Friedreich's Ataxia News

Le fonds de bourses d'études EveryLife est ouvert aux adultes atteints de maladies rares aux USA

15 avril 2021 publié par Patricia Inacio

La Fondation EveryLife pour les maladies rares accepte les candidatures à un programme de bourses qui vise à aider les adultes atteints d'une maladie rare à poursuivre des objectifs personnels grâce à la formation et à l'éducation. Pour une deuxième année, le #RAREis Scholarship Fund - soutenu par Horizon Therapeutics - attribuera 35 bourses uniques, d'une valeur de 5000 $ chacune, pour couvrir les frais de scolarité de premier cycle, de deuxième cycle ou de commerce du candidat gagnant. Aux États-Unis, une maladie rare est définie comme une maladie touchant moins de 200 000 résidents.

Les candidats n'ont pas besoin d'être diplômés pour être éligibles, mais doivent prévoir de suivre au moins un cours (en personne ou en ligne) dans un collège, une université ou une école technique accrédité pour le semestre d'automne. Le fonds de bourses est ouvert à tous les résidents américains ayant un diagnostic de maladie rare, âgés de 17 ans ou plus. La date limite de candidature est 15 h le 7 mai. Les lauréats seront avisés en juin. En savoir plus ...

Essai d'élamiprétide prévu pour les patients souffrant de problèmes de vue et cardiaques

8 avril publié par Forest RAY

Stealth BioTherapeutics prévoit un essai clinique de phase 2a sur l’élamiprétide (SS-31) en tant que traitement pour les personnes souffrant de perte de vision et / ou de maladies cardiaques associées à l’AF. La société prévoit d’utiliser les données de cette étude, qui devrait commencer fin 2021, pour concevoir un essai clinique pivot, qui confirmera l’innocuité et l’efficacité du traitement candidat avant de demander l’approbation réglementaire. «Nous sommes sur le point de faire progresser notre expansion clinique prévue dans les cardiomyopathies métaboliques rares [maladies du muscle cardiaque] et les maladies neurologiques, avec plusieurs lancements d'essais attendus cette année», a déclaré Reenie McCarthy, PDG de Stealth, dans un communiqué de presse.

L’élamiprétide est un antioxydant conçu pour protéger les cellules et réduire les dommages aux organes en restaurant la capacité des mitochondries à produire de l’énergie.

Les mitochondries sont des compartiments cellulaires qui produisent l'énergie nécessaire à presque tous les processus cellulaires. Les perturbations de cette fonction mitochondriale entraînent une grande quantité d'espèces réactives de l'oxygène (ROS, également appelées radicaux libres). Bien que sains et utiles en petites quantités, trop de ROS peuvent endommager et tuer les cellules, contribuant à la progression de l'AF. L'élamiprétide réduit le stress oxydatif en limitant la production de ROS. Le stress oxydatif est le déséquilibre entre la production et l'élimination de ces radicaux libres toxiques.

Une étude menée sur des cellules de patients atteints d'AF a révélé que l'élamiprétide réduisait le stress oxydatif, augmentait les niveaux de frataxine (la protéine perdue dans l'AF) et augmentait la quantité de certains composés contenant du fer dont les protéines mitochondriales ont besoin pour fonctionner correctement.

Comme mesure finale de l'utilisation potentielle de la thérapie expérimentale dans les troubles mitochondriaux, les chercheurs ont examiné les mitochondries elles-mêmes et ont constaté que la forme et la structure de ces organites, ainsi que la santé de leur membrane externe et plusieurs autres mesures clés, se sont toutes améliorées lors du traitement.

D'autres études ont rapporté la capacité de l'élamiprétide à aider les mitochondries à conserver leur forme. Il semble le faire grâce à une interaction avec la cardiolipine, une graisse essentielle dans la membrane mitochondriale. Les défauts de la cardiolipine sous-tendent une atteinte cardiaque dans plusieurs troubles, dont l'AF et le syndrome de Barth.

Outre l'AF, Stealth étudie le potentiel thérapeutique de l'élamiprétide dans les maladies cardiaques associées à la dystrophie musculaire de Duchenne, au syndrome de Barth et à la neuropathie optique héréditaire de Leber. En savoir plus ...

Efficacité et tolérance de l’interféron gamma dans le traitement de l’AF, étude rétrospective

25 mars 2021 par Marta Figueiredo, étude publiée dans la revue Archives of Neuropsychiatry

Selon une récente étude en Turquie, six mois de traitement par interféron-gamma, connu sous le nom d’IFN-gamma, sont sûrs et entraînent des améliorations significatives des capacités de marche et de la position des personnes atteintes d’AF. Cependant, aucune amélioration significative n'a été observée dans d'autres domaines de la coordination motrice, tels que la position assise, les mouvements du haut du corps et la parole. Néanmoins, les bénéfices modestes observés contrastent avec les données des essais de phase 3 précédents montrant que la thérapie n'a pas réussi à retarder ou à arrêter de manière significative la progression de la maladie chez les patients AF.

Petite molécule de signalisation, l'IFN-gamma est impliqué dans les réactions immunitaires et le métabolisme du fer, ce qui est anormal dans l'AF. Commercialisé par Horizon Pharma sous le nom de marque Actimmune, le traitement IFN-gamma est approuvé aux États-Unis pour deux maladies rares affectant soit les cellules immunitaires, soit la formation osseuse.

Une étude précédente a montré que de tels traitements augmentaient les niveaux de frataxine, la protéine manquante chez les patients AF, dans un modèle murin d'AF et dans les cellules de patients. Cela a incité le lancement d'essais cliniques testant la thérapie chez les personnes atteintes d'AF. Un essai ouvert de phase 2 (NCT01965327) a ensuite révélé que l'IFN-gamma, administré par injection sous-cutanée (sous-cutanée) toutes les trois semaines, était bien toléré et entraînait une réduction significative de la gravité de la maladie. Il convient de noter que la gravité de la maladie a été évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (FARS). Le FARS combine des mesures chronométrées de la performance, la stadification de l'incapacité fonctionnelle, un résultat rapporté par le patient des activités de la vie quotidienne et un examen neurologique. Cependant, l'étude de phase 3 STEADFAST commandée par placebo et contrôlée par placebo (NCT02415127) n'a pas atteint ses objectifs principaux et secondaires.

[…] Ces nouveaux résultats suggèrent que l'IFN-gamma est «une option de traitement bien tolérée et partiellement efficace dans le traitement de l’AF», ont écrit les chercheurs, ajoutant que des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux déterminer les effets à long terme de la thérapie. En savoir plus ...

Lexeo concède les droits sur la thérapie génique potentielle LX2006

18 mars 2021 par Diana Campelo Delagado

Lexeo Therapeutics a conclu un accord avec Adverum Biotechnologies pour concéder sous licence les droits de propriété intellectuelle d'Adverum et les données précliniques de LX2006, une thérapie génique expérimentale pour l'AF.

Lexeo continuera à faire progresser le programme de thérapie génique grâce à des études précliniques qui soutiennent une application de nouveau médicament expérimental (IND), qui demande aux autorités réglementaires de lancer des tests cliniques. Un essai clinique de phase 1 devrait débuter cette année.

LX2006 est une thérapie génique destinée à traiter les problèmes cardiaques associés à l'AF. Il est administré par voie intraveineuse (directement dans une veine) et utilise un virus inoffensif modifié, appelé virus adéno-associé (AAV), pour délivrer une copie fonctionnelle du gène FXN aux cellules du cœur. Au total, sept études précliniques, menées dans des instituts de recherche aux États-Unis et en France, ont contribué à optimiser le programme actuel LX2006. Ceux-ci ont étudié un certain nombre de vecteurs pour délivrer le gène aux cellules cardiaques, de multiples plages de doses et des voies d'administration.

En outre, dans un nouveau modèle de souris qui reflète plus précisément les anomalies cardiaques précoces observées chez les patients AF, les chercheurs ont constaté que le LX2006 rétablissait la fonction cardiaque normale.

En plus de ce programme pour les patients AF, Lexeo a deux programmes de thérapie génique dans les tests cliniques précoces pour les maladies de Batten et d'Alzheimer. Le LX1004, le traitement de Batten, a terminé un essai de phase 1/2 avec des signes de sécurité et d’efficacité prometteurs, tandis que le LX1001 d’Alzheimer est en phase 1. En savoir plus ...

GeneDx a élargi sa liste de tests génétiques incluant l’AF

11 mars 2021 par Patricia Inacio

GeneDx a élargi sa liste de tests génétiques pour inclure l’analyse des répétitions d’expansion qui sous-tendent les ataxies de l’adulte, notamment l’ataxie de Friedreich (AF), l’ataxie spinocérébelleuse et d’autres formes d’ataxies héréditaires. Avec cette expansion, GeneDx - une filiale de BioReference Laboratories, qui fait partie de la société OPKO Health - propose désormais des tests génétiques abordables pour les ataxies de l'enfant et de l'adulte.

[…] Les mutations pathogènes de l'AF et d'autres ataxies impliquent souvent une expansion anormale d'une partie du gène. Dans l'AF, ces mutations provoquent la répétition de trois nucléotides - les éléments constitutifs de l'ADN - appelés GAA. Ainsi, les tests génétiques pour diagnostiquer l'AF évaluent la durée de l'expansion du GAA, qui peut aller jusqu'à 1700 répétitions. En règle générale, un nombre élevé de répétitions est associé à des manifestations de la maladie au cours de la première décennie de la vie, et les patients avec un faible nombre de répétitions GAA ont tendance à avoir leurs premiers symptômes plus tard dans la vie, à l'âge adulte. Cependant, seul un nombre limité de laboratoires effectuent des tests génétiques spécialisés qui examinent les expansions répétées de nucléotides. Il y a une pénurie particulière de tests pour les ataxies de l'adulte, ce qui signifie que les patients ont de longs délais d'attente avant de recevoir leurs résultats et ont des frais élevés.

[…] GeneDx a élargi sa liste de tests génétiques complets et abordables pour inclure la plupart des gènes impliqués dans les ataxies pédiatriques et adultes. Les patients et les professionnels de la santé peuvent commander une analyse génétique des expansions répétées pour un seul gène ou plusieurs gènes. Cela peut être accompagné d'un profil génétique plus général, appelé panel ataxie Xpanded, qui recherche d'autres mutations dans les gènes communs liés à l'ataxie.

Cette stratégie améliore la précision du diagnostic, en particulier pour les cas cliniques dans lesquels un diagnostic de maladie ne peut pas être établi uniquement sur les symptômes cliniques, en étendant l’analyse génétique à un panel de gènes qui sont probablement pertinents pour la présentation clinique du patient.

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Open door une série de brochures sur l'histoire de personnes touchées par les maladies rares

25 février 2021 publié par Mary Chapman

Ces récits capturent les défis de la vie avec un trouble complexe et largement méconnu, et aident à identifier les domaines d'amélioration nécessaires dans le diagnostic et la gestion de la maladie. La dernière édition raconte les histoires réelles de personnes touchées par l'ataxie de Friedreich (AF).

Appelée «Open Door», cette série de brochures en Anglais a été développée par Neuro Key, le nom de travail de l'organisation à but non lucratif basée au Royaume-Uni Tees Valley, Durham et North Yorkshire Neurological Alliance.

Conçu comme un outil d'apprentissage, le livret le plus récent de la série est axé sur l'AF. Les quatre livrets précédents portaient sur les lésions cérébrales acquises, le trouble du spectre de l'alcoolisation fœtale, les présentations du trouble de la personnalité narcissique et la diversité des soignants.

L’espoir de Neuro Key est que la série d’ouvrages profite à toute personne vivant avec un trouble neurologique. L’ataxie de Friedreich, qui touche environ 1 personne sur 50 000 dans le monde, est une maladie héréditaire progressive des nerfs et des muscles.

«La série est créée collectivement pour partager notre expertise et, en fin de compte, profiter à l'ensemble de la communauté neuro», déclare l'organisation.

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La lériglitazone présente des avantages dans les modèles cellulaires et animaux

11 février 2021 publié par Marisa Wexler

L'étude «PPAR gamma agonist leriglitazone améliore les altérations de la perte de frataxine dans les modèles cellulaires et animaux d'ataxie de Friedreich», a été publiée dans Neurobiology of Disease. Elle conclut que la Leriglitazone, molécule candidate pour un traitement oral de l'ataxie de Friedreich (AF), peut augmenter les niveaux de frataxine et réduire la dégénérescence neuronale dans des modèles cellulaires et animaux de la maladie.

En plus des résultats prometteurs d'un essai clinique de phase 2 (NCT03917225), les résultats soutiennent l'utilisation de la lériglitazone et la stratégie générale d'activation du PPAR gamma, comme traitement de l'AF.

PPAR gamma est un facteur de transcription qui régule l'expression de plusieurs gènes dans les cellules. Entre autres fonctions, c'est un régulateur de la signalisation et du fonctionnement mitochondriaux. En tant que tel, «l'utilisation des activateurs gamma PPAR peut être une approche thérapeutique attrayante pour l'AF», selon les chercheurs.

La lériglitazone, également connue sous le nom de MIN-102, est un activateur sélectif du PPAR gamma disponible par voie orale et capable de traverser la barrière hémato-encéphalique - la barrière semi-perméable séparant le cerveau des substances nocives circulant dans le sang - et le système nerveux central. Le composé est développé par Minoryx Therapeutics pour plusieurs maladies qui affectent le cerveau et la moelle épinière, y compris l'AF et le trouble génétique progressif adrénomyéloneuropathie. Maintenant, des chercheurs de Minoryx et d'ailleurs ont testé le composé expérimental dans divers modèles cellulaires et animaux AF. En outre, deux des chercheurs ont déposé une demande de brevet pour l'utilisation du composé expérimental tel que décrit dans l'étude.

[…] La Leriglitazone a été validé comme médicament orphelin aux USA et en Europe pour le traitement de l’AF. En savoir plus ...

La start-up Lexeo lève 85 millions de dollars pour poursuivre 3 nouvelles thérapies géniques

04 févier 2021 publié par Patricia Inacio

Lexeo Therapeutics a récemment lancé avec un financement initial de 85 millions de dollars pour développer des thérapies géniques pour l'AF et d'autres troubles. Le produit soutiendra le développement clinique de trois programmes de thérapie génique, y compris un essai de phase 1 prévu cette année pour tester le LX2006 pour une maladie cardiaque associée à l'AF. […] La carence en frataxine a un effet prononcé sur les cellules du muscle cardiaque, qui ont la densité mitochondriale la plus élevée de toutes les cellules du corps, endommageant les muscles cardiaques et altérant leur fonction.

LX2006 est une thérapie génique conçue pour traiter et prévenir les problèmes cardiaques associés à l'AF, à savoir une cardiomyopathie dans laquelle les muscles cardiaques deviennent hypertrophiés, épais ou rigides, entraînant une faiblesse des muscles cardiaques. Pour y parvenir, le traitement administré par voie intraveineuse (dans la veine) utilise un virus atténué, appelé virus adéno-associé, pour délivrer une copie fonctionnelle du gène FXN aux cellules du cœur. Lexeo termine les études précliniques du LX2006 pour soutenir une demande de nouveau médicament expérimental demandant que le traitement passe aux essais cliniques.

[…] L'équipe de Lexeo comprend des vétérans de l'industrie qui possèdent une vaste expertise dans le domaine des maladies rares et des thérapies géniques. «Les programmes de thérapie génique à médiation AAV de Lexeo ont le potentiel pour une large applicabilité à travers une gamme d'indications thérapeutiques, et dans un seul portefeuille de sociétés, ils présentent une opportunité pour l'évolution naturelle de la thérapie génique des maladies génétiques rares vers des maladies plus courantes». Le président de Lexeo est Steven Altschuler, MD, qui était président du pionnier de la biotechnologie de la thérapie génique Spark Therapeutics et impliqué dans la première thérapie génique, appelée Luxturna, qui a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour les personnes atteintes d'une maladie oculaire héréditaire. En savoir plus ...

