аутосомно-рецессивным расстройством, также известным как фитостеролемия, характеризуется избыточной абсорбцией фитостеролов и преждевременной болезнью коронарных артерий и аортального клапана. Фитостеролы также недавно были идентифицированы в атероматозной бляшке, полученной от индивидуумов с очевидно нормальным всасыванием растительных стеролов, что повышает вероятность того, что фитостеролы являются новым атеросклеротическим фактором риска (Patel M.D., 2006).
Семнадцать стабильных пациентов после трансплантации сердца, из которых 16 проходили терапию статинами, использовали маргарин с эфирами станола/стерола. Общий холестерин в группе лечения был снижен с 211 мг/дл (в диапазоне от 168 до 244) до 177 мг/дл (от 136 до 241) (снижение на 17%, р = 0,003), а уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) был снижен с 125 мг/дл (от 73 до 161) до 98 мг/дл (от 57 до 146) (снижение на 22%, р = 0,0006). У 12 из 17 пациентов уровень холестерина ЛПНП достиг заданного порогового уровня в 115 мг/дл, а дозы статинов были снижены. У 8 из 12 пациентов уровень холестерина ЛПНП оставался на уровне <115 мг/дл через 6 недель после снижения уровня статинов (Vorlat A., 2003).
Растительные стеролы были включены в пищевые жиры для снижения уровня холестерина, но исследования по обогащению продуктов с низким содержанием жиров растительными стеролами не проводились. Исследование Tikkanen M.J. и соавторов (2001) было направлено на определение влияния диетического потребления продуктов с низким содержанием жиров, содержащих природные неэтерифицированные фитостеролы вместе с рекомендуемыми дозами кальция, магния и калия, а также на изучение снижения уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке у лиц с легкой и умеренной гиперхолестеринемией. Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по питанию, длилось 15 недель и проводилось в 2 университетских клиниках. Семьдесят восемь пациентов в возрасте от 25 до 75 лет с концентрацией холестерина в сыворотке крови, варьирующейся от 6 ммоль/л (232 мг/дл) до 8 ммоль/л (310 мг/дл), были случайным образом распределены на группу активного лечения, состоящего из потребления хлеба, мясных продуктов и варенья, обогащенных от 1,25 до 5,0 г/день фитостеролов и слегка повышенных концентраций минеральных питательных веществ и группу плацебо, принимавших соответствующие продукты без применения фитостеролов. Были определены уровни сывороточных липидов, холестерина липопротеинов высокой плотности и рассчитанные концентрации холестерина ЛПНП. Семьдесят один человек завершил процесс. Снижение общего холестерина в сыворотке крови составило 8% в группе активной терапии и 3% в группе плацебо (р=0,0071), а снижение уровня холестерина ЛПНП составило 13% в группе активной терапии и 5% в группе плацебо (р = 0,0070). Природные неэтерифицированные фитостеролы, содержащиеся в пищевых продуктах с низким содержанием жира и принимаемые в умеренных дозах, снижали общий уровень сывороточного холестерина и холестерина ЛПНП в той же степени, как сообщалось ранее для этерифицированных производных растительных стеролов, добавляемых в пищевые жиры. Наличие минеральных питательных веществ в дозах, рекомендуемых для снижения артериального давления, не влияет на эффективность фитостеролов в снижении холестерина, обеспечивая многообещающий подход к диетической профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
 
Заключение
 
Таким образом, в приведенном обзоре литературы показана важная роль использования фитостеролов в профилактике и лечении атеросклероза, отмечены также меры предосторожности при применении их у некоторых категорий больных, возможные побочные эффекты применения. Большинство исследователей отмечают необходимость дальнейшего изучения проблемы применения фитостеролов при этой патологии.

