FEDAES

Federacion de Ataxias de Espana

Effets du tocotriénol sur l'ataxie de Friedreich

3 décembre 2019 - Source

Effets de la supplémentation en tocotriénol sur l'ataxie de Friedreich: un modèle de pathologie du stress oxydatif

Résumé

L'ataxie de Friedreich est un trouble autosomique récessif caractérisé par une altération de la fonction mitochondriale, qui produit un stress oxydatif.

Dans cette étude, notre objectif était d'évaluer si le tocotriénol, un phytonutriment qui se diffuse facilement dans les tissus à couches grasses saturées, pourrait compléter le traitement actuel par l'idébénone, un analogue de quinone aux propriétés antioxydantes.

Cinq jeunes patients atteints d'ataxie de Friedreich ont reçu une faible dose de suppléments de tocotriénol (5 mg / kg / jour), sans interrompre le traitement à l'idébénone.

Plusieurs marqueurs du stress oxydatif et des paramètres biologiques liés au stress oxydant ont été évalués en début de traitement et 2 et 12 mois après le traitement.

Certains paramètres liés au stress oxydatif et certains taux d'inflammation ont été modifiés chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich qui ont pris de l'idébénone seul et avaient tendance à être des valeurs normales après une supplémentation en tocotriénol ; De même, une étude de résonance magnétique cardiaque a montré une certaine amélioration après un an de traitement au tocotriénol.

La voie par laquelle le tocotriénol affecte la modulation Nrf2 de l'expression du gène de l'hepcidine, un peptide impliqué dans la gestion du fer et les réponses inflammatoires, est vue à la lumière de l'interruption de la distribution intracellulaire du fer et de l'anergie. Nrf2 qui caractérise l'ataxie de Friedreich.

Cette recherche fournit un modèle adéquat pour analyser l'efficacité des stratégies thérapeutiques capables de contrer l'excès de radicaux libres dans l'ataxie de Friedreich, et ouvre la voie à des études cliniques à long terme.

Déclaration d'impact

Le stress oxydatif est impliqué dans la pathogenèse de l'ataxie de Friedreich (FRDA), un trouble génétique qui provoque la neurodégénérescence en raison de la réduction spectaculaire de l'expression de la frataxine.

À ce jour, aucun traitement n'est disponible pour les patients atteints de FRDA. Dans certains pays, les patients atteints de FRDA prennent de l'idébénone pour contrer les effets d'une carence en frataxine.

Nous démontrons que le traitement avec l'idébénone seul ne peut pas annuler le stress oxydatif chez les patients atteints de FRDA, tandis que le traitement combiné avec des tocotriénols pourrait être plus efficace et peut-être conduire à une amélioration clinique.

En fait, une diminution du stress oxydatif et des marqueurs de l'inflammation peut être observée après deux mois et est plus prononcée après un an de traitement. À notre avis, il s'agit d'informations précieuses pour les médecins, car l'idébénone est le traitement de choix pour les patients atteints de FRDA dans certains pays.

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Étude de l'efficacité et de l'innocuité du nicotinamide chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich

Décembre 2019

Protocole d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, sur l'efficacité et l'innocuité du nicotinamide chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich (NICOFA)

Bref résumé :

L'ataxie de Friedreich est l'ataxie récessive autosomique récessive précoce la plus courante. Elle est causée par une expansion pathologique d'une répétition GAA dans le premier intron du gène de la frataxine (FXN) et entraîne une diminution des niveaux de protéine FXN.

La carence en FXN se traduit par une maladie neurodégénérative sans cesse progressive qui survient fréquemment autour de la puberté. Les patients perdent progressivement la coordination, deviennent dysarthiques et sont souvent en fauteuil roulant lorsqu'ils sont adolescents. (.../...)

Il a été découvert par la suite que le gène FXN est réduit au silence au niveau de la chromatine par la formation d'hétérochromatine et que cette formation d'hétérochromatine peut être antagonisée par les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDACi) (Chan et al., 2013).

Une récente étude clinique de validation de principe menée auprès de dix patients atteints d'ataxie de Friedreich a démontré que les taux de FXN peuvent être rétablis à ceux observés chez les porteurs asymptomatiques utilisant le nicotinamide HDACi de classe III à une dose que les patients tolèrent bien (Libri et al., 2014).

Étant donné que les porteurs sont asymptomatiques, ce degré de restauration de l'expression du FXN peut arrêter la progression de la maladie.

Le nicotinamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et a été précédemment administré à fortes doses pendant de longues périodes à des individus normaux sans effets indésirables graves (Gale et al., 2004; Knip et al., 2000).

Cette étude sera la première à fournir des preuves cliniques de l'efficacité et de l'innocuité du nicotinamide chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich.