Le sixième de NORD sur les maladies rares aux USA note des progrès et des inquiétudes

29 janvier 2021 publié par Mary Chapman

La sixième édition du State Report Card, produit par la National Organization for Rare Disorders (NORD) et son Rare Action Network conclut que des progrès ont été réalisés l'année dernière sur le dépistage néonatal et d'autres questions de politique essentielles pour les patients atteints de maladies rares. Toutefois, ce «rapport de l'état» fait valoir que de nombreuses préoccupations, notamment les dépenses personnelles pour les médicaments sur ordonnance et l'accès à des soins complets abordables, nécessitent encore une attention.

Lancé en 2015, ce rapport évalue chaque État et Washington D.C., sur des questions clés qui affectent directement les plus de 25 millions de résidents américains qui souffrent de l'une des quelque 7000 maladies rares existantes.

«Le rapport de l'état donne un aperçu des progrès réalisés au niveau de l'état pour soutenir les Américains vivant avec des maladies rares, et identifie les domaines où nous devons encore concentrer notre attention», a déclaré Peter L. Saltonstall, président-directeur général de NORD, dans un communiqué de presse. Il a été compilé à l'aide des données collectées en novembre 2020 et fournit une analyse détaillée de huit politiques majeures, évaluant chaque état en fonction de ses performances.

Concernant le dépistage néonatal, une pratique dans laquelle les cliniciens prélèvent un petit échantillon de sang de nouveau-nés pour tester un certain nombre de problèmes de santé graves, dont beaucoup sont des maladies rares. Le rapport indique que de nombreux États ont augmenté le nombre d’affections pour lesquelles ils dépistaient, supprimant les hypothèses futures sur la santé des enfants et permettant un traitement précoce. NORD plaide pour un programme de dépistage solide et bien financé dans chaque État.

En ce qui concerne les conseils consultatifs sur les maladies rares (RDAC), des organes consultatifs qui aident la communauté des maladies rares à avoir une voix plus forte dans les gouvernements des États, six États ont adopté l'année dernière avec succès une législation pour les créer. De nouveaux RDAC ont été lancés dans le Massachusetts, New York, l'Ohio, le Tennessee, l'Utah et la Virginie occidentale. Ces ajouts portent à 16 le nombre de RDAC dans le pays. L'un des principaux objectifs de NORD pour aller de l'avant est d'aider plus d'États à adopter une législation RDAC et à optimiser les conseils existants.

Dans un développement clé, l'Oklahoma et le Missouri ont élargi l'année dernière l'éligibilité à leurs programmes Medicaid, rejoignant 38 États et Washington, DC pour étendre l'accès à ce que NORD appelle un «filet de sécurité vital». Plusieurs États, cependant, recherchaient des politiques susceptibles d'entraver l'accès aux soins, selon le rapport NORD. Ces mesures comprenaient l'élimination de l'admissibilité rétroactive ou des limites de couverture des médicaments sur ordonnance. NORD veut que les patients reçoivent les services Medicaid sans ce qu'il appelle des barrières inutiles et nuisibles.

Une autre question politique importante pour NORD concerne la soi-disant thérapie par étapes. Selon le groupe de défense, les assureurs-maladie utilisent la thérapie par étapes pour contrôler les coûts de traitement en exigeant que les patients essaient une ou plusieurs options de traitement et documentent leur échec, avant que le patient ne puisse recevoir un médicament prescrit couvert. La Louisiane, la Caroline du Nord et le Dakota du Sud ont adopté l'année dernière de nouveaux protocoles pour les patients nécessitant une telle documentation, s'ajoutant à la liste des 31 États dotés de protections complètes de thérapie par étapes. NORD soutient les politiques visant à réformer ces restrictions thérapeutiques.

En ce qui concerne la question des dépenses personnelles, le New Jersey a plafonné l'année dernière ces coûts à 150 $ par mois pour chaque médicament. En outre, la Géorgie a interdit les programmes d'accumulateurs de copaiement. De tels programmes sont mis en œuvre par les assureurs et les gestionnaires des prestations pharmaceutiques pour limiter l’impact des contributions des fabricants sur les franchises des patients et les frais remboursables. NORD préconise des politiques qui réduisent les dépenses personnelles et maximisent l'accès aux traitements nécessaires.

Parmi les autres politiques importantes de l'État qui ont été classées, citons la nutrition médicale, la protection des patients dans le cadre d'une assurance réglementée par l'État et la protection des patients dans les programmes d'État Medicaid. Les témoignages de patients sur les politiques notées par NORD sont disponibles sur le site Web des bulletins. En savoir plus ...

Un centre d'excellence américain reçoit près de 1,3 M $ pour faire progresser la recherche

28 janvier 2021 publié par Marta Figueiredo

Le Centre d’excellence sur l’ataxie de Friedreich de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) a reçu un total de 1,275 million de dollars pour faire progresser la recherche et les soins cliniques des personnes atteintes d’AF. La subvention est venue de la Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA), des familles Hamilton et Finneran et de la Fondation CureFA. Il est à noter que des membres des familles Hamilton et Finneran ont fondé et / ou font partie du conseil d'administration de la Fondation CureFA.

«Dans le cadre du centre d'excellence de l'ataxie de Friedreich et du plus grand programme clinique d'ataxie de Friedreich au monde, cette généreuse subvention nous permet de poursuivre d'importants efforts de recherche», David Lynch, MD, PhD, co-directeur du FA Center of Excellence et le programme FA de CHOP, a déclaré dans un communiqué de presse. «Nous ne pourrions pas développer des traitements novateurs et fournir des soins de haute qualité centrés sur la famille sans le soutien et la générosité de [ces donateurs]», a-t-il ajouté.

[…] Au fil des ans, le centre a reçu plus de 8 millions de dollars pour créer un centre de recherche et de soins cliniques multidisciplinaire de laboratoire dédié à l'AF. Sa mission est d'identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques, d'explorer de nouvelles approches thérapeutiques et de promouvoir une traduction rapide des données précliniques aux études humaines. D'autres objectifs comprennent l'ouverture de plus d'essais cliniques, le développement et la validation de mesures de résultats, et l'amélioration des connaissances et des soins des problèmes cardiaques associés à l'AF.

La thérapie génique FXN traite les problèmes cardiaques chez un nouveau modèle murin reproduisant les symptômes de l’AF

21 janvier 2021 publié par la professeur Aisha Abdullah

Selon une étude de thérapie génique publiée dans la revue Human Gene Therapy, qui fournit une version saine du gène FXN, peut corriger les problèmes cardiaques dans un nouveau modèle de souris présentant des symptômes cardiaques spécifiques de l'AF.

Ce modèle animal reflète plus précisément les anomalies cardiaques précoces observées chez les patients ataxiques, offrant de nouvelles opportunités pour étudier les symptômes de l'AF et étudier les thérapies modificatrices de la maladie.

La carence en frataxine a un effet prononcé sur les cellules du muscle cardiaque, qui ont la densité mitochondriale la plus élevée de toutes les cellules du corps, endommageant les muscles cardiaques et altérant leur fonction.

[…] Des chercheurs du Weill Cornell Medical College ont développé un modèle murin d'AF avec des anomalies cardiaques qui ressemblaient plus étroitement à la maladie chez l'homme. Leur nouveau modèle, alpha Myhc, a été généré en exprimant sélectivement un gène FXN défectueux dans le tissu cardiaque, entraînant une carence en protéine FXN spécifiquement dans le cœur. Pour caractériser les caractéristiques cliniques et physiologiques du modèle, les chercheurs ont mesuré les niveaux de FXN et l’activité des complexes protéiques impliqués dans les voies de production d’énergie mitochondriale. Les symptômes cardiaques ont été induits chimiquement avec la dobutamine, un stimulant cardiaque, et physiquement avec un exercice sur tapis roulant, et évalués en mesurant la capacité du muscle cardiaque à se contracter. […]

Les souris alpha Myhc ont ensuite été traitées avec des copies saines du gène FXN, délivrées spécifiquement au tissu cardiaque via des vecteurs viraux adéno-associés (AAV), appelés AAVrh.10hFXN. Il convient de noter que les vecteurs AAV sont de petits virus nocifs conçus pour véhiculer des thérapies géniques. Après le traitement, la fonction cardiaque des animaux dans des conditions de stress était similaire à celle des souris témoins. Leur contractilité du muscle cardiaque après un stress induit chimiquement était impossible à distinguer des témoins sains, et ils ont obtenu de meilleurs résultats sur le tapis roulant, en suivant le rythme des témoins et en devançant les souris alpha Myhc non traitées. «Avec le stress induit par les produits chimiques et l'exercice, ces souris présentent un dysfonctionnement cardiaque significatif qui peut être traité efficacement avec une thérapie à virus adéno-associé (AAV)», ont écrit les chercheurs. «Cette observation fournit une preuve de concept pour la thérapie AAVrh.10hFXN pour les manifestations cardiaques de l'AF

Le modèle de souris alpha Myhc et la représentation réussie des symptômes cardiaques induits par le stress peuvent également faciliter la recherche future sur les problèmes cardiaques à long terme liés à l'AF qui représentent plus précisément le trouble chez les patients.

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Premier essai chez l'homme de XCUR-FXN prévu pour 2022

14 janvier 2021 publié par Marta Figueiredo

Exicure a récemment discuté des données de recherche préclinique et des prochaines étapes du développement de XCUR-FXN, son traitement expérimental par oligonucléotides antisens (ASO) pour l'ataxie de Friedreich (AF).

Après avoir lancé des études d'habilitation de nouveau médicament expérimental (IND) sur XCUR-FXN fin 2020, destinées à soutenir l'autorisation réglementaire des essais cliniques, la société prévoit de déposer une demande d'IND auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine d'ici la fin 2021, avec le premier essai sur l'homme prévu pour 2022.

Une piste innovante

Les ASO sont de petites molécules qui peuvent être conçues pour supprimer ou stimuler la production d'une protéine spécifique en se liant à des régions particulières de son ARN messager (ARNm), la molécule dérivée de l'ADN et utilisée comme matrice pour la production de protéines.

À ce jour, cette stratégie a été appliquée avec succès pour développer des thérapies approuvées pour les maladies neuromusculaires génétiques telles que l'atrophie musculaire spinale (SMA) et la dystrophie musculaire de Duchenne.

Développé en collaboration avec la Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA), XCUR-FXN est un ASO conçu pour augmenter la production de la frataxine, qui fait défaut chez les patients AF en raison d’une mutation du gène FXN. La frataxine étant essentielle au fonctionnement normal des mitochondries, centrales électriques des cellules, sa carence entraîne des anomalies mitochondriales et une altération de la production d’énergie dans plusieurs organes, affectant principalement le système nerveux et le cœur.

XCUR-FXN est destiné à être administré directement dans le canal rachidien (injection intrathécale) pour atteindre le système nerveux central (SNC, cerveau et moelle épinière) et ainsi traiter les principaux symptômes neurologiques.

Dans la webémission, Bart Anderson, PhD, directeur de la recherche et du développement d'Exicure, a expliqué que XCUR-FXN comprend deux ASO avec deux cibles et mécanismes distincts. L'un fonctionne en empêchant l'ARNm de FTX d'être dégradé dans le noyau de la cellule (où les informations génétiques sont stockées), et l'autre stabilise l'ARNm en dehors du noyau, où la production de protéines a lieu, ce qui permet de générer plus de copies de protéines par molécule d'ARNm.

L’équipe pense que la combinaison des deux mécanismes augmente fortement les niveaux de frataxine dans les mitochondries, ce qui a été confirmé dans des cellules nerveuses cultivées en laboratoire provenant de deux patients AF. Notamment, cette restauration des niveaux de frataxine s'est avérée entraîner une augmentation du métabolisme énergétique mitochondrial, suggérant une amélioration de la santé mitochondriale, a noté Anderson.

[…] D'autres analyses ont également montré que le SNA à ciblage multiple entraînait des niveaux de frataxine plus élevés que la somme des effets des SNA à ciblage unique individuels à des doses équivalentes, et que l'augmentation de deux à trois fois des niveaux d'ARNm de FXN observés dans les cellules cultivées en laboratoire serait «hautement efficace» chez les patients.

Notamment, XCUR-FXN est fourni grâce à la technologie innovante d'Exicure, appelée acides nucléiques sphériques (SNA), dans laquelle les oligonucléotides sont très étroitement emballés autour d'un noyau de nanoparticules, leur fournissant des propriétés améliorées pour pénétrer dans les cellules.

Grant Corbett, PhD, directeur de la recherche en neurosciences d'Exicure, a présenté des données substantielles provenant d'études chez les rongeurs et les primates mettant en évidence les avantages des SNA par rapport aux ASO standard, y compris la thérapie approuvée par SMA de Biogen Spinraza, qui sont administrés sous leur forme naturelle.

Les résultats ont montré que les SNA sont plus facilement absorbés par les cellules et persistent plus longtemps dans le SNC, ce qui entraîne une puissance plus élevée et une efficacité prolongée. En outre, l'administration intrathécale de SNA s'est avérée entraîner une distribution efficace dans toutes les régions du cerveau, y compris celles pertinentes dans l'AF, et dans tous les types de cellules du SNC.

Susan Perlman, MD, neurologue à l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA), a déclaré que, sur la base de son mécanisme d'action, XCUR-FXN peut entraîner des effets équivalents ou supérieurs dans les mitochondries que l'omaveloxolone de Reata Pharmaceuticals, conduisant potentiellement à des effets similaires ou améliorations cliniques plus prononcées. Mais «nous devons attendre que les essais cliniques commencent pour les comparer», a-t-elle ajouté. Perlman est également directeur des essais cliniques et de la clinique d’ataxie du programme de neurogénétique de l’UCLA et membre du conseil consultatif scientifique d’Exicure.

Perspectives du premier essai clinique sur l’homme en 2022

L'étude de phase 1b évaluera l'innocuité, la pharmacocinétique (absorption, distribution et élimination dans l'organisme) et la pharmacodynamique (effets sur l'organisme), et l'efficacité préliminaire de plusieurs doses croissantes de XCUR-FXN chez les personnes atteintes d'AF. Feltner a déclaré que la société s'attend à inclure des patients avec une large tranche d'âge, des enfants aux jeunes adultes, des plans qui seront discutés avec la FDA lors d'une réunion pré-IND déjà prévue.

Les niveaux de plusieurs biomarqueurs seront mesurés dans le sang et le liquide céphalo-rachidien des patients (LCR, le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière). Celles-ci incluront probablement la frataxine dans le LCR, les biomarqueurs de lésions des cellules nerveuses dans le LCR et le sang, et la ferritine dans le sang pour analyser le métabolisme du fer, ce qui est anormal dans l'AF.

Les chercheurs évalueront également les niveaux d’autres molécules et la santé des fibres nerveuses dans le cerveau des patients grâce à des tests d’imagerie, et les objectifs exploratoires comprendront des mesures cliniques telles que l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich modifiée.

La conception et la sélection du site de l'essai sont en cours de définition en étroite collaboration avec le FARA, et ses résultats devraient éclairer les futurs essais de phase 2/3, y compris la dose optimale à tester dans ces études, a noté Feltner.

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Résultats encourageants de l'essai phase 2 de la lériglitazone, traitement oral pour l’AF

17 décembre publié par Joanna Carvalho

L'étude de preuve de concept, appelée FRAMES (NCT03917225), a également démontré que la thérapie était capable d'améliorer une série de biomarqueurs de maladies métaboliques. Pourtant, les données sur ses effets sur la progression de la maladie dans la moelle épinière, le principal objectif de l’étude, n’étaient pas concluantes. Selon Minoryx Therapeutics, la société développant la lériglitazone, ces résultats confirment le mécanisme d’action du traitement et soutiennent son développement ultérieur en tant que traitement de l’AF. […] «Nous avons l’intention d’entamer des discussions avec les organismes de réglementation pour définir la voie du développement clinique à suivre afin de fournir cette thérapie aux patients atteints d’ataxie de Friedreich le plus rapidement possible», a indiqué Marc Martinell.

