NIHスタディの結果

研究成果概要
National Institute of Health
WAGR症候群、11p Deletion、無虹彩に関する研究
2006-2014

遺伝子診断法
診療の場では通常、高分解能核型分析とFISH解析(蛍光in situ ハイブリダイゼーション)が通常に用いられています。しかしながら、これらの方法はコストがかかり、開発途上国では実施できません。NIHの研究チームは、WAGR症候群やその他の欠失/重複症候群を診断するための、ゲノムコピー数多型を調べる迅速で安価なスクリーニングのための新しい定量的蛍光PCR法。
「新しい定量的蛍光PCR法を用いた、遺伝子コピー数の変化を調べるための迅速かつ安価なスクリーニング法」Rapid and inexpensive screening of genomic copy number variations using a novel quantitative fluorescent PCR method. Stofanko M1, Han JC, Elsea SH, Pena HB, Gonçalves-Dornelas H, Pena SD. Dis Markers. 2013;35(6):589-94. doi: 10.1155/2013/704917. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3830787

肥満
NIHの研究チームは、Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)をコードする遺伝子のハプロ不全(2対あるべき遺伝子が1コピーしかないこと)が、WAGR症候群における小児期発症の肥満と関連があることを発見しました。この発見は、BDNFがヒトのエネルギーホメオスターシス(恒常性)において重要であることを証明しています。
「WAGR症候群におけるBrain-Derived Neurotrophic factorと肥満」Brain-Derived Neurotrophic Factor and Obesity in the WAGR Syndrome. Han JC, Liu QR, Jones M, Levinn RL, Menzie CM, Jefferson-George KS, Adler-Wailes DC, Sanford EL, Lacbawan FL, Uhl GR, Rennert OM, Yanovski JA. N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):918-27.

痛覚
BDNFハプロ不全のマウスは、過食症（異常に亢進した食欲）と肥満だけでなく、熱痛への反応低下を呈します。NIHの研究チームは、WAGR症候群の患者にBDNFのハプロ不全があることは、多くの人が痛いと感じるはずの怪我や病気への行動反応を評価した、親が記入する方式のアンケート調査のスコアが著しく低いということと関連があると述べています。この知見は、BDNFがヒトの痛覚において役目があることを示唆しています。
この知見は、the supplementary appendix 1 of the publication on obesity (N Engl J Med 2008;359(9):918-27). http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa0801119/suppl_file/nejm_han_918sa1.pdf
で報告されました。

認知と行動
BDNFハプロ不全のマウスは、学習欠損と社会的行動の異常を呈します。NIHの研究チームは、BDNFハプロ不全は、WAGR症候群の人たちの中で、ハプロ不全のない人よりもある人の方が知能指数が20ポイント低く、Vineland Adaptive Behavior Composite score(訳者注：国際的に最も活用されている、適応行動の評価尺度)が15ポイント低いということと関連があることを認めました。BDNFハプロ不全は、社会性障害の強さ、the Autism Diagnostic Interview-Revisedにおける自閉症の基準に合致する確率とも関連していました。しかし、Autism Diagnostic Observation Scheduleと小児精神科医による臨床診断に基づく真の自閉症の基準を満たす確率とは関連がありませんでした。この知見は、BDNFにはヒトの神経-認知発達における役割があることを支持しています。脳MRIは31％の患者さんに脳梁の低形成(小さいか発達不全)がみられましたが、BDNFハプロ不全の有無にかかわらず、この確率は類似しており、11番染色体上の他の遺伝子が脳梁の発達に重要であることを示唆しています。
「WAGR/11p13欠失症候群におけるBrain-derived neurotrophic factor(BDNF)ハプロ不全と適応行動の水準の低さ及び認知機能の低下との関連性」Association of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) haploinsufficiency with lower adaptive behaviour and reduced cognitive functioning in WAGR/11p13 deletion syndrome. Han JC1, Thurm A, Golden Williams C, Joseph LA, Zein WM, Brooks BP, Butman JA, Brady SM, Fuhr SR, Hicks MD, Huey AE, Hanish AE, Danley KM, Raygada MJ, Rennert OM, Martinowich K, Sharp SJ, Tsao JW, Swedo SE. Cortex. 2013 Nov-Dec;49(10):2700-10. doi: 10.1016/j.cortex.2013.02.009. Epub 2013 Feb 19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762943/

睡眠とメラトニン産生
WAGR症候群の無虹彩は、PAX6ハプロ不全によって生じます。この遺伝子は、松果体の発生において働きを持っているとも信じられています。松果体とは、脳内にある構造物で、日内リズムを制御し、睡眠ホルモンであるメラトニンを産生しています。NIHの研究チームは、WAGR症候群と孤立性無虹彩の患者は、松果体の体積が小さく、メラトニンの産生が低下しており、睡眠障害が増加していると発見しました。このことは、PAX6遺伝子が松果体の発達と機能において重要な役割をもっていることを示唆しています。
PAX6 Haploinsufficiency: Pineal Hypoplasia, Reduced Melatonin, & Sleep Disturbance. Hanish AE, Butman JA, Caplan Y, Tsang M, Thomas F, Yao J, Han JC. SLEEP (28th Annual Meeting of the Associated Professional Sleep Societies) in Minneapolis, MN, June 2014. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4823177/