Литература:

1.             Becker DJ, French B, Morris PB, Silvent E, Gordon RY. (2013).- Phytosterols, red yeast rice, and lifestyle changes instead of statins: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial.- Am Heart J. 2013 Jul;166(1):187-96. doi: 10.1016/j.ahj.2013.03.019. Epub 2013 Apr 30.
2.             Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. (2013) - Phytosterols: another way to reduce LDL cholesterol levels.- Harefuah. 2013 Dec;152(12):729-31, 751.
3.             Burg VK, Grimm HS, Rothhaar TL, Grösgen S, Hundsdörfer B, Haupenthal VJ, Zimmer VC, Mett J, Weingärtner O, Laufs U, Broersen LM, Tanila H, Vanmierlo T, Lütjohann D, Hartmann T, Grimm MO. (2013).- Plant sterols the better cholesterol in Alzheimer's disease? A mechanistical study.- J Neurosci. 2013 Oct 9;33(41):16072-87. doi:10.1523/JNEUROSCI.1506-13.2013. (http://www.jneurosci.org/content/33/41/16072).
4.             Covolo E, Bilato C. (2018) [Nutraceuticals: a useful tool for cardiologists to improve lipid profile?] [Article in Italian].- G Ital Cardiol (Rome). 2018 Feb;19(2):81-90. doi: 10.1714/2868.28939.
5.             Davidson MH. (2011).- Therapies targeting exogenous cholesterol uptake: new insights and controversies.- Curr Atheroscler Rep. 2011 Feb;13(1):95-100. doi: 10.1007/s11883-010-0151-2.

6. Derosa G, Catena G, Raddino R, Gaudio G, Maggi A, D'Angelo A, Maffioli P. (2018).- Effects on oral fat load of a nutraceutical combination of fermented red rice, sterol esters and stanols, сurcumin, and olive polyphenols: A randomized, placebo controlled trial.- Phytomedicine. 2018 Mar 15;42:75-82. doi: 10.1016/j.phymed.2018.01.014. Epub 2018 Jan 31.

7.             Devaraj S, Jialal I. (2006) The role of dietary supplementation with plant sterols and stanols in the prevention of cardiovascular disease.- Nutr Rev. 2006 Jul;64(7 Pt 1):348-54.
8.             Eisenberg D. (2003).- Naturally available oils contain phytosterols that affect cholesterol absorption.- Curr Atheroscler Rep. 2003 Jan;5(1):55.
9.             Garavaglia J, Markoski MM, Oliveira A, Marcadenti A.(2016).- Grape Seed Oil Compounds: Biological and Chemical Actions for Health.- Nutr Metab Insights. 2016 Aug 16;9:59-64. doi: 10.4137/NMI.S32910. eCollection 2016.
10.         Gylling H, Plat J, Turley S, Ginsberg HN, Ellegård L, Jessup W, Jones PJ, Lütjohann D, Maerz W, Masana L, Silbernagel G, Staels B, Borén J, Catapano AL, De Backer G, Deanfield J, Descamps OS, Kovanen PT, Riccardi G, Tokgözoglu L, Chapman MJ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Phytosterols. (2014).- Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease.- Atherosclerosis. 2014 Feb;232(2):346-60. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.043. Epub 2013 Nov 23. (https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00694-1/fulltext). 
11.         Heggen E, Granlund L, Pedersen JI, Holme I, Ceglarek U, Thiery J, Kirkhus B, Tonstad S. (2010).- Plant sterols from rapeseed and tall oils: effects on lipids, fat-soluble vitamins and plant sterol concentrations.- Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 May;20(4):258-65. doi: 10.1016/j.numecd.2009.04.001. Epub 2009 Sep 12.
12.         Heggen E, Kirkhus B, Pedersen JI, Tonstad S. (2015).- Effects of margarine enriched with plant sterol esters from rapeseed and tall oils on markers of endothelial function, inflammation and hemostasis.- Scand J Clin Lab Invest. 2015 Apr;75(2):189-92. doi:10.3109/00365513.2014.992040. Epub 2015 Jan 1.
13.         Izar MC, Tegani DM, Kasmas SH, Fonseca FA. (2011).- Phytosterols and phytosterolemia: gene-diet interactions.- Genes Nutr. 2011 Feb;6(1):17-26. doi: 10.1007/s12263-010-0182-x. Epub 2010 Aug 28.
14.         John S, Sorokin AV, Thompson PD. (2007).- Phytosterols and vascular disease.- Curr Opin Lipidol. 2007 Feb;18(1):35-40.
15.         Köhler J, Teupser D, Elsässer A, Weingärtner O. (2017).- Plant sterol enriched functional food and atherosclerosis.- Br J Pharmacol. 2017 Jun;174(11):1281-1289. doi: 10.1111/bph.13764. Epub 2017 Apr 5.

16. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. et al. (2016) - 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical expert consensus documents. JACC, 8(1): 92–115.

17.         Loizou S, Paraschos S, Mitakou S, Chrousos GP, Lekakis I, Moutsatsou P. (2009).- Chios mastic gum extract and isolated phytosterol tirucallol exhibit anti-inflammatory activity in human aortic endothelial cells.- Exp Biol Med (Maywood). 2009 May;234(5):553-61. doi: 10.3181/0811-RM-338. Epub 2009 Feb 20.
18.         Machado VA, Fonseca FA, Fonseca HA, Malina DT, Fonzar WT, Barbosa SA, Santana JM, Izar MC. (2015).- Plant sterol supplementation on top of lipid-lowering therapies in familial hypercholesterolemia.- Int J Cardiol. 2015 Apr 1;184:570-2. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.063. Epub 2015 Mar 4.
19.         Madsen MB, Jensen AM, Schmidt EB. (2007).- The effect of a combination of plant sterol-enriched foods in mildly hypercholesterolemic subjects.- Clin Nutr. 2007 Dec;26(6):792-8. Epub 2007 Aug 24.
20.         Malina DM, Fonseca FA, Barbosa SA, Kasmas SH, Machado VA, França CN, Borges NC, Moreno RA, Izar MC.(2015).- Additive effects of plant sterols supplementation in addition to different lipid-lowering regimens.- J Clin Lipidol. 2015 Jul-Aug;9(4):542-52. doi: 10.1016/j.jacl.2015.04.003. Epub2015 Apr 25.
21.         Martins CM, Fonseca FA, Ballus CA, Figueiredo-Neto AM, Meinhart AD, de Godoy HT, Izar MC. (2013).- Common sources and composition of phytosterols and their estimated intake by the population in the city of São Paulo, Brazil.- Nutrition. 2013 Jun;29(6):865-71. doi: 10.1016/j.nut.2012.12.017. Epub 2013 Feb 16.
22.         Patel MD, Thompson PD. (2006).- Phytosterols and vascular disease.- Atherosclerosis. 2006 May;186(1):12-9. Epub 2005 Dec 2.
23.         Petrogianni M, Grammatikaki E, Kalogeropoulos N, Peristeraki A, Moschonis G, Pitsavos C, Antonopoulou S, Manios Y. (2012).- Additional benefit in CVD risk indices derived from the consumption of fortified milk when combined with a lifestyle intervention.- Public Health Nutr. 2014 Feb;17(2):440-9. doi: 10.1017/S1368980012005265. Epub 2012 Dec 18.
24.         Rysz J, Franczyk B, Olszewski R, Banach M, Gluba-Brzozka A. (2017).- The Use of Plant Sterols and Stanols as Lipid-Lowering Agents in Cardiovascular Disease.- Curr Pharm Des. 2017;23(17):2488-2495. doi: 10.2174/1381612823666170316112344.
25.         Tikkanen MJ, Högström P, Tuomilehto J, Keinänen-Kiukaanniemi S, Sundvall J, Karppanen H. (2001).- Effect of a diet based on low-fat foods enriched with nonesterified plant sterols and mineral nutrients on serum cholesterol.- Am J Cardiol. 2001 Nov 15;88(10):1157-62.
26.         Tikkanen MJ. (2005).- Plant sterols and stanols.- Handb Exp Pharmacol. 2005;(170):215-30.
27.         Vorlat A, Conraads VM, Vrints CJ. (2003).- Regular use of margarine-containing stanol/sterol esters reduces total and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and allows reduction of statin therapy after cardiac transplantation: preliminary observations.- J Heart Lung Transplant. 2003 Sep;22(9):1059-62.
28.         Weingärtner O, Teupser D, Patel SB. (2015).- The Atherogenicity of Plant Sterols: The Evidence from Genetics to Clinical Trials.- J AOAC Int. 2015 May-Jun;98(3):742-9. doi: 10.5740/jaoacint.SGEWeingartner. Epub 2015 May 19.