Comprendre l’action de la lériglitazone

La lériglitazone (MIN-102) est un activateur sélectif de PPAR gamma, une molécule nécessaire au bon fonctionnement mitochondrial, capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, barrière semi-perméable séparant le cerveau des substances nocives circulant dans le sang et atteindre le système nerveux central (SNC, comprenant le cerveau et la moelle épinière).

Des études sur des modèles animaux ont montré que la lériglitazone peut interférer avec les cascades de signalisation qui conduisent à des anomalies mitochondriales pour restaurer la production d'énergie. De plus, la thérapie expérimentale s'est également avérée efficace pour contrer l'inflammation cérébrale, la perte de myéline et la dégénérescence des cellules nerveuses, ce qui en fait un candidat thérapeutique prometteur pour plusieurs maladies affectant le SNC, dont l'AF.

FRAMES était un essai de validation de principe, en double aveugle, contrôlé par placebo, qui évaluait l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de la lériglitazone dans un petit groupe de 39 patients AF âgés de 12 à 60 ans. Parmi ceux-ci, 32 ont terminé l'étude d'un an, dans laquelle ils ont été assignés au hasard pour recevoir une suspension buvable quotidienne contenant de la lériglitazone à une dose de 15 mg / ml, ou un placebo correspondant. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer si la lériglitazone est supérieure à un placebo pour ralentir la progression de l’AF, qui a été évaluée en analysant les modifications de la région de la moelle épinière à l’IRM. Les objectifs secondaires comprenaient l'innocuité et la tolérabilité de la lériglitazone, ainsi que ses effets sur certains biomarqueurs de la maladie et les scores d'incapacité fonctionnelle. Les principales données de l'étude montrent maintenant que la lériglitazone était capable d'interagir et d'activer PPAR gamma, sa cible, chez tous les patients traités. La thérapie modulait également directement les cascades de signalisation impliquant la frataxine, démontrées par sa capacité à réduire l’accumulation de fer dans le cerveau des patients.

La lériglitazone a également amélioré la fonction mitochondriale et le métabolisme énergétique, ce qui a été mesuré par des changements dans une série de biomarqueurs de maladies métaboliques. Dans l'ensemble, ces résultats ont démontré que la lériglitazone a provoqué une série d'effets qui correspondaient à son mécanisme d'action récemment décrit dans des modèles cellulaires et animaux d'AF.

De plus, comparé à un placebo, le traitement par la lériglitazone a également empêché les patients de voir leur ataxie des membres supérieurs s'aggraver. Cet effet bénéfique était associé à des améliorations constantes des biomarqueurs des maladies métaboliques et à des réductions de l'accumulation de fer dans le cerveau.

«Les résultats cliniques de l'essai clinique de phase 2 de Minoryx FRAMES sont prometteurs», a déclaré Alexandra Durr, MD, PhD, chercheuse principale et coordinatrice de FRAMES. «Plus précisément, la réduction du déclin de l’ataxie des membres supérieurs chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich démontre le potentiel de bienfaits significatifs dans la lutte contre cette maladie neurodégénérative.» A. Durr est également professeure à l'Institut du cerveau et de la colonne vertébrale du CHU de la Pitié-Salpêtrière.

Malgré ces effets bénéfiques, les effets de la lériglitazone sur la progression de l'AF, évalués par les modifications de la zone de la moelle épinière, n'ont pas été concluants, car aucun signe de progression de la maladie n'a été observé par rapport aux patients traités par le placebo.

En général, la lériglitazone s'est avérée sûre et bien tolérée. Les effets indésirables les plus courants, attendus en fonction du mécanisme d’action du traitement, étaient la prise de poids et l’enflure. Surtout, aucun des patients ne présentait un risque accru.

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Dosage terminé dans l'essai de phase 1 de frataxine synthétique CTI-1601

10 décembre 2020 publié par Forest RAY

Larimar Therapeutics a annoncé avoir terminé le dosage de son essai clinique de phase 1 à dose unique ascendante (SAD) de CTI-1601, une version modifiée de la frataxine, dans le traitement de l'AF. Un comité d'examen de l'innocuité a autorisé l'essai à se poursuivre après avoir évalué les données préliminaires en aveugle de chacun des quatre groupes de dosage. Sur la base de ces données, des injections sous-cutanées uniques allant jusqu'à 100 mg de CTI-1601 semblent être bien tolérées. De plus, les effets secondaires indésirables ont été jugés légers et transitoires, sans effets secondaires graves observés.

La sécurité et la tolérabilité du médicament sont les principaux objectifs de l’essai (NCT04176991). Les objectifs secondaires comprennent les analyses pour savoir comment le composé se déplace (pharmacocinétique) et affecte le corps (pharmacodynamique). «Ces résultats préliminaires de Phase 1 représentent une étape critique dans le développement du CTI-1601 en tant que thérapie de remplacement potentielle de la frataxine pour les patients atteints d'AF et nous attendons avec impatience son avancement continu dans la clinique» a déclaré Nancy M. Ruiz, MD, médecin en chef de Larimar.

La frataxine est essentielle au bon fonctionnement des mitochondries, des organites membranaires dans les cellules qui génèrent l'énergie nécessaire à tous les processus cellulaires. Les mutations dans le gène FXN conduisent à une protéine de FXN défectueuse. Les anomalies mitochondriales qui en résultent provoquent des lésions nerveuses et musculaires qui sous-tendent l'AF. La FXN modifiée du CTI-1601 est conçue pour pénétrer dans les mitochondries, où elle devrait soulager les symptômes de l'AF et arrêter ou ralentir la progression de la maladie en restaurant la FXN à des niveaux sains.

Les participants éligibles de l'essai SAD et d'autres patients adultes atteints d'AF peuvent s'inscrire dans un deuxième essai de phase 1 à doses multiples ascendantes (MAD) (NCT04519567), qui examinera plusieurs perfusions sous-cutanées de doses croissantes de CTI-1601. Les deux premiers des trois groupes ont été dosés dans cet essai, et le dosage du troisième devrait commencer au début de 2021. Larimar s'attend à rapporter les données de référence des deux essais au deuxième trimestre de 2021. Les patients qui terminent l'un ou l'autre de ces essais sont également éligibles pour un essai d'extension en ouvert, qui devrait commencer au second semestre 2021. Enfin, alors que les essais décrits ci-dessus impliquent des patients de 18 ans et plus, Larimar prévoit de commencer un autre essai MAD pour les patients AF de moins de 18 ans, également dans la seconde moitié de 2021.

Le CTI-1601 a remporté les désignations de maladie pédiatrique rare, de traitement accéléré et de médicament orphelin de la Food and Drug Administration des États-Unis, et la désignation de médicament orphelin de la Commission européenne. «Le fait que notre programme de phase 1 reste sur la bonne voie pour les données de premier plan au deuxième trimestre de 2021 malgré les défis à l'échelle de l'industrie posés par COVID-19 témoigne du talent et de l'engagement sans faille de nos employés, partenaires et enquêteurs», a déclaré Carole Ben-Maimon, MD, présidente et cheffe de la direction de Larimar. En savoir plus ...

Informations sur la création d'un registre de patients à but non lucratif

18 novembre 2020 publié par Hawken MILLER

Les dirigeants de la communauté des maladies rares aux États-Unis se sont réunis récemment pour un webinaire afin de présenter des informations utiles sur la façon de créer un registre à but non lucratif et de patients. Ils ont partagé sur la création de leurs organisations respectives, ainsi que sur les avantages de la création de registres de patients et sur la façon dont ils peuvent aider à accélérer la recherche, lors d'une présentation intitulée "Faites le saut ! Créer un 501 (c) (3) et établir un registre des maladies pour faire progresser votre communauté rare." [A noter que ce statut est propre aux États-Unis]

Le webinaire a été organisé par l'Organisation nationale pour les maladies rares (NORD) dans le cadre de son programme RareLaunch, qui offre une formation et un soutien à ceux qui souhaitent démarrer des organisations à but non lucratif 501 (c) (3) ou étendre la recherche.

[…] Le principal avantage de la désignation est, bien sûr, les incitations fiscales américaines, mais le fait d'avoir un statut 501 (c) (3) peut également donner à une organisation une marque de légitimité et de transparence aux donateurs potentiels, a déclaré Gavin. En fin de compte, a ajouté Brunetti, l'authenticité compte. En outre, la désignation peut faciliter le soutien de la recherche et aider à réduire le risque de développement de thérapie à un stade précoce, a déclaré Jessica Bohonowych, PhD, directrice associée des programmes de recherche à la Fondation pour la recherche Prader-Willi. Les entreprises vont et viennent, a-t-elle ajouté, mais les fondations ont tendance à rester beaucoup plus longtemps et sont motivées par les patients plutôt que par les intérêts des entreprises. En savoir plus ...

La télésanté une alternative utile aux patients atteints de maladies rares

20 octobre 2020 publié par Maria WEXLER

Une majorité de patients atteints de maladies rares utilisant la télésanté pendant la pandémie de COVID-19 ont estimé que l'expérience était positive, et beaucoup aimeraient pouvoir continuer à l'utiliser lors de futurs rendez-vous, selon une série d'enquêtes.

Les enquêtes ont été menées par la National Organization for Rare Disorders (NORD) et impliquaient plus de 800 patients atteints de maladies rares et soignants à travers les États-Unis. Les résultats ont été publiés dans le rapport «Assurer l'accès à la télésanté pour les maladies rares».

La télésanté fait généralement référence à l'utilisation des technologies de communication ( téléphones et ordinateurs) pour faciliter les rendez-vous médicaux sans qu'un patient et un médecin, ou un autre professionnel, aient besoin d'être dans le même espace physique.

La télésanté peut offrir des avantages aux personnes atteintes de maladies rares, car le nombre de professionnels de la santé experts pour une maladie rare donnée est souvent limité, ce qui signifie que les patients peuvent parcourir de longues distances pour des rendez-vous. En effet, 39% des personnes interrogées ont déclaré avoir parcouru au moins 60 miles pour recevoir des soins médicaux, et 17% avaient déménagé (ou envisageaient de déménager) pour se rapprocher des soins.

Les patients atteints de maladies rares prennent également souvent des médicaments qui compromettent ou affaiblissent leur système immunitaire, ce qui augmente le risque d'infection lors de visites en personne dans des hôpitaux ou des cliniques, et de graves complications liées au coronavirus. Au cours de la pandémie COVID-19, l'utilisation de la télémédecine a considérablement augmenté en tant qu'option privilégiée pour les rendez-vous en personne pour les soins.

[…] Selon le rapport de NORD, avant le début de la pandémie, environ 0,01% des rendez-vous médicaux aux États-Unis se faisaient via la télésanté. À la mi-avril, ce nombre était passé aux deux tiers (69%) du nombre total de nominations.

De façon constante, les patients atteints de maladies rares ont déclaré avoir accès à la télésanté pendant la pandémie en cours. Plus de 83% de ces patients se sont vus offrir une visite de télésanté et parmi eux, 88% en ont accepté une. Parmi ceux qui utilisent la télémédecine, 92% l'ont décrite comme une expérience positive.

[…] Certains patients et soignants ont signalé des rendez-vous de soins de santé plus fréquents par télémédecine, car cela supprimait les contraintes des visites en personne.

[…] En plus de faciliter les soins de routine, une utilisation plus répandue de la télésanté pourrait permettre une plus grande participation aux essais cliniques. Les résultats de l'enquête suggèrent que l'intérêt pour les essais est élevé, 88% des répondants étant ouverts à envisager un traitement expérimental. C'est nettement plus que les 62% qui ont exprimé une volonté similaire dans une enquête menée il y a trois décennies. Les essais cliniques sont importants, note le rapport, «car environ 90% des 7 000 maladies rares connues n'ont pas encore de traitement approuvé par l’AF

[…] NORD a travaillé avec d'autres organisations pour élaborer des déclarations de politique destinées à guider les décideurs sur la meilleure façon d'aider les patients atteints de maladies rares en matière de télésanté, à la fois pendant et après la pandémie. […]

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Ateliers «RareLaunch» pour aider des organisations à but non lucratif consacrées aux maladies rares

06 novembre 2020 publié par Maria WEXLER

Le programme de formation RareLaunch de l’Organisation nationale pour les maladies rares (NORD) organisera deux jours d’ateliers virtuels gratuits en décembre, dans le but de permettre aux dirigeants de créer des organisations à but non lucratif et des programmes de recherche pour aider les personnes atteintes de maladies rares.

«Le programme RareLaunch est au cœur de la mission et de l’histoire de NORD - l’engagement communautaire et le renforcement des capacités sont dans notre ADN», a déclaré Pamela Gavin, directrice de la stratégie de NORD, dans un communiqué de presse. «Notre organisation a été formée grâce à une campagne de plaidoyer populaire pour rassembler les patients atteints de maladies rares et leurs familles afin de lutter pour un avenir meilleur», a-t-elle déclaré.

C'était en 1983, quand un petit groupe de défenseurs des patients a lancé une coalition, devenu NORD, pour unifier leurs voix et générer un soutien pour ce qui allait devenir la loi sur les médicaments orphelins.

«Bien que les moyens par lesquels nous nous connectons et communiquons ont changé depuis 1983, la nécessité d'aider à favoriser la création d'organisations de patients encore plus spécifiques à une maladie et de soutenir la recherche thérapeutique demeure», a déclaré Gavin. «Grâce à RareLaunch, NORD fournit des compétences et des outils pour aider à faire de ces progrès une réalité.»

Le premier atelier, intitulé «Former une fondation», aura lieu le 2 décembre de 13 h à 17 h. Cet atelier fournira aux soignants, aux patients et aux défenseurs de l'aide pour surmonter les obstacles à la création d'une organisation à but non lucratif. Pour les personnes déjà impliquées dans des organisations à but non lucratif, l'atelier offrira une aide au renforcement des capacités, à la mise en œuvre de bonnes pratiques de gouvernance et à une croissance durable. Il mettra en vedette des autorités en matière de gouvernance, ainsi que des personnes qui ont lancé leur propre organisation à but non lucratif dans le domaine des maladies rares, qui partageront leurs expériences.

Le deuxième atelier, intitulé «Research Ready», se tiendra le 3 décembre de 13 h à 17 h. Au cours de cette séance, des experts fourniront des conseils sur l'établissement et le financement d'un programme de recherche, y compris des conseils sur la collaboration avec les chercheurs et les intervenants de l'industrie. L’objectif est de mieux outiller les organisations à but non lucratif pour soutenir la recherche sur la maladie spécifique qu’elles préconisent. Cet atelier comprendra une allocution de Christopher Austin, MD, directeur du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) des National Institutes of Health.

Selon NORD, il existe environ 7 000 maladies rares connues dont on estime que plus de la moitié manquent de représentation ou de soutien organisés, ce qui rend difficile pour les personnes atteintes d'établir des liens et d'obtenir des informations fiables.

Le programme RareLaunch de NORD a été lancé avec deux objectifs principaux: faciliter la création d’organisations à but non lucratif pour les personnes vivant dans des communautés de maladies rares et permettre aux organisations à but non lucratif existantes de s’engager plus efficacement dans la recherche. Les ateliers sont financés en partie grâce à une subvention du Fonds de l'Initiative Chan Zuckerberg conseillé par les donateurs. Inscription : https://rarediseases.org/nord-rarelaunch/rarelaunch-workshops/

Un calendrier sur les maladies rares proposé par Same But Different

10 octobre 2020 publié par Mary Chapman

Same But Different, un groupe britannique à but non lucratif qui utilise l'art pour le changement social, a réalisé un concours de photos amateurs pour son calendrier sur les maladies rares.