Condition ou maladie Phase d'intervention / de traitement

Ataxie de Friedreich

Médicament : nicotinamide

Médicament : placebo

Phase 2

Statut de recrutement: vous ne recrutez plus

Première publication : 3 décembre 2018

Dernière mise à jour publiée: 1 novembre 2019

Les méthodes

L'objectif de l'étude NICOFA est d'étudier l'efficacité et l'innocuité de la nicotinamide pour le traitement de l'ataxie de Friedreich pendant 24 mois.

Une période de sevrage de l'ajustement de la dose ouverte avec la nicotinamide (phase A : semaines 1-4) à la dose individuelle tolérée la plus élevée de 2-4 g de nicotinamide / jour sera suivie d'une randomisation 2 (groupe nicotinamide) : 1 (groupe placebo) (phase B : semaines 5-104).

Dans le groupe traité par la nicotinamide, les patients continueront de recevoir leur dose individuelle tolérée la plus élevée entre 2 et 4 g/jour une fois par jour et les patients du groupe placebo recevront un placebo équivalent.

Les évaluations de sécurité consistent en la surveillance et l'enregistrement de tous les événements indésirables et événements indésirables graves, la surveillance régulière de l'hématologie, de la chimie du sang et des valeurs urinaires, la mesure régulière des signes vitaux et les examens physiques, y compris les signes cardiologiques.

Le principal résultat est le changement de l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA) au fil du temps comparativement au placebo chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich selon le modèle des effets linéaires mixtes (LMEM).

Les critères d'évaluation secondaires sont des mesures de la qualité de vie, des mesures fonctionnelles motrices et cognitives, des échelles globales de changement de l'impression du médecin et du patient, ainsi qu'une régulation ascendante du taux de protéine frataxine, de la sécurité et de la survie/décès.

Perspective

L'étude NICOFA représente l'une des premières tentatives d'évaluation de l'efficacité clinique d'une intervention thérapeutique épigénétique pour cette maladie et fournira des preuves des effets modificateurs de la maladie possibles du traitement par la nicotinamide chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich.

Dossier de test EudraCT-No.: 2017-002163-17, ClinicalTrials.gov NCT03761511.

Conception de l'étude

Type d'étude : Interventionnelle (essai clinique)

Inscription estimée : 225 participants

Affectation : randomisée

Modèle d'intervention : affectation parallèle

Masquage : Double (participant, chercheur)

Objectif principal : Traitement

Titre officiel: Étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, sur l'efficacité et l'innocuité du nicotinamide chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich

Date de début estimée de l'étude : novembre 2019

Date estimée d'achèvement des travaux primaires : juin 2020

Date estimée d'achèvement de l'étude : décembre 2020

Emplacements

Autriche

L'Université de médecine d'Innsbruck ne recrute plus

Innsbruck, Autriche, 6020

Contact : Sylvia Boesch, PD Dr. Sylvia.boesch@i-med.ac.at

France

Service de génétique médicale - Hôpital La Pitié Salpetrière Ne recrute plus

Paris, France, 75646

Contact: Alexandra Durr, Prof.Dr.: +33 (0) 1 57 27 40 00 alexandra.durr@upmc.fr

Allemagne

RWTH Aachen University Hospital ne recrute plus

Aix-la-Chapelle, Allemagne, 52074

Contact: Jörg B. Schulz, Univ.-Prof. jschulz@ukaachen.de

Italie

Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta ne recrute plus

Milan, Italie, 20133

Contact: Caterina Mariotti, Prof. Dr. Caterina.Mariotti@istituto-besta.it

Espagne

Le CHU de La Paz ne recrute plus

Madrid, Espagne, 28046

Contact: Francisco Javier Rodríguez de Rivera Garrido, Prof. Dr. frriveragarrido@salud.madrid.org

Royaume-Uni

Imperial College of London

Londres, Royaume-Uni, W12 0HS

University College London ne recrute plus

Londres, Royaume-Uni, WC1N 3BG

Contact: Paola Giunti, Prof. Dr. p.giunti@ucl.ac.uk

Sponsors et collaborateurs

RWTH Aachen University

Aide publique - Hôpitaux de Paris

Documents d'étude (texte intégral)

Documents fournis par RWTH Aachen University:

Protocole d'étude et plan d'analyse statistique [PDF] 5 décembre 2018

Données / documents d'étude : protocole d'étude

Identifiant: NICOFA

Les résultats de l'étude seront publiés dans des revues scientifiques internationales appropriées, et les détails de la publication seront donnés dans l'accord d'étude clinique. L'étude sera enregistrée et les résultats de l'étude seront divulgués par le chercheur principal dans un ou plusieurs dossiers publics d'études cliniques, selon l'utilisation nationale / internationale.

Étudiez un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine. UU. : Non

Étudiez un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine. UU. : Non

Produit fabriqué et exporté des États-Unis. UU. : Non

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