脳神経
NIHの研究チームは、脳神経、特に嗅覚(CNⅠ)と眼の外転(CNⅥ)に関連する神経の発育が、ないか不完全であることが、WAGR症候群患者では稀ではないと発見しました。このことは、11番染色体上のWAGRの責任領域近くにある遺伝子が、これらの脳神経の発生に重要であることを示唆しています。
「WAGR症候群における嗅神経(CNⅠ)と外転神経(CNⅥ)の無形成」Agenesis of the Olfactory (CN1) and Abducens (CN VI) Nerves in WAGR Syndrome. Society of Neuroradiology 49th Annual Meeting in Seattle, Washington in June 2011. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.

脳の構造上の相違
NIHの研究チームは、WAGR症候群患者と孤立性無虹彩患者の間に脳の構造上の違いがあることを発見しました。このことは、無虹彩をひきおこす遺伝子であるPAX6以外の、11番染色体上にある他の遺伝子が、脳構造に寄与している可能性を示唆しています。
「WAGR/11p deletion症候群患者における脳構造の形態学的変化」Morphologic Alterations in Brain Structure in Patients with WAGR/11p deletion Syndrome. Organization for Human Brain Mapping’s 17^th Annual Meeting in Quebec City, Canada, June 2011. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.

低身長
NIHの研究チームは、WAGR症候群患者の身長が予測される身長より低いことを見出し、これは成長ホルモン不足が原因ではなく、思春期の成長スパートが十分でないことによるようです。
「WAGR症候群における小児期の身長」Childhood Stature in WAGR Syndrome. RL Levinn, JC Han, CA Wijesinghe, JK Gustafson, JM Checchi, DC Adler-Wailes, KS Jefferson-George, OM Rennert, JA Yanovski, Unit on Growth & Obesity, PDEGEN, NICHD, NIH, Bethesda, MD. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.

頭蓋顔面の異常
WAGR症候群の患者は、しばしば狭くて高いアーチ型の口蓋、歯の交叉咬合、および咽頭の狭窄を持っています。
WAGR症候群：口腔および頭蓋顔面の特徴。ドミンゴDL、トモナN、ダンリーKM、チューンMK、ハンJC アメリカ人類遺伝学会第59回年次総会、ハワイ州ホノルル、2009年10月20〜24日。未発表の調査結果は、医学会議で抽象的な形式の予備データとして提示されました。http://www.ashg.org/2009meeting/abstracts/fulltext/f10790.htm

膵炎へのなりやすさ
WAGR症候群の患者は、一般集団の個人よりも膵炎の発生率が高くなっています。特に患者のトリグリセリドが上昇している場合、膵炎のリスクが高まります。PAX6遺伝子は膵臓の発達に重要な役割を果たしているようです。したがって、PAXが欠失していることは、膵炎のリスク素因となりえるでしょう。
脂溶性溶剤が使われている麻酔薬であるプロポフォールは、トリグリセリドレベルを一時的に上昇させる可能性があります。NIH研究に参加した1人の患者は、プロポフォールの投与後に急性膵炎を発症したことが観察されました。WAGR症候群の患者のアミラーゼ、リパーゼ、およびトリグリセリドをモニタリングし、これらの検査値のが異常であるときはプロポフォールの投与を避けることをお勧めします。
Acute Pancreatitis after Propofol Administration in a Child with WAGR Syndrome. Danley KM, Henderson WA, Ibrahim T, Hadigan CM, Han JC. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Annual Meeting, National Harbor, MD, November 2009. Unpublished findings presented as preliminary data in abstract format at a medical conference.

聴覚および聴覚処理
NIH Researchチームは、WAGR症候群の患者の5％に感音難聴、50％に脳幹反応の異常、92％に聴覚情報処理障害が発見されました。
Auditory Function in WAGR Syndrome and Isolated Aniridia. Kokx M, Zalewski CK, King KA, Brady SM, Hanish AE, Hicks MD, Huey AE, Fuhr SR, Danley KM, Brewer CC, Han JC. 40th Annual Scientific and Technology Conference of the American Auditory Society in Scottsdale, AZ, March 2013. Poster #29 – DX02: https://aas.memberclicks.net/assets/docs/aas_2013_poster_abstracts.pdf?mcid_token=36108aed-843a-477d-a9b9-c9469c6b1707

このページは、International WAGR Syndrome Association(IWSA)の許可を得て、IWSAのweb siteの記事を翻訳・転載したものです
Translated by Madoka Hasegawa, October 2020