Après le vote d'un jury de 24 personnes, le calendrier mettra en vedette les douzaines de personnes ayant obtenu le plus de votes, et la soumission qui recueillera le plus de votes sera affichée sur la couverture. Le photographe vainqueur recevra également un appareil photo Polaroid Snap. […]

Le calendrier Glimmer of Hope peut être précommandé à un prix de 9,50 £ (environ 12,34 $) jusqu'au 12 octobre 2020. Les profits iront au Rare Navigator de l’organisation à but non lucratif, une ressource qui offre des informations et un soutien émotionnel et pratique aux patients atteints de maladies rares et à leurs familles.

Au cours des deux dernières années, Same But Different a exposé des œuvres dans des dizaines d'endroits et présenté des images dans diverses publications. L'organisation à but non lucratif vise à utiliser l'art pour un changement social positif en travaillant avec les communautés, les organisations et les individus pour mettre en évidence les inégalités et rapprocher les communautés. En savoir plus ...

Edition spéciale le 2 octobre sur Lifetime TV consacrée à l'AF

25 septembre 2020 publié par Forest Ray

L'édition spéciale du 2 octobre de Lifetime TV de «Behind the Mystery: Rare and Genetic» se concentre sur l'ataxie de Friedreich (AF) à travers les histoires d'une femme vivant avec la maladie rare et d'un chercheur en médecine qui l'étudie.

«Behind the Mystery = Derrière le mystère» éduque les téléspectateurs sur les maladies rares et génétiques et cherche à accroître leur visibilité publique. Même les professionnels de la santé peuvent avoir du mal à reconnaître ces conditions inhabituelles - l'AF affecte environ 1 personne sur 50 000. La sensibilisation du public joue donc un rôle clé dans le diagnostic et le traitement des maladies rares.

Susan Perlman, MD, neurologue à l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA), et Frankie Perazzola, ambassadeur de la Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA), partagent leurs connaissances et leurs expériences dans ce segment d’édition spéciale.

Perlman est le directeur des essais cliniques du programme de neurogénétique de l'UCLA. Elle est l'auteur de nombreux articles universitaires sur l'AF et d'autres ataxies au cours des 20 dernières années, y compris un résumé complet de tous les résultats des essais cliniques sur l'AF à ce jour en 2012. Perlman décrit la science derrière l'AF et les défis du diagnostic et du traitement.

Perazzola écrit Fighting FA, une chronique sur ses expériences avec la maladie rare pour Friedrich’s Ataxia News. Athlétique et indépendante, son diagnostic de FA à 22 ans a bouleversé la carrière naissante de Perazzola dans le sport professionnel, qui a commencé par un stage au service des relations avec les fans des Los Angeles Clippers. Perazzola raconte l'histoire de son diagnostic et comment elle a adapté sa vie dans son sillage. [...]

«Il faut en moyenne 5 ans aux patients pour recevoir un diagnostic», indique l’émission «Pour certains, cela peut prendre encore plus de temps.» Le fait d’être diagnostiqué le plus tôt possible permet d’établir un plan de traitement efficace qui peut améliorer la qualité de vie d’un patient. En mettant en lumière les défis de la reconnaissance et de la vie avec l'AF, L’émission fournit une dose de connaissances nécessaires pour faire des gens de meilleurs défenseurs des patients.

«Être un défenseur des patients, c'est vous armer des dernières recherches, connaissances et ressources pour la communauté et jusqu'à présent, nous avons pu toucher la vie de millions de personnes à travers les 90+ segments spécifiques à la maladie que nous avons diffusés jusqu'à présent. », A déclaré Carri Levy, créateur de« Behind The Mystery », dans un communiqué de presse envoyé à Friedrich's Ataxia News.

Pour visionner l’extrait consacré à l’AF cliquez ici ...

Moduler la frataxine par thérapie génique pour éviter des problèmes cardiaques

17 septembre 2020 publié par Joana Carvalho

L'étude, «Des niveaux élevés de surexpression de la frataxine entraînent une toxicité mitochondriale et cardiaque chez des modèles murins», a été publiée dans la revue Molecular Therapy Methods & Clinical Development. L'étude souligne que la frataxine est devenue toxique et a causé des problèmes cardiaques dans un modèle murin de l'ataxie de Friedreich (AF), lorsqu'elle est présente à des niveaux 20 fois plus élevés que la normale. Selon les auteurs de l'étude, ces résultats soulignent l'importance de sélectionner un vecteur viral approprié pour la thérapie génique afin de garantir que la production de frataxine (FXN) reste dans un seuil inoffensif.

L'AF est une maladie progressive causée par des mutations dans la séquence du gène FXN, conduisant à une réduction significative de la production de FXN, une protéine impliquée dans le métabolisme du fer que l'on trouve généralement dans les mitochondries, qui sont les petits compartiments cellulaires responsables de la production d'énergie.

Le manque de FXN conduit non seulement à des anomalies du métabolisme du fer, mais compromet également la capacité des mitochondries à produire de l’énergie. Ceci est particulièrement problématique dans les cellules très gourmandes en énergie, y compris celles présentes dans le cœur, et c'est la principale raison pour laquelle les patients AF développent souvent une maladie cardiaque qui peut évoluer vers une insuffisance cardiaque.

Des études antérieures sur des modèles animaux ont montré que les problèmes neurologiques et cardiaques associés à l'AF peuvent être atténués en forçant les cellules du système nerveux central (SNC, composé du cerveau et de la moelle épinière) et du cœur à produire de la FXN. Ceci peut être atteint grâce à des approches de thérapie génique, qui utilisent des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) inoffensifs pour transporter et délivrer une copie normale du gène FXN aux cellules de ces tissus.

Cependant, en fonction du vecteur AAV et de la dose administrée, les niveaux de frataxine peuvent varier de manière significative dans le cœur, le SNC ou dans d'autres organes hors cible où la protéine n'est pas destinée à être produite. «Alors que le niveau thérapeutique minimal de la protéine FXN à restaurer et la biodistribution ont été récemment définis pour le cœur, il n'est pas clair si la surexpression de FXN pourrait être nocive», ont écrit les chercheurs.

Pour déterminer si des niveaux élevés de FXN provoqués par la thérapie génique pouvaient avoir un impact négatif sur la santé cardiaque, des chercheurs en France ont administré des injections intraveineuses contenant des doses croissantes d'un gène de la FXN à des souris. Les chercheurs ont créé deux constructions avec la séquence du gène FXN humain, qui ont ensuite été transportées et livrées aux cellules du cœur des animaux par un vecteur AAV appelé AAVRh.10.

Ces expériences ont été réalisées chez des animaux sains (souris de type sauvage) et chez des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour être incapables de produire de la frataxine dans leurs cardiomyocytes (cellules cardiaques). Après le traitement, les niveaux de FXN dans le cœur ont été mesurés. Dans l'ensemble, les résultats ont démontré que lorsque la frataxine se situait à des niveaux allant de 0,5 à 9 fois plus élevés que la normale chez les animaux en bonne santé, elle n'avait aucun effet négatif sur leur métabolisme du fer ou la santé cardiaque. À l'intérieur de ces niveaux, la version humaine de la protéine a normalisé le métabolisme du fer chez les animaux incapables de produire de la frataxine, ainsi que la fonction et l'organisation de leurs cardiomyocytes.

Cependant, lorsqu'elle est trouvée à des niveaux 20 fois plus élevés que la normale, la frataxine humaine a causé des problèmes métaboliques chez les animaux sains et malades. Il a également induit des cicatrices tissulaires dans le cœur et affecté la fonction et l'organisation globales des cardiomyocytes, qui ont commencé à mourir. En fin de compte, ces altérations ont conduit à des problèmes cardiaques de différents niveaux de gravité. « La gravité de cette cardiotoxicité semble être proportionnelle au niveau de surexpression du FXN, mais aussi à la proportion et à l'étendue des cardiomyocytes affectés dans tout le cœur », ont écrit les chercheurs.

Ils ont également découvert que ces anomalies dans la fonction des cardiomyocytes semblaient être dues à des défauts de la fonction mitochondriale et de l'organisation interne. « Dans l'ensemble, cette étude souligne la nécessité, lors du développement d'approches de thérapie génique, de prendre en compte de manière appropriée le niveau d'expression du vecteur, la sécurité à long terme et les biomarqueurs pour surveiller de tels événements », ont conclu les chercheurs. En savoir plus ...

Le Broad Institute lance une initiative pour étudier l'AF : l'accélérateur d’AF

10 septembre 2020 publié par Forest Ray

Une initiative appelée Accélérateur d’ataxie de Friedreich a été lancée par le Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology (MIT) et l’Université de Harvard pour développer des stratégies thérapeutiques pour les personnes atteintes de ce trouble. Notamment, l’accélérateur développera une communauté de chercheurs axée sur la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à l’AF.

L’Alliance de recherche sur l’ataxie de Friedreich (FARA) a financé l’accélérateur en collaboration avec la Fondation CureFA et EndFA. Les trois organisations soutiennent la recherche qui peut conduire à des traitements de l'AF. La Fondation CureFA a précédemment soutenu la recherche de Mootha et de plusieurs collaborateurs. Ces travaux ont conduit à la découverte qu'un état de faible teneur en oxygène - appelé hypoxie - rajeunit les cellules dépourvues de frataxine, la protéine manquante chez les personnes atteintes d'AF. La découverte suggère que l'hypoxie, ou de petites molécules qui imitent ses effets, pourraient être utilisées pour traiter l'AF. Les travaux sur des modèles murins du trouble ont également révélé que l'hypoxie améliorait la fonction motrice. L’accélérateur d’ataxie de Friedreich soutiendra la poursuite de cette recherche chez la souris.

"Un faible taux d'oxygène a un énorme avantage pour ces cellules et souris déficientes en frataxine, mais pour un patient humain, atteindre ces niveaux serait comme vivre au sommet d'une montagne au Tibet", a déclaré Mootha. «Nous essayons de trouver des moyens plus pratiques, sûrs et efficaces d’exploiter cette toute nouvelle biologie, pensez« hypoxie dans une pilule ».»

Dans un autre projet, Mootha et Gary Ruvkun, PhD, professeur de génétique à la Harvard Medical School, rechercheront de nouvelles thérapies qui sauvent les cellules déficientes en frataxine en criblant des milliers de petites molécules, approuvées par la US Food and Drug Administration, dans des cellules humaines.

L'équipe cherchera également un «traitement probiotique» dérivé de bactéries en testant des milliers de bactéries dans un modèle de ver d'AF. Ce projet sera mené en collaboration avec Broad’s Drug Repurposing Hub.

D'autres études soutenues par Accelerator cibleront les racines génétiques de l'AF. David Liu, PhD, professeur à Broad et Harvard, prévoit de réparer le gène endommagé de la frataxine (FXN) dans l'AF à l'aide d'outils d'édition de gènes. Dans l'AF, un court segment de ce gène est répété plus que la normale, ce qui entraîne la perte de frataxine. Liu espère que l'édition du gène rétablit les niveaux de protéine de frataxine et atténue ou prévient les symptômes de l'AF.

Enfin, l'Accélérateur soutiendra des projets dits «catalyseurs» pour explorer pourquoi, par exemple, l'AF ne se produit que dans certaines cellules du corps. En savoir plus ...

Résultats encourageants sur l'épicatéchine, qui améliore la structure et la fonction cardiaque des jeunes atteints d'AF

03 septembre 2020 publié par Steve Bryson

L’étude intitulée «Sécurité et efficacité de (+) - Epicatechin chez les sujets atteints de l’ataxie de Friedreich: étude prospective de phase II, ouverte,» a été publiée dans le Journal of Inherited Metabolic Disease. Elle a montré que l’épicatéchine, antioxydante naturelle, améliore considérablement la structure et la fonction du cœur chez les jeunes atteints d'ataxie de Friedreich (AF) sur près de six mois de traitement.

[…] L'épicatéchine est un composé antioxydant présent dans le vin, le chocolat noir et le thé vert. La clinique Mayo et Epirium Bio développent l'épicatéchine comme traitement potentiel de l'AF.

Ce composé existe sous deux formes identiques mais en image miroir: (+) - épicatéchine et (-) - épicatéchine. Dans les modèles animaux, (-) - l'épicatéchine a amélioré la structure et la fonction cardiaque, atténué le stress oxydatif et induit la régénération des cellules nerveuses. Dans les essais cliniques, la (-) - épicatéchine a favorisé la croissance et la fonction mitochondriales et amélioré la régénération des muscles squelettiques.

Des recherches récentes ont suggéré que l'autre forme, (+) - l'épicatéchine, pourrait être plus puissante et plus durable que la (-) - épicatéchine. Une étude pilote de phase 1 (NCT02330276) chez 12 personnes en bonne santé et des personnes atteintes de prédiabète a suggéré que (+) - l'épicatéchine est sans danger.

Sur la base de ces résultats, une étude de phase 2 (NCT02660112) a été menée pour tester l'innocuité et l'efficacité de la (+) - épicatéchine chez les jeunes atteints d'AF. Dix patients ont été sélectionnés, âgés de 10 à 22 ans. La durée moyenne de la maladie était de 4,5 ans.

Les participants ont reçu une capsule de 25 mg de (+) - épicatéchine, administrée par voie orale trois fois par jour (75 mg par jour) pendant 12 semaines. Cinq patients sans amélioration ont eu des doses augmentées à deux capsules de 25 mg trois fois par jour (150 mg par jour). Tous les patients ont été traités pendant 24 semaines au total, soit près de six mois.

Les principaux objectifs neurologiques étaient des changements entre le début de l’étude puis les 12 et 24 semaines de l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich (FARS), qui est une mesure de la progression de la maladie. Une marche chronométrée de huit mètres a mesuré la capacité neuromusculaire. Après 12 et 24 semaines, le score FARS global s'est amélioré, mais n'a pas atteint une signification statistique par rapport à l’état initial. Une mesure de l'intégrité de la moelle épinière n'a pas non plus montré d'amélioration.

Pourtant, cinq participants ont montré des améliorations de score, trois ont éprouvé des avantages évalués avec la marche de huit mètres et six ont eu des améliorations dans le test de la dextérité des doigts à neuf trous.

Les objectifs cardiaques comprenaient des changements dans la structure et la fonction du cœur, mesurés par IRM cardiaque et échocardiogramme. À 12 semaines, aucune différence n'est apparue dans la pression artérielle ou la fréquence cardiaque par rapport à la valeur de départ. À 24 semaines, le traitement a conduit à une réduction significative de la pression artérielle diastolique (lorsque le cœur est détendu), mais pas de la pression artérielle systolique, lorsque le cœur pompe.

L'IRM cardiaque a montré une réduction significative de la masse du ventricule gauche à 12 semaines, mais l’amélioration ne s’est pas confirmée à la fin de l'étude. La fraction d'éjection moyenne du ventricule gauche, qui se réfère à la quantité de sang pompée à chaque battement cardiaque, était inchangée à 12 semaines mais augmentait significativement à 24 semaines. Les échocardiogrammes n'ont montré aucun changement à l'exception de l'épaisseur de la paroi séparant le côté droit et gauche du cœur, qui a augmenté (aggravé) de 1,3 millimètre à 24 semaines.

Aucun événement indésirable grave (effet secondaire) ou hospitalisation n'a été signalé. Trois patients ont présenté des nausées et des étourdissements, qui n'ont pas affecté les activités quotidiennes. Des composés tels que la (+) - épicatéchine sont connus pour affecter la coagulation sanguine, cependant, aucun impact sur les plaquettes sanguines n'a été trouvé.

D’après l’équipe «[(+) - épicatéchine] est sûr et bien toléré pendant 24 semaines de traitement chez les sujets ataxiques et a entraîné des améliorations notables de la structure et de la fonction cardiaques chez un sous-ensemble de patients. Cette étude peut servir de jalon pour de grands essais contrôlés de plus longue durée pour établir si [(+) - épicatéchine] maintient un effet positif sur la masse cardiaque dérivée de l'IRM et la fonction systolique chez les patients atteints de maladie mitochondriale». Les résultats soutiennent la nécessité d'essais plus larges incluant des groupes témoins pour déterminer si l'épicatéchine peut maintenir ces avantages. En savoir plus ...

Ataxie de Friedreich, bilan des thérapies axées sur les mitochondries

24 août 2020 publié par Federico V. Pallardó, Giovanni Pagano, Laura R. Rodríguez, Pilar Gonzalez-Cabo, Alex Lyakhovich, Marco Trifuoggi

La présente mini revue vise à évaluer les rapports de base et cliniques sur les rôles et l'utilisation d'un ensemble de chélateurs du fer, d'antioxydants et de certains cofacteurs impliqués dans les fonctions mitochondriales clés. Une vaste littérature s'est concentrée sur les rôles protecteurs des chélateurs du fer, de la coenzyme Q10 et de ses analogues, et de la vitamine E, avec des résultats variables dans les études cliniques. D'autres études ont suggéré des rôles mitoprotecteurs pour d'autres cofacteurs mitochondriaux, impliqués dans le cycle de Krebs, tels que l'acide alpha-lipoïque et la carnitine, impliqués dans le transport de l'acyle à travers la membrane mitochondriale.

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Validation du système peu coûteux d'évaluation de la marche chez les enfants atteints d'ataxie

18 août 2020 publié par 13 chercheurs

Cette étude vise à tester la pertinence du système Kinect pour évaluer la gravité de l'ataxie, explorer la potentialité des algorithmes de clustering et valider ce dispositif avec un système de capture de mouvement standard.

L'évaluation de la marche a été réalisée par analyse standardisée de la marche et par Kinect v2 le même jour dans une cohorte de jeunes patients (âge moyen de 13,8 ± 7,2). L’équipe a analysé les paramètres spatio-temporels de la démarche et elle a examiné les différences entre les deux systèmes à travers des tests de corrélation et d'accord. De plus, elle a également testé d'éventuelles corrélations avec l'échelle SARA. Enfin, un algorithme de classification standard et une analyse des principales composantes ont été utilisés pour discerner la gravité et les groupes de la maladie.

Les chercheurs ont trouvé des biais et des relations linéaires entre tous les paramètres. Des corrélations significatives ont émergé entre le SARA et la vitesse, la longueur de foulée et la longueur de pas. Les résultats de l'ACP, soulignant qu'une approche d'apprentissage automatique combinée à une évaluation basée sur Kinect montre un grand potentiel pour déterminer la gravité et le diagnostic de la maladie.

Les paramètres spatio-temporels mesurés par Kinect ne peuvent pas être utilisés de manière interchangeable avec les paramètres acquis avec un système de capture de mouvement standard dans la pratique clinique, mais peuvent toujours fournir des informations fondamentales. Plus précisément, ces résultats pourraient conduire au développement d'un nouveau système pour effectuer une évaluation facile et rapide de la marche chez les jeunes patients atteints d'ataxie, utile pour la stratification des patients en termes de gravité clinique et de diagnostic.

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La Fondation de bienfaisance Alexion a octroyé 1,1 million de dollars en subventions à des programmes soutenant les personnes atteintes de maladies rares

24 juillet 2020 – Publié par Forest RAY

Les subventions appuieront des activités qui s'alignent sur la priorité de la fondation sur l'appartenance rare, un ensemble de priorités de financement visant à améliorer la vie quotidienne des personnes atteintes de maladies rares. Ces priorités comprennent le conseil en santé mentale, l'éducation et les compétences professionnelles, le transport et l'hébergement, ainsi que d'autres besoins critiques.

Global Genes et l'Organisation nationale pour les maladies rares (NORD), deux organisations vouées à l'assistance à la communauté des maladies rares, ont été désignées les deux premiers bénéficiaires de subventions.

«Les personnes atteintes de maladies rares sont confrontées quotidiennement à de nombreux défis. La pandémie mondiale de COVID-19 a créé des obstacles supplémentaires dans la gestion de leur santé et de leur bien-être », a déclaré Alex Schuman, responsable de la responsabilité sociale des entreprises chez Alexion Pharmaceuticals et président de l'Alexion Charitable Foundation. «La Fondation de bienfaisance Alexion est heureuse de soutenir le travail de deux organisations agnostiques avec des programmes spécifiquement axés sur l'aide aux défis non médicaux auxquels est confrontée la communauté des maladies rares en cette période de grand besoin», a ajouté Schuman.

NORD utilisera la subvention pour soutenir son programme de secours critique contre le COVID-19. Cette initiative fournit aux personnes admissibles une aide financière pour les dépenses non médicales essentielles telles que les réparations d'urgence, le loyer ou l'hypothèque, et les dépenses de services publics imprévues, entre autres. NORD accordera des subventions directement aux personnes admissibles qui demandent une aide financière. […] Le soutien de la Fondation de bienfaisance Alexion devrait aider plus de 500 personnes avec une aide financière pour des besoins non médicaux.

Global Genes utilisera l'argent de la subvention pour soutenir sa RARE Foundation Alliance, une coalition de plus de 600 organisations de maladies rares travaillant à fournir des stratégies, des outils et des ressources efficaces pour produire de meilleurs résultats pour la communauté des maladies rares. Les fonds soutiendront également directement les patients, les soignants et les frères et sœurs touchés par des maladies rares pour lesquelles une organisation de patients n'existe peut-être pas encore. […] «La subvention pour l'appartenance rare aidera à combler ces lacunes et fournira des services essentiels comme le counseling psychosocial en télésanté, l'éducation spéciale et l'apprentissage à distance, les outils et ressources d'enseignement à domicile et l'orientation professionnelle à plus de 1 300 personnes», a déclaré Kimberly Haugstad, PDG de Global Genes.

Lancée par Alexion plus tôt cette année, la Fondation de bienfaisance Alexion a déjà fait don de 500 000 $ à des organisations à but non lucratif soutenant les travailleurs de la santé et les efforts logistiques pour répondre à l'épidémie de COVID-19.

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Niveaux sanguins du NT-proBNP et de la troponine pourraient mesurer la santé cardiaque

16 juillet 2020 – Publié par Maria Wexler dans le Journal of Clinical Medicine.

Selon l'étude, «Signification du NT-proBNP et de la troponine à haute sensibilité dans l'ataxie de Friedreich», la mesure des taux sanguins de ces deux protéines peut fournir des informations utiles sur la santé cardiaque chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich (AF).

L'AF affecte le corps d'une myriade de façons. Certaines des complications associées à l'AF, en particulier celles liées au système nerveux, ont été soigneusement caractérisées. On en sait moins sur les modifications du cœur, même si les maladies cardiaques sont courantes chez les personnes atteintes d'AF.

Le NT-proBNP et la troponine sont des protéines couramment utilisées en cardiologie. Le NT-proBNP est libéré dans le sang lorsque le muscle cardiaque s'étire et est considéré comme un marqueur de pression dans le cœur. La troponine est libérée en cas de lésion des cellules cardiaques et est un marqueur de cette lésion. «Ces deux biomarqueurs cardiaques pourraient être utiles pour l'évaluation de l'implication cardiaque chez les patients AF», ont écrit des chercheurs de la Sorbonne.

Leur étude visait à déterminer les taux plasmatiques de troponine T cardiaque et de NT-proBNP chez les adultes atteints d'AF, et à étudier les liens possibles avec des marqueurs génétiques ou des paramètres échocardiographiques conventionnels de l'atteinte cardiaque. Les chercheurs ont mesuré les niveaux de NT-proBNP et de troponine chez 85 patients (âge moyen 39 ans, âge moyen au début de la maladie 17); 53 d'entre eux étaient en fauteuil roulant.

Ces patients ont subi des évaluations cliniques, y compris une évaluation de la santé cardiaque. Les chercheurs ont ensuite recherché des liens entre les niveaux de marqueurs et les caractéristiques cliniques.

Les niveaux de seuil pour NT-proBNP ont été placés à 125 nanogrammes par litre de sang (ng/L) et pour la troponine à 14 ng/L, sur la base des données recueillies sur la population générale. Les niveaux égaux ou supérieurs à ces seuils étaient considérés comme élevés. Les taux de NT-proBNP étaient élevés chez 12 patients AF parmi ces 85 personnes. Les niveaux de troponine, disponibles chez 70 participants à l'étude, étaient élevés chez 26 d'entre eux.

Notamment, des recherches antérieures indiquent que seulement environ 1% de la population générale a des niveaux élevés de troponine. La prévalence considérable des niveaux élevés de troponine observés dans ce groupe de patients a été observée dans des recherches antérieures sur l'AF. Ces niveaux élevés de troponine pourraient refléter une lésion subclinique des cellules cardiaques en cours, a écrit l'enquêteur, ajoutant que le mécanisme exact de la lésion n'était pas clair.

Des modèles statistiques ont également été utilisés pour rechercher des associations entre les niveaux de ces marqueurs sanguins et les caractéristiques cliniques. Les niveaux de NT-proBNP étaient significativement associés à une augmentation de la pression dans le cœur, probablement à la suite d'une blessure cardiaque antérieure.

«En effet, les taux plasmatiques les plus élevés ont été observés chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou de fibrillation auriculaire», ont écrit les chercheurs. «Alors que les taux plasmatiques de NT-proBNP semblaient être un marqueur de l’implication cardiaque précoce dans la maladie de Fabry, dans l’ataxie de Friedreich, ils semblaient augmenter chez les patients plus graves ayant des événements cardiaques antérieurs, ce qui signifie probablement l’évolution de la maladie cardiaque.»

Les niveaux de troponine étaient significativement associés à l'épaisseur de la paroi septale, c'est-à-dire à l'épaisseur des parois qui divisent les cavités du cœur. Notamment, les niveaux de troponine ne s'associent pas de manière significative à l'hypertrophie, qui se réfère à l'épaississement du tissu cardiaque, un prédicteur de maladie cardiaque. En tant que tel, «le biomarqueur ne pouvait pas encore remplacer l'évaluation de l'hypertrophie cardiaque par l'échocardiographie», ont écrit les chercheurs.

En général, ils ont constaté que les niveaux de NT-proBNP et de troponine fournissaient des informations différentes, sans savoir si la combinaison des deux donnait des informations utiles.

Six patients présentaient des taux élevés des deux marqueurs, dont quatre avec des problèmes cardiaques connus (par exemple, une insuffisance cardiaque). L'équipe a suggéré que les deux sans problèmes cardiaques connus pourraient être plus à risque de telles complications. Ni le NT-proBNP ni la troponine n'étaient associés à une maladie neurologique ou à des marqueurs génétiques.

Cette étude avait des limites, ont noté ses scientifiques, notamment qu'elle était menée dans un seul centre chez les adultes, et les niveaux de biomarqueurs n'étaient mesurés qu'une seule fois. En tant que tels, ces résultats peuvent ne pas être applicables à tous avec AF, et des recherches supplémentaires sont nécessaires.

«D'autres études collaboratives plus importantes sont nécessaires pour confirmer la gamme des taux plasmatiques de NT-proBNP et de [troponine] chez les patients AF et pour définir la place de ces biomarqueurs dans la gestion des patients AF», ont écrit les chercheurs. Des mesures en série sont nécessaires pour caractériser l'évolution temporelle des deux biomarqueurs et leurs relations avec l'évolution des paramètres échocardiographiques et la maladie cardiaque sous-jacente.

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La Fondation EveryLife pour les maladies rares a lancé une enquête américaine

10 juillet 2020

Les personnes atteintes de maladies rares savent que les impacts de leur maladie vont au-delà des simples factures médicales et des coûts de traitement, et comprennent des charges financières et sociales complexes.

De nombreux coûts des traitements et services nécessaires (y compris le paiement des appareils médicaux, l'hébergement à domicile et les frais de déplacement engagés par les soignants et les familles) n'apparaissent pas sur les factures médicales. Bien que jusqu'à 30 millions d'Américains soient touchés par des maladies rares, aucune étude américaine n'a examiné le véritable coût de ces conditions à grande échelle.

En comblant ce manque de connaissances, la Fondation espère sensibiliser, éclairer les propositions de politiques et améliorer la vie des patients et de leurs familles pour les années à venir.

La Fondation EveryLife a collaboré avec la communauté des maladies rares et des économistes de la santé pour développer cette enquête de 39 questions, ouverte jusqu'au 19 juillet 2020 pour les patients atteints de maladies rares et les membres de leur famille vivants aux États-Unis. Les patients de moins de 18 ans doivent demander à un adulte qui connaît leur état de répondre à l'enquête à leur place. Dans les cas où plus d'une personne dans un ménage a une maladie rare, la Fondation demande que les questions de l'enquête soient répondues en fonction des expériences de la personne la plus gravement touchée.

Toutes les informations collectées au cours de l'enquête resteront anonymes. EveryLife souligne qu'elle ne diffusera aucune information susceptible d'identifier les participants. Seuls les résultats agrégés seront rendus publics, dans une revue médicale plus tard cette année.

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Prévalence, risque et prise en charge du diabète dans l’ataxie de Friedreich

2 juillet 2020

L’étude «Prévalence, risque et prise en charge du diabète dans l’ataxie de Friedreich» a été présentée lors de la 80e session scientifique, organisée virtuellement et parrainée par l’American Diabetes Association.

L'AF est généralement causée par un segment d'ADN répété dans les deux copies du gène FXN, qui fournit des instructions pour fabriquer la protéine frataxine. Plus précisément, les personnes atteintes de FA ont une expansion d'une répétition GAA, une séquence de trois nucléotides (les blocs de construction de l'ADN) où G représente la guanine et A pour l'adénine. Moins fréquemment, cependant, les patients AF peuvent avoir un GAA dans une copie de FXN et une mutation ponctuelle, ou un changement dans un seul nucléotide, dans l'autre.

Jusqu'à 20% des patients AF développent un diabète. Les facteurs de risque du diabète et la meilleure façon de gérer la condition dans l'AF, cependant, restent flous. Pour combler ce manque de connaissances, une équipe internationale des États-Unis et de Suisse a utilisé les dossiers médicaux de la grande étude longitudinale et multisite des mesures des résultats de l'AF (FACOMS, NCT03090789). L'étude observationnelle continue de recruter des participants sur des sites aux États-Unis, en Australie, en Nouvelle-Zélande et au Canada.

Dans un groupe de 1 020 patients, les chercheurs ont évalué la présence de mutations ponctuelles et de diabète. L'échelle de notation AF modifiée (mFARS) des symptômes neurologiques a été utilisée pour évaluer la gravité de la maladie. Dans le sous-groupe recruté à l'Hôpital pour enfants de Pennsylvanie (CHOP), les scientifiques ont également évalué les médicaments antérieurs.

L'âge médian au diagnostic d'AF était de 14 ans. Parmi le groupe total, 5,7% des patients avaient une mutation ponctuelle et 8,8% avaient un diabète. Les participants atteints de diabète ont reçu ce diagnostic à un âge médian de 27 ans.

Les mutations ponctuelles étaient significativement plus fréquentes chez les patients diabétiques que chez ceux qui n'en avaient pas (13,9% contre 4,9%). Les participants atteints de diabète étaient également plus âgés et avaient une AF plus sévère.

Une analyse statistique a montré qu'être plus âgé, avoir une mutation ponctuelle et une AF plus sévère étaient des facteurs de risque de développer un diabète.

En ce qui concerne le groupe traité au CHOP, les données ont également montré que 76% des patients diabétiques et les données actuelles sur les médicaments utilisaient de l'insuline et, 47% de ceux atteints de la maladie et des informations de traitement antérieures utilisaient de la metformine. «Des études futures évalueront la physiopathologie [les processus pathologiques] du DM [diabète] lié à l'AF pour éclairer les pratiques de dépistage et les décisions de gestion», ont écrit les scientifiques.

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Épaisseur du ventricule gauche du cœur liée à la gravité des maladies génétiques dans l'AF

30 avril 2020

L'étude, «Changements structurels et fonctionnels du ventricule gauche dans l'ataxie de Friedreich - Relation avec la taille du corps, le sexe, l'âge et la gravité génétique», a été publiée dans la revue Plos One. Elle étudie l'augmentation de l'épaisseur du ventricule gauche, l'une des anomalies cardiaques structurelles les plus courantes chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich et sa corrélation avec la gravité de la maladie génétique chez les adultes.

L'AF est causée par l'expansion d'une répétition de trois nucléotides (les éléments constitutifs de l'ADN) - une guanine (G) et deux adénines (A) - dans la séquence du gène de la frataxine (FXN). 96 % des patients AF ont un nombre excessif de répétitions GAA dans les deux copies (une héritée de chaque parent) du gène FXN. Cependant, dans les 4% de cas restants, ces répétitions ne sont présentes que dans l'une des copies et la seconde copie du gène FXN contient un type de mutation différent, souvent une délétion ou une mutation ponctuelle. Une délétion est une mutation dans laquelle une partie de la séquence d'ADN d'un gène est perdue, tandis qu'une mutation ponctuelle est une mutation dans laquelle l'altération d'un seul nucléotide peut ou non entraîner des changements dans la composition des protéines.

Les maladies cardiaques sont fréquentes chez les patients atteints d'AF et constituent l'une des causes de décès les plus courantes dans cette population. Le ventricule gauche du cœur est responsable du pompage du sang riche en oxygène du cœur vers le reste du corps. Pour des raisons largement inconnues, des changements structurels dans le ventricule gauche ont été fréquemment documentés chez les patients atteints d'AF.

Certaines études ont suggéré que GAA1 (l'allèle FXN avec moins de répétitions d'ADN) est associé à des changements structurels dans le ventricule gauche du cœur. Cependant, cette association n'est pas bien établie en raison de données contradictoires provenant de différentes études. Il existe également des facteurs qui sont indépendants de la maladie et peuvent influencer la structure du cœur, notamment l'âge, la taille corporelle et le sexe des patients. Par conséquent, ces variables doivent être prises en compte lors de l'étude des changements structurels et fonctionnels dans le cœur des personnes atteintes d'AF.

Ainsi, un groupe de chercheurs en Australie a étudié comment les changements structurels dans le ventricule gauche du cœur chez les personnes atteintes d'AF pouvaient être influencés par le sexe, la corpulence et l'âge des patients.

Ils ont également exploré la relation entre les changements du ventricule gauche et la gravité de la maladie génétique, évaluée par la longueur des répétitions de GAA dans GAA1. À cette fin, ils ont effectué une échocardiographie chez 68 enfants et 148 adultes atteints d'AF. Ce test a permis aux chercheurs de mesurer et de calculer plusieurs paramètres. [...]

Les résultats ont indiqué que les anomalies du ventricule gauche les plus courantes chez les personnes atteintes d'AF étaient une augmentation de l'épaisseur relative de la paroi (ERP), qui était normalisée selon l'âge. [...] Dans l'ensemble, les résultats ont indiqué que «le sexe et la corpulence sont des déterminants importants de la plupart des autres variables structurelles du ventricule gauche chez les enfants et les adultes», ont écrit les chercheurs.

Après ajustement pour le sexe et la surface corporelle, le GAA1 chez l'adulte a été corrélé positivement avec l'épaisseur de la paroi septale et l'épaisseur relative de la paroi, mais pas la masse du ventricule gauche. Aucune corrélation entre GAA1 et aucune des variables du ventricule gauche n'a été trouvée chez les enfants atteints de la maladie. Les chercheurs ont conclu que «l'augmentation de la gravité génétique est associée à un ventricule gauche (VG) plus petit et à une augmentation de l'épaisseur de la paroi VG chez les adultes, mais pas chez les enfants».

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Des altérations dans les protéines des cellules nerveuses peuvent entraîner une neurodégénérescence dans l'AF

30 avril 2020

L'étude, «La dérégulation de la cofiline modifie le renouvellement de l'actine dans les neurones déficients en frataxine», a été publiée dans la revue Scientific Reports.

Selon l'étude, une régulation altérée de l'actine pourrait contribuer à la neurodégénérescence de l'ataxie de Friedreich,. Les travaux ont mis en évidence une association potentielle entre la cause sous-jacente de l'AF (manque de protéine frataxine) et d'une part, une suractivation de la cofiline (une protéine qui démantèle les filaments d'actine) d'autre part, une dérégulation de l'actine, qui peut affecter la croissance et la santé des cellules nerveuses.

Ces résultats sur un modèle murin de la maladie suggèrent que la cofiline et d'autres protéines associées aux structures d'actine peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles dans l'AF. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour confirmer leur potentiel, ont déclaré les chercheurs.

[…] De plus en plus de preuves suggèrent que la dérégulation des protéines du cytosquelette contribue à la perte de neurones dans les maladies neurodégénératives, y compris l'AF. Le cytosquelette est un réseau de filaments ou de fibres (y compris l'actine) qui régule la forme et le mouvement de la cellule, ainsi que le transport des molécules à l'intérieur de la cellule.

La croissance des fibres nerveuses (axones) est régulée par le cône de croissance, une structure cellulaire à l'extrémité d'un axone en développement composé de protéines du cytosquelette, dont l'actine.

Un équilibre dynamique entre les molécules d'actine et la formation de filaments d'actine régule la structure du cône de croissance et la croissance des fibres nerveuses. Notamment, plusieurs molécules responsables de la régulation de la dynamique de l'actine dépendent de l'ATP (la principale molécule porteuse d'énergie dans les cellules) ou du calcium, tous deux altérés dans l'AF.

Cependant pour les chercheurs, "les conséquences de ces anomalies ont été mal explorées dans le tissu cible neuronal le plus critique de l'AF, les ganglions de la racine dorsale".

Maintenant, une équipe espagnole a évalué les effets d'une carence en frataxine dans le cône de croissance des neurones DRG dans un modèle murin de l'AF.

[…] Ce dysfonctionnement du cône de croissance était associé à un déséquilibre dans le rapport filament unique actine / actine et à une suractivité de deux régulateurs clés de la dynamique de l'actine :

  • la cofiline, impliquée dans la dégradation des filaments d'actine,

  • le complexe 2/3 de protéine liée à l'actine (ARP), quifavorise la formation de nouvelles branches dans ces filaments.

Alors que les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'activité accrue de l'ARP 2/3 était une réponse compensatoire à la suractivité de la cofiline, l'activité anormale de la cofiline était causée par une augmentation significative des niveaux de chronophine, une enzyme qui contrôle l'activation de la cofiline.

Puisque la chronophine est régulée par le stress oxydatif, les niveaux d'ATP et de calcium, tous connus pour être affectés dans l'AF, ces résultats suggèrent une altération de la cofiline comme lien entre une carence en frataxine et une dynamique d'actine modifiée. Cela peut expliquer en partie la neurodégénérescence chez les patients atteints d'AF, ont écrit les chercheurs. Les recherches futures détermineront si la cofiline est une cible moléculaire potentielle pour une approche thérapeutique dans l'AF.

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Recherches sur la ferroptose

17 avril 2020

En mars 2020, les chercheurs du CHOP / Penn Center of Excellence ont accueilli le Dr Rajiv Ratan, du Burke Neurologic Institute de Weill Cornell Medicine. Le Dr Ratan a partagé ses recherches pour comprendre comment les cellules réagissent lorsqu'elles sont stressées ou déséquilibrées. Son hypothèse est que la compréhension des adaptations apportées par les cellules peut conduire à des cibles thérapeutiques. Plus précisément, lorsque les neurones subissent un stress oxydatif, cela peut entraîner un type spécifique de mort cellulaire appelé ferroptose. Comprendre la voie de la ferroptose permet d'inhiber ou de bloquer ce processus. Son groupe de recherche travaille activement à identifier les médicaments qui peuvent inhiber la ferroptose dans le cerveau.

Dans leurs études, ils ont découvert que l'hypertrophie cardiaque est associée à une augmentation de l'absorption du glucose myocardique et à une diminution de l'utilisation des acides gras chez un sous-groupe de patients atteints d'AF. Ces résultats étaient corrélés avec des marqueurs établis de lésion cardiaque et de fonction qui pourraient être utiles dans de futurs essais cliniques.

Implication oculaire chez les patients atteints d'AF et sa relation avec le handicap neurologique

16 avril 2020 - Publié dans la revue Diagnostics

Selon une étude clinique, la santé oculaire est en corrélation avec un handicap neurologique chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich (AF). Ces résultats confirment le potentiel de mesures spécifiques de la vision et de la santé oculaire pour évaluer la progression de la maladie dans cette population de patients.

Les problèmes de vue sont fréquents chez les personnes atteintes d'AF. On estime que jusqu'à 30% de tous les patients souffrent de troubles liés à la vision, y compris la neuropathie optique (lésions du nerf optique) et, plus rarement, d'un syndrome de type rétinite pigmentaire.

Des chercheurs espagnols ont étudié comment les changements fonctionnels et structurels de la vision des patients atteints d’AF sont associés aux déficiences neurologiques qui caractérisent la maladie.

Une étude clinique (NCT03285204) a inclus huit patients AF (âge moyen, 36 ans) et huit témoins sains. Le délai moyen de diagnostic de l'AF était d'environ 18,3 ans. Les deux groupes avaient des mesures neurologiques et visuelles évaluées au début de l'étude (ligne de base) et au suivi six mois plus tard. Pour évaluer l'incapacité neurologique, les chercheurs ont utilisé l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA), qui varie de 0 (incapacité minimale) à 40 (incapacité maximale). Comme prévu, les individus en bonne santé ont obtenu un score de 0 au départ et au suivi. Chez les patients AF, le handicap neurologique était en moyenne de 28,38 à l'inclusion et de 29,38 à six mois.

[...] Pour les chercheurs, le champ visuel, et en particulier les tomographies par cohérence optique (OCT), pourraient être de bons biomarqueurs chez les patients AF, en raison à la fois de leur corrélation avec les maladies neurologiques et de leur capacité à évaluer la progression de la maladie.

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Etude sur la qualité de vie et la santé des patients de l'AF

Avril 2020

Selon une étude récente, les déficiences physiques qui s'aggravent avec la progression de la maladie sont les principaux facteurs d'une mauvaise qualité de vie liée à la santé chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich (AF).

Les données ont également montré que les mesures de la qualité de vie reflétaient efficacement la progression de la maladie chez les patients atteints d'AF. Cela suggère qu'ils pourraient être utilisés pour évaluer les réponses au traitement dans les futurs essais cliniques, ont déclaré les chercheurs.

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L'étude, «Qualité de vie liée à la santé dans l'ataxie de Friedreich dans une large cohorte hétérogène», a été publiée dans le Journal of the Neurological Sciences. Voir l'étude ...

1 000 thérapies attendues d'ici 2027 contre les maladies rares

Avril 2020

Même avec la pandémie de coronavirus qui ravage l'Europe et une grande partie du monde, la patiente défenseure Lucia Monaco, PhD, de l'Italie reste confiante que l'organisation à but non lucratif basée à Paris qu'elle préside verra l'approbation de 1000 nouvelles thérapies contre les maladies rares d'ici 2027.

Ce groupe, l'International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) - lancé en 2011 par l'Union européenne et les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis - relève du programme conjoint européen sur les maladies rares (EJP RD).

[…] L’objectif principal du consortium est que, d’ici 2027, toute personne atteinte d’une maladie rare recevra un diagnostic précis, des soins optimaux et une thérapie disponible dans un délai d’un an après avoir consulté un médecin. Ceux dont le trouble n'est pas connu dans la littérature médicale entreront dans un pipeline de diagnostic et de recherche coordonné à l'échelle mondiale.

Selon l'énoncé de mission de l'IRDiRC, pas moins de 1 000 nouveaux traitements pour les maladies rares obtiendront également l'approbation réglementaire d'ici 2027; la plupart d'entre eux se concentreront sur les maladies sans options de traitement approuvées.

Enfin, d'ici 10 ans, des méthodologies seront développées pour évaluer l'impact des diagnostics et des thérapies sur les patients atteints de maladies rares.

Monaco, qui dirige le Fondazione Telethon en Italie, a mené des recherches approfondies sur la thérapie génique ainsi que sur les troubles génétiques tels que la polykystose rénale.

L'IRDiRC compte 62 organisations membres et environ 120 volontaires. Les membres comprennent des fondations à but non lucratif, des ministères de la Santé, des sociétés pharmaceutiques et des groupes de défense des patients.

Les bailleurs de fonds et les entreprises doivent s'engager à investir au moins 10 millions de dollars dans la recherche et le développement sur les maladies rares sur une période de cinq ans. Les groupes de défense des patients doivent être des organisations faîtières qui représentent plusieurs maladies sur une vaste zone géographique.

Les membres de l'IRDiRC comprennent l'Organisation nationale pour les maladies rares (NORD), l'Organisation canadienne pour les maladies rares (CORD) et la société genevoise Rare Disease International, ainsi que de nouvelles organisations de patients d'Afrique et d'Amérique du Sud.

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Conversation vidéo : les personnes handicapées pensent-elles la même chose?

Septembre 2019 - relayée en avril 2020

Dans cette vidéo, un groupe de personnes handicapées discutent de sujets tels que le capacitisme, les rencontres et la vie avec un handicap. L'idée est de montrer qu'au sein des communautés de personnes handicapées, les gens pensent différemment.

Une question qui suscite beaucoup de discussions est de savoir si les participants abandonneraient leur handicap s'ils en avaient la possibilité. Certains ont répondu avec véhémence oui, tandis que d'autres considèrent leur handicap comme une source de leur identité. Cette conversation en particulier est fascinante.

Poursuite des essais cliniques sur l'omavéloxolone

2 avril 2020

Pour minimiser les risques pendant la pandémie de COVID-19, Reata Pharmaceuticals met en œuvre des visites à domicile pour administrer de l'omavéloxolone aux patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF) et pour évaluer la sécurité du traitement dans une étude d'extension de l'essai clinique de phase 2 MOXIe. [...]

L'omavéloxolone (RTA-408) est destinée à activer Nrf2, une molécule qui régule l'expression des gènes (appelée facteur de transcription) pour restaurer la production d'énergie dans les cellules - un processus altéré chez les personnes atteintes d'AF. Des études précliniques ont suggéré que le traitement avait des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires.

L'essai MOXie (NCT02255435) s'est déroulé en deux phases: d'abord, une phase d'augmentation de la dose, au cours de laquelle 69 personnes atteintes d'AF ont reçu des doses orales croissantes d'omaveloxolone (entre 5 et 300 mg) par jour pendant 12 semaines. Cela a été utilisé pour fixer la dose pour la deuxième partie de l'essai, dans lequel 103 personnes atteintes d'AF ont été assignées au hasard pour recevoir soit 150 mg d'omaveloxolone ou un placebo une fois par jour.

Reata ne prévoit pas de changements à son plan visant à obtenir l'approbation réglementaire de l'omaveloxolone comme traitement de l'AF aux États-Unis. [...]

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Les protéines de neurofilaments sont prometteuses en tant que biomarqueurs de la neurodégénérescence dans l'ataxie de Friedreich

19 mars 2020 de Forest RAY dans the Journal of Neurology

Une chaîne légère de neurofilaments (NfL) et une chaîne lourde de neurofilaments phosphorylés (pNfH), deux composants clés des axones (extensions de cellules nerveuses responsables de la transmission des signaux nerveux), semblent prometteuses en tant que biomarqueurs de la neurodégénérescence dans l'ataxie de Friedreich (AF), selon une étude “NfL and pNfH are increased in Friedreich’s ataxia,” publiée dans « the Journal of Neurology ».

L'AF est un trouble neuronal héréditaire rare dans lequel des copies défectueuses du gène de la frataxine (FXN) entraînent une perte progressive du contrôle moteur (ataxie).

Les neurones meurent au cours de la maladie et les neurofilaments, protéines qui soutiennent les axones, sont libérés dans le liquide céphalorachidien (LCR, liquide circulant dans le cerveau et la moelle épinière) et dans la sang.

NfL et pNfH sont deux protéines axonales, qui ont récemment été trouvées à des niveaux élevés dans des échantillons de LCR de patients atteints de différents types de troubles neurodégénératifs, y compris la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (FTD), ce qui augmente la possibilité que les deux puissent également être utiles comme biomarqueurs de la neurodégénérescence pour l'AF.

La frataxine étant considérée comme le principal responsable de l'AF, les études ont tendance à se concentrer sur l'évaluation de son niveau comme mesure du succès du traitement. Cependant, d'après les chercheurs, « les marqueurs sériques reflétant les aspects dégénératifs de la maladie manquent ».

Pour évaluer leur potentiel en tant que biomarqueurs d'AF, les chercheurs ont mesuré et comparé les niveaux sériques de NfL de 99 patients ataxiques, âgés de 16 à 68 ans, à ceux de 30 individus en bonne santé (groupe témoin). Les taux sériques de pNfH ont été mesurés et comparés dans un sous-groupe de 20 patients et neuf témoins.

Par rapport aux témoins, les niveaux de NfL (médiane de 21,2 pg/ml contre 26,1 pg/ml) et de pNfH (médiane de 23,5 pg/ml contre 92 pg/ml) étaient significativement plus élevés chez les patients atteints d'AF (mesure en 1 picogramme par millilitre de LCR, sachant que 1 pg = 10-12 gramme).

De plus, les chercheurs ont constaté que les niveaux de NfL variaient selon l'âge chez les individus en bonne santé, mais pas chez ceux atteints d'AF. Chez les témoins, les taux sériques de NfL ont augmenté chez les 30 à 50 ans et ont fortement augmenté chez les 50 à 65 ans. En revanche, les chercheurs n'ont pas vu une telle dépendance de l'âge des niveaux de NfL chez ceux avec AF.

L'augmentation constante des taux sériques chez les sujets témoins a atteint des niveaux comparables à ceux des patients ataxiques adultes. Cela signifiait que les sujets plus jeunes pouvaient être facilement classés comme sains ou malades, tandis que les sujets d'âge moyen pouvaient être classés de façon assez juste. En revanche, dans la tranche d'âge la plus âgée, la distinction entre les individus en bonne santé et les individus malades est tombée à peine mieux qu'au hasard.

Chez les patients ataxiques, les taux sériques de NfL ont augmenté indépendamment de la gravité de la maladie (évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie, ou SARA), de sa durée et de l'âge d'apparition.

Les taux sériques de pNfH n'ont également montré aucune corrélation avec la gravité de la maladie ou l'âge. En fait, les niveaux de pNfH avaient tendance à être plus faibles chez les personnes atteintes d'une maladie plus grave, bien que cette tendance n'ait pas été jugée statistiquement significative.

En moyenne, les taux sériques de NfL sont restés stables pendant une période de deux ans, mesurés chez 14 patients. Bien que les niveaux individuels varient légèrement, aucun changement significatif n'a été observé dans l'ensemble du groupe.

L'étude ouvre de nouvelles voies de recherche sur l'AF. Il sera utile de comprendre, par exemple, pourquoi les niveaux de NfL n'augmentent pas avec l'âge chez les personnes atteintes d'AF. On ne sait pas si cela est dû à une diminution de la neurodégénérescence ou à une mortalité plus élevée chez les personnes atteintes d'une maladie plus avancée.

Comprendre cela révélera probablement si la NfL peut être utilisée pour évaluer la neurodégénérescence chez les patients plus âgés. De futures études sont également nécessaires pour déterminer comment les niveaux de NfL et de pNfH varient sur des intervalles de temps supérieurs à deux ans et chez les patients de moins de 16 ans.

"Notre étude propose des neurofilaments comme biomarqueurs potentiels pour l'évaluation de la neurodégénérescence dans des essais interventionnels qui visent à ralentir l'activité de la maladie dans l'ataxie de Friedreich", ont écrit les chercheurs.

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Le nouvel Institut américain des thérapies géniques cherche à moderniser la réglementation et le cadre de remboursement

21 février 2020

L'Institut des thérapies géniques (IGT) a été lancé, dans le but de maximiser le potentiel des thérapies géniques dans les troubles génétiques tels que l'AF.

Composé de leaders de l'industrie, de scientifiques et de défenseurs des patients, l'IGT a pour objectif primordial de jeter les bases d'un cadre réglementaire et de remboursement modernisé qui favorise le développement de thérapies géniques transformatrices et l'accès des patients à celles-ci. Sa mission est d'éduquer les parties prenantes de la communauté des soins de santé.

Les gènes humains sont constitués d'ADN, ce qui influence le fonctionnement du corps au niveau le plus élémentaire. En modifiant les gènes qui ne fonctionnent pas ou en remplaçant ceux qui manquent, les thérapies géniques peuvent modifier de manière prospective la façon dont de nombreuses maladies sont traitées et avec des résultats durables. Certains traitements ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), et de nombreux autres sont en cours d'essais cliniques pour un large éventail de maladies, y compris différents types de cancer, les maladies neuromusculaires, les troubles sanguins - y compris l'hémophilie de type A et l'hémophilie de type B - et les maladies infectieuses.

[…] Plutôt que de s'attaquer aux causes sous-jacentes de différents troubles, la plupart des médicaments aident simplement à gérer leurs symptômes. Les thérapies géniques sont intrinsèquement différentes des traitements conventionnels dans la mesure où elles s'attaquent à la cause première d'une maladie afin de créer un changement durable. De plus, certaines de ces thérapies ont l'avantage d'être des traitements uniques qui guérissent efficacement la maladie.

Dans l'AF, les thérapies géniques utilisent un virus inoffensif pour introduire une copie fonctionnelle du gène défectueux à l'origine de la maladie. Plusieurs études précliniques sont actuellement en cours pour développer et tester de nouvelles thérapies géniques potentielles pour la maladie.

"Les incroyables avancées scientifiques dans cet espace offrent des opportunités uniques pour améliorer directement et sauver la vie des patients", a déclaré Erik Paulsen, président de l'IGT et anciens membres du Congrès américain. "Ce n'est pas un avenir lointain - les patients bénéficient déjà des premières thérapies approuvées par la FDA", a déclaré Paulsen. «Mais nous avons besoin d'une politique pour progresser plus rapidement vers cette nouvelle réalité où nous pouvons traiter les causes de nombreuses maladies. L'Institut des thérapies géniques et nos membres croient que des structures de réglementation et de remboursement uniques doivent être établies, de nouvelles voies de développement doivent être adoptées et de nouvelles dispositions fondées sur la valeur doivent être testées. »

[…] L'IGT s'efforcera de sensibiliser à la thérapie génique et à sa valeur potentielle.

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Essai de phase 1 testant CTI-1601 pour le dosage des patients

19 décembre 2019 - par Patricia Inacio, PhD

Un essai de phase 1 évaluant la thérapie expérimentale de Chondrial Therapeutic CTI-1601 en tant que traitement pour les patients atteints d’AF a commencé à doser les patients. La thérapie a récemment obtenu une désignation de maladie pédiatrique rare et des désignations accélérées par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), en plus de sa désignation antérieure de médicament orphelin. Aux États-Unis, la désignation de maladie pédiatrique rare est accordée aux demandes de produits pour des maladies qui affectent moins de 200 000 enfants de 18 ans ou moins.

La procédure engagée vise à accélérer le développement d'une thérapie et son approbation par la FDA.

L’essai de phase 1 de Chondrial (NCT04176991) mené dans le New Jersey prévoit 32 participants. Le recrutement est en cours, et plus d'informations peuvent être trouvées ici.

Les participants ataxiques, âgés de 18 ans et plus, seront assignés au hasard à un placebo ou à des doses croissantes uniques de CTI-1601, toutes deux administrées par voie sous-cutanée (sous la peau).

Le critère d'évaluation principal de l'étude est d'estimer l'innocuité et la tolérabilité du traitement. Les paramètres supplémentaires (secondaires) incluent sa pharmacocinétique - l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de la thérapie - et la pharmacodynamique, l'étude de l'effet de la thérapie sur le corps et son mécanisme d'action.

Les principaux résultats du programme clinique de phase 1 sont attendus d'ici la fin de 2020, voir le communiqué de presse.

[...] Le CTI-1601 utilise une protéine porteuse pour livrer la frataxine aux mitochondries, où la protéine devrait mûrir et s'intégrer dans le métabolisme mitochondrial. En reconstituant les niveaux de frataxine saine, le CTI-1601 aiderait à minimiser et à stopper la progression de la maladie. Des études dans un modèle murin AF ont montré que le traitement avec CTI-1601 (anciennement appelé TAT Frataxin) augmentait la durée de vie moyenne des souris de 53%, avec des améliorations également montrées dans la fonction cardiaque. Ces résultats ont soutenu le lancement du programme clinique pour CTI-1601.

[...] Le programme clinique de CTI-1601 sera développé sous un nouveau nom de société, Larimar Therapeutics, après une fusion récemment annoncée entre Chondrial Therapeutics et Zafgen.

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Selon une étude, beaucoup de travail est nécessaire pour évaluer et traiter les difficultés d'élocution dans l'ataxie de Friedreich

12 décembre 2019 - par Ana Pena, PhD

Les troubles de la parole comme la dysarthrie sont un symptôme courant et handicapant de l'ataxie de Friedreich (AF), mais ils sont largement ignorés dans les essais cliniques. L'étude « Troubles de la parole et du langage dans l'ataxie de Friedreich : faits saillants sur la phénoménologie, l'évaluation et la thérapie » a été publiée dans la revue The Cerebellum.

Elle suggère divers tests d'évaluation et approches de traitement qui peuvent aider les patients souffrant de ces difficultés de communication.

Les difficultés d'élocution et de langage ont un impact significatif sur la qualité de vie des patients, puisqu'elles impactent leur capacité à communiquer et à participer à la société. Bien que courantes dans l'AF, elles n'ont aucun traitement efficace à ce jour mais des outils permettent de faciliter la vie des patients (Voir rubrique High Tech).

Ces problèmes sont bien décrits dans d'autres maladies neurodégénératives, mais leur caractérisation dans l'AF est encore assez incomplète.

Connaître les caractéristiques, les méthodes utilisées pour l'évaluation et les approches thérapeutiques utilisées pour lutter contre les difficultés d'élocution et de communication dans l'AF est essentiel pour améliorer les soins aux patients.

Pour combler cette lacune, les chercheurs ont examiné la littérature actuelle afin de collecter les données disponibles sur les caractéristiques, l'évaluation et le traitement des troubles de la parole et du langage chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich.

L'examen a révélé que les personnes atteintes de cette maladie souffrent souvent de dysarthrie - affectant jusqu'à 84% à 100% des patients et souvent au cours des deux premières années suivant l'apparition de la maladie.

Il semble provenir de déficiences du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) impliquées dans le contrôle moteur de la parole (les régions cérébrales et cérébrales pyramidales), ainsi que de facteurs périphériques tels que la faiblesse neuromusculaire et les complications posturales.

Malgré une grande variabilité dans la gravité et le type de difficultés d'élocution, les voix des patients partagent des caractéristiques communes, notamment la rugosité, la respiration et la tension, associées à un mauvais contrôle de la hauteur dans la parole continue et les voyelles soutenues.

En plus de la dysarthrie, des troubles du langage comme des problèmes de fluidité verbale ou des difficultés auditives peuvent entraver davantage la communication - des difficultés « dont la reconnaissance spécifique est fondamentale pour personnaliser les traitements », ont écrit les chercheurs.

L'évaluation des problèmes de parole et de langage dans l'AF « est un domaine difficile », ont-ils noté. Il s'appuie à ce jour sur différents outils cliniques et instrumentaux; une échelle spécifique pour l'AF n'est pas encore disponible.

Les tests classiques et les nouvelles technologies peuvent améliorer la précision des évaluations de la parole et indiquer des paramètres de la parole qui pourraient être une source potentielle de biomarqueurs de maladies.

L'électromyographie (qui mesure l'activité électrique des muscles) et l'analyse des mouvements de la langue et des muscles orofaciaux et respiratoires font partie des exemples de tests qui pourraient offrir un meilleur aperçu des caractéristiques de la dysarthrie chez les patients atteints d'AF, a noté l'étude. D'autres comprennent l'analyse perceptuelle et acoustique des enregistrements vocaux (par exemple, pour mesurer la gigue, le scintillement et le rapport signal / bruit) et des modèles mathématiques.

Malgré l’importance de la parole et du langage pour le bien-être des patients, « le problème est presque négligé d’un point de vue thérapeutique », ont souligné les chercheurs. « Les essais cliniques dans l'AF ne considèrent pas la parole et le langage comme les principaux résultats ».

Selon l'équipe, deux approches semblent être « les options thérapeutiques les plus fiables à valider dans les futurs essais ».

L'une est la formation de la parole sur mesure, qui a été étudiée dans l'ataxie multisystémique avec de bons résultats cliniques, encourageant l'application de cette approche à d'autres ataxies, y compris l'AF.

Une autre approche de traitement prometteuse est la neuromodulation non invasive utilisant une stimulation magnétique transcrânienne ou une stimulation à courant continu (en faisant passer un fort courant électrique bref à travers une bobine de fil isolée placée sur le crâne). Des études suggèrent que cette approche est efficace pour atténuer les troubles moteurs chez les personnes atteintes d'ataxies et de troubles de la parole.

« En conclusion, l'évaluation et le traitement des troubles du langage et de la parole dans l'AF sont encore des questions en grande partie non satisfaites, vers lesquelles la recherche scientifique doit être orientée de toute urgence, afin d'améliorer la qualité de vie des patients », ont conclu les auteurs. Ils ont également souligné la « rareté des études dans ce domaine » et la nécessité de poursuivre les efforts pour améliorer la gestion de ces difficultés pour les patients.

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Seelos Therapeutics obtient une protection par brevet américain couvrant le SLS-005 expérimental pour les maladies neurodégénératives

5 décembre 2019 - par Patricia Inacio, PhD

Seelos Therapeutics a reçu un avis d'autorisation de l'Office américain des brevets et des marques (USPTO) couvrant l'administration parentérale ou non orale de SLS-005 (tréhalose) pour le traitement des maladies neurodégénératives caractérisées par des agrégats de protéines anormaux.

L'avis d'autorisation permet à Seelos Therapeutics de finaliser un brevet - numéro 10.493.023 - pour le traitement d'indications telles que la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington.

En juillet 2019, Seelos a obtenu un brevet pour SLS-005 pour le traitement de l'ataxie de Friedreich.

En plus de l'AF, le nouveau brevet couvre également des maladies comme le syndrome de Sanfilippo, la dystrophie musculaire oculopharyngée - une maladie génétique caractérisée par une maladie musculaire progressant lentement affectant les muscles des paupières supérieures et de la gorge - et l'ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), également appelée Maladie de Machado-Joseph. SCA3 est une forme d'ataxie causée par des mutations du gène codant pour la protéine ataxine-3 (ATXN3).

Le nouvel avis d’allocation étendrait l’utilisation du SLS-005 au traitement de plusieurs maladies neurodégénératives progressives, notamment la maladie d’Alzheimer, la SLA, la maladie de Parkinson et Huntington. SLS-005 est administré par voie parentérale ou par injection. Les voies d'administration typiques d'une posologie parentérale comprennent la voie sous-cutanée ou sous la peau, intramusculaire ou dans le muscle et la voie intraveineuse ou dans le sang.

SLS-005 est un disaccharide, un sucre double, dont les bienfaits thérapeutiques sont liés à sa capacité à inhiber la formation d'agrégats de protéines, ou amas, et à améliorer un processus de nettoyage naturel, appelé autophagie.

Les cellules utilisent l'autophagie pour dégrader les matériaux endommagés - tels que les agrégats de protéines anormaux - ou les matériaux qui ne sont plus nécessaires, afin qu'ils puissent être recyclés et utilisés dans de nouvelles fonctions.

En augmentant l'activité de l'autophagie, davantage de protéines sont dégradées, ce qui réduit le risque d'agrégation des protéines. SLS-005 augmente également la production de protéines qui composent les compartiments acides à l'intérieur des cellules du corps - les lysosomes - qui aident à dégrader le matériel dont on n'a plus besoin.

Les chercheurs ont noté que le SLS-005 traversait la barrière hémato-encéphalique, une membrane hautement sélective qui protège le système nerveux central - le cerveau et la moelle épinière - de la circulation sanguine générale. La capacité de franchir cette barrière est une propriété clé pour les thérapies expérimentales conçues pour le traitement des conditions neurologiques.

SLS-005 a obtenu la désignation de médicament orphelin par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) et par l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement du SCA3 et de la dystrophie musculaire oculopharyngée. La FDA a également accordé la désignation accélérée à la thérapie expérimentale pour la dystrophie musculaire oculopharyngée.

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Des modèles cardiaques 3D suggèrent la restauration de la frataxine pour traiter la dysfonction cardiaque dans l'ataxie de Friedreich

12 septembre 2019 - par Jose Marques Lopes, PhD

La normalisation des niveaux cardiaques de frataxine par thérapie génique ou une autre stratégie pourrait être un traitement efficace des symptômes cardiaques chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF), comme le suggèrent les tissus cardiaques tridimensionnels (3D) fabriqués en laboratoire.

L'étude, intitulée "Corrélation entre l'expression de la frataxine et la contractilité révélée par les modèles in vitro de tissus cardiaques d'ataxie de Friedreich issus de cellules souches pluripotentes humaines", a été publiée dans la revue Stem Cell Research and Therapy.

Bien que les études unicellulaires utilisant des cardiomyocytes - cellules du muscle cardiaque - dérivés des cellules souches des patients aient fourni de précieux renseignements sur le dysfonctionnement cardiaque de l'AF, aucune approche de ce genre n'est en mesure d'évaluer les changements complexes au niveau des tissus, comme l'impact sur la contractilité. De même, les études sur les animaux ont eu une pertinence limitée en raison des différences dans la physiologie et le métabolisme humains.

Par conséquent, une collaboration entre l'Unité de recherche sur les maladies rares de Novoheart et de Pfizer vise à combler ces lacunes au moyen de modèles fonctionnels d'AF propres aux espèces. Ces modèles utilisent des tissus cardiaques 3D fabriqués à partir de cardiomyocytes ventriculaires dérivés de cellules souches dépourvus de frataxine (FXN).

Plus précisément, les feuilles anisotropes cardiaques ventriculaires humaines de Novoheart (qui imitent les propriétés structurelles et fonctionnelles du cœur) et les bandes de tissus cardiaques ventriculaires humains - toutes deux dans la plateforme MyHeart de la société - ont été utilisées pour évaluer comment les niveaux réduits de frataxine affectent l'activité électrique et la contraction cardiaque, respectivement.

Les résultats ont révélé que les bandes tissulaires présentant des taux de frataxine plus faibles présentaient une réduction de 75 à 80 % de la force de contraction par rapport aux témoins sains, ainsi que des taux de contraction et de relaxation trois fois plus faibles. Les cellules FA présentaient également des défauts dans l'activité électrique, tels qu'une plus longue durée des potentiels d'action (impulsions électriques).

Les données ont en outre montré que plus la production de frataxine est élevée, plus la contractilité est importante. L'utilisation de vecteurs viraux pour rétablir les niveaux de protéines et d'ARN de la frataxine a également normalisé la contractilité des cellules cardiaques par rapport aux témoins.

"En traduction, la corrélation positive entre l'expression et la contractilité du FXN et les résultats de nos expériences de sauvetage soulignent le potentiel de la restauration du FXN par de petites molécules ou la thérapie génique comme stratégie thérapeutique efficace pour supprimer ou même renverser les symptômes cardiaques de l'AF", ont écrit les chercheurs.

De même, une autre étude a utilisé des cellules cardiaques de donneurs sains pour découvrir que la plateforme MyHeart, par l'intermédiaire de bandes de tissus cardiaques et de chambres organoïdes, le seul modèle actuel de tissus cardiaques humains reflétant le pompage du sang par le cœur, a correctement identifié presque 90 % des composés fournis par Pfizer.

De plus, la plateforme a montré une plus grande sensibilité aux molécules qui stimulent la contraction du muscle cardiaque.

"Sur la base de ces résultats passionnants, nous pouvons étendre notre plateforme polyvalente MyHeart en développant d'autres modèles de maladies cardiaques humaines", afin de mettre au point " des traitements plus sûrs et plus efficaces pour les patients du monde entier ", a déclaré Kevin Costa, directeur scientifique de Novoheart.

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Une étude rapporte que l'ataxie de Friedreich peut apparaitre après 50 ans

5 septembre 2019 - par Patricia Inacio, PhD

L'ataxie de Friedreich (AF) peut se déclencher tardivement avec des symptômes apparaissant après 50 ans, comme le montre cette étude « Ataxie de Friedreich à début très tardif : diagnostic dans une famille avec une ataxie cérébelleuse à début tardif » a été publiée dans la revue Practical Neurology.

  • Le début de l'ataxie classique de Friedreich se produit avant l'âge de 25 ans, avec un début plus tardif, entre les âges de 25 à 40 ans, ou même plus tard (40 derniers) rarement rapporté.

Dans cette étude, cependant, les chercheurs décrivent le cas d'une femme atteinte d'une AF d'apparition très tardive. Bien que rare, l'AF à début tardif survient dans 25% des cas. Les formes tardives de l'AF ne montrent généralement pas les symptômes typiques de la maladie, tels que l'atteinte cardiaque, le diabète ou la scoliose, qui peuvent contribuer à un diagnostic erroné.

La femme de 58 ans avait sept ans de troubles de l'élocution, ainsi que quatre ans de déséquilibre et de perte de sensations sensorielles. L'examen clinique a montré que la patiente souffrait d'une faiblesse des muscles de la parole (dysarthrie), de légers tremblements dans les bras, d'un manque de coordination des mouvements corporels (dysmétrie) et d'une réduction des sens des vibrations et du réflexe de la cheville.

Les tests de conduction nerveuse ont montré des dommages aux gros nerfs ; une scintigraphie cérébrale a montré un léger rétrécissement cérébral (atrophie).

Une analyse des antécédents familiaux a révélé que la femme avait une sœur, âgée de 57 ans, ayant des problèmes d'équilibre au cours des deux à trois dernières années, ce qui a incité les cliniciens à effectuer un test génétique.

L’analyse a montré que les deux sœurs avaient une expansion dans la répétition des trinucléotides GAA dans le gène FXN - la cause sous-jacente de l’ataxie de Friedreich - dans les deux allèles (les deux versions d’un gène). Un allèle avait 80 à 100 répétitions et un autre plus de 800.

Étant donné que les découvertes génétiques confirmaient les antécédents familiaux, les cliniciens ont également testé leur frère, âgé de 50 ans, qui avait commencé à signaler des difficultés d'équilibre très subtiles.

L'examen clinique a montré qu'il souffrait lui aussi d'une légère dysarthrie et d'une réduction du sens des vibrations. Bien que sa marche n'ait été que légèrement altérée, des tests génétiques ont montré qu'il portait également des répétitions dans le gène FXN. Contrairement à la sœur aînée, les deux frères et sœurs plus jeunes n'ont montré aucun signe évident de rétrécissement du cerveau.

Aucun des membres de la famille ne présentait les symptômes classiques d’AF de maladie cardiaque, de surdité, de scoliose, de pes cavus (arcade plantaire haute) ou de diabète.

Étant donné que la plus petite des deux expansions est le principal déterminant de la manifestation de la maladie, la répétition de seulement 80 à 100 répétitions (moins de 300 répétitions) pourrait expliquer l'apparition très tardive de la maladie et sa légère présentation.

Dans l'ensemble, ce rapport de cas confirme la nécessité pour les cliniciens d'envisager "des tests génétiques pour l'AF chez les personnes âgées atteintes d'ataxie spastique ou d'autres présentations atypiques", ont écrit les chercheurs.

"L'AF ne peut pas être exclue en raison de l'âge et doit toujours être envisagée chez les patients atteints d'ataxie cérébelleuse tardive. La sensibilisation à l'AF à un stade très tardif empêche les investigations inutiles et favorise le dépistage chez les parents plus jeunes, qui peuvent montrer une anticipation génétique et des complications cardiaques », conclut l'étude.

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Traitements expérimentaux de l'ataxie de Friedreich

Anti-oxydant

La perte de frataxine peut augmenter le stress oxydatif, ce qui peut entraîner des dommages et la mort de cellules telles que les cellules nerveuses et musculaires. Le stress oxydatif est provoqué par les radicaux libres, qui sont produits par les mitochondries lors de la production d'énergie. Sur cette base, on pense que les antioxydants, ou substances qui peuvent réduire les niveaux de radicaux libres, peuvent aider à traiter l'AF.

Plusieurs essais cliniques ont été menés pour tester l'innocuité et l'efficacité de divers antioxydants chez les personnes ataxiques, mais les résultats ne suggèrent aucun avantage clinique pour le traitement de la maladie. Par exemple, un essai clinique sur l'idébénone comparé à un placebo (NCT00905268) n'a suggéré aucun avantage clinique.

D'autres recherches sur des antioxydants différents ou modifiés sont prévues et ciblent différents aspects de la maladie.

Par exemple, le RTA 408 (omaveloxolone), développé par Reata Pharmaceuticals, est actuellement en essais cliniques de phase 2 (NCT02255435). Le RTA 408 agit pour activer Nrf2, une enzyme qui a diminué l'activité chez les patients AF. Nrf2 est un activateur transcriptionnel ou une protéine qui augmente la production de protéines impliquées dans la réduction du stress oxydatif et peut stimuler la production d'énergie par les mitochondries. Un autre médicament potentiel qui cible le Nrf2 est le CAT-4001 (de Catabasis).

EPI-743 (par BioElectron) vise à améliorer la production d'énergie mitochondriale et à réduire le stress oxydatif. Le médicament potentiel a montré un bénéfice clinique dans un petit essai ouvert. Il a également été testé dans deux essais cliniques de phase 2 (NCT01728064 et NCT01962363).

Thérapie de remplacement de protéine

Comme l'AF est vraisemblablement causée par le manque de frataxine fonctionnelle, un objectif thérapeutique est de fournir directement aux patients cette protéine manquante.

Par exemple, Chondrial Therapeutics développe CTI-1601 (TAT-Frataxin), une protéine de frataxine synthétique combinée à un système appelé trans-activateur de transcription (TAT) pour le livrer aux mitochondries. Cela a été testé dans des études précliniques chez la souris et les résultats publiés dans la revue scientifique Human Molecular Genetics suggèrent qu'il peut avoir un avantage clinique significatif car il réduit les signes d'AF et augmente la durée de vie des animaux. Chondrial Therapeutics vise à déposer une demande de nouveau médicament expérimental (IND) auprès de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) afin de procéder aux essais cliniques de phase 1 chez les patients ataxiques.

Thérapie de remplacement génique

La thérapie de remplacement génique vise à fournir au corps une copie saine du gène FXN. Plusieurs sociétés recherchent une thérapie de remplacement génique comme remède potentiel pour l'AF, par exemple, Agilis Biotherapeutics, Voyager Therapeutics et AAVLife étudient cette possibilité, mais aucun essai clinique chez l'homme n'est encore programmé.

Approches épigénétiques

Les facteurs épigénétiques peuvent influencer la quantité de protéine produite. Normalement, un gène (qui contient les instructions pour fabriquer une protéine) est d'abord copié dans une molécule messagère appelée ARN messager (ou ARNm), qui est « lue » par la machinerie de fabrication des protéines des cellules.

Les facteurs épigénétiques peuvent, par exemple, réduire la production d'ARNm ou empêcher l'ARNm d'être utilisé pour fabriquer des protéines. Les approches adoptées pour les modifier peuvent augmenter les niveaux de protéine frataxine et traiter l'AF.

Les approches actuelles comprennent :

  • Inhiber le complexe d'histone désacétylase (HDAC), qui est impliqué dans le «silençage» de gènes tels que FXN, donc moins d'ARNm est produit. RepliGen a développé RG2833, un inhibiteur de HDAC, qui a été vendu à BioMarin pour un développement continu en tant que thérapie par FA.

  • Utiliser de l'ARN et de l'ADN qui sont ciblés pour se lier et bloquer la mutation dans le gène de la frataxine, ce qui empêche la production de protéines. Des essais effectués dans des cellules humaines ont démontré que le concept peut fonctionner et que la thérapie peut augmenter la production de protéine frataxine. Ces résultats sont publiés dans la revue scientifique Nature Communications.

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La plate-forme Xperiome dédiée aux patients de maladies rares

25 août 2020 publié par Forest Ray

Raremark, une communauté de patients atteints de maladies rares en ligne, a lancé une plate-forme numérique appelée Xperiome.

L'objectif est d'aider l'industrie pharmaceutique à proposer de nouvelles thérapies innovantes plus rapidement et plus intelligemment, a déclaré la société basée à Londres.

Xperiome fonctionne en utilisant l'apprentissage automatique - une méthode d'analyse des données - et la science du comportement pour collecter des expériences du monde réel de patients qui peuvent ensuite aider les scientifiques et les entreprises à atteindre leurs objectifs d'implication des patients.

Avec une communauté en ligne de plus de 11 000 patients et soignants, Xperiome connecte ceux qui vivent avec une grande variété de maladies rares, qui sont définies comme des troubles affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis. L'Union européenne définit une maladie (ou une condition) comme rare si elle affecte moins de 1 personne sur 2 000 dans la population générale. Les exemples au sein du réseau de Xperiome comprennent la fibrose kystique, la myasthénie grave, la drépanocytose, l’hémophilie et la fibrose pulmonaire idiopathique.

Les conseils partagés de cette communauté peuvent être mis à profit pour aider les entreprises pharmaceutiques à trouver et à retenir les patients difficiles à atteindre, et à surveiller l'efficacité des nouvelles thérapies dans des contextes réels.

En outre, les sociétés pharmaceutiques peuvent utiliser la plate-forme de Xperiome tout au long du développement clinique et de la commercialisation pour se connecter avec les bons patients au bon moment et pour compléter des ensembles de données. Dans l'ensemble, Raremark considère les expériences des patients - telles qu'elles sont recueillies via cette plate-forme numérique - comme une clé pour améliorer la recherche de thérapies pour toutes les maladies rares.

«La pièce manquante du puzzle est souvent le point de vue du patient, en particulier dans les maladies rares, où les patients sont tellement plus difficiles à trouver», a déclaré Alex Garner, directeur des opérations de la société, dans un communiqué de presse. [...]

Raremark prend actuellement en charge les études longitudinales via Xperiome pour collecter des données à long terme. Des exemples d'études actives et terminées, dans lesquelles les participants sont interrogés sur leurs expériences avec certains médicaments, sont disponibles. La société accueille les demandes à hello@raremark.com pour inclure des troubles non répertoriés actuellement.

Pour donner davantage la parole aux membres de la communauté des maladies rares, Raremark héberge le podcast Raremark Voices, dans lequel les patients, les membres de leur famille et les professionnels de la santé racontent leur histoire.

La fondatrice de la société, Julie Walters, a été présentée sur le podcast Talking Precision Medicine, hébergé par Genialis. Walters a un diplôme en génétique moléculaire et une formation en journalisme populaire. Elle a été nommée entrepreneure de l'année lors des Enterprise Awards 2017 du Royaume-Uni. Plus tôt cette année, Raremark s'est associé à TriNetX pour aider à connecter les patients atteints de maladies rares aux essais cliniques applicables. Accédez au site https://raremark.com/