SCA Source

Identifier les molécules approuvées par la FDA pour traiter le SCA6

07 mai 2021 publié par le Dr Hannah Shorrock et le Dr Larissa Nitschke

Le ciblage sélectif des gènes pathogènes sans perturber les fonctions cellulaires est essentiel pour un développement thérapeutique réussi. Dans l'ataxie spinocérébelleuse de type 6 (SCA6), la réalisation de cette sélectivité est particulièrement compliquée car le gène causant la maladie produit deux protéines qui contiennent un tractus polyglutamine expansé. Dans cette étude, Pastor et ses collègues ont identifié plusieurs petites molécules approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) qui réduisent sélectivement les niveaux de l'une de ces protéines contenant de la polyglutamine sans affecter les niveaux de l'autre protéine, qui est essentielle au fonctionnement normal du cerveau. En utilisant des médicaments déjà approuvés par la FDA pour traiter d'autres maladies l'équipe espère réduire le délai de développement de la thérapie préclinique. En savoir plus ...

La recherche sur l'ataxie profite aux travaux sur la maladie d'Alzheimer

17 janvier 2020 - rédigé par le Dr. Judit M. Perez Ortiz publié par le Dr. Marija Cvetanovic

Une équipe collaborative de scientifiques dirigée par le Dr Rudolph Tanzi (Harvard Medical School) et le Dr Huda Zhogbi (Baylor College of Medicine) a trouvé une nouvelle relation entre le gène de l'ataxie spinocérébelleuse de type 1 (ATXN1) et la maladie d'Alzheimer.

La maladie d’Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus courante […] et malgré des recherches approfondies, une cause unificatrice spécifique n'a pas encore été identifiée, probablement en raison de sa complexité. Il existe une poignée de gènes responsables d'une forme rare de maladie d'Alzheimer à début précoce qui affecte les patients plus jeunes. Cependant, la grande majorité des cas commencent tard dans la vie et n'ont pas de cause sous-jacente connue (appelée sporadique). Alors que le principal risque de développer la maladie d'Alzheimer est l'âge avancé, les scientifiques pensent que des indices sur la maladie d'Alzheimer sporadique peuvent être trouvés dans nos gènes. Dans cette optique, des centaines de «gènes à risque» ont été associés à la maladie d’Alzheimer et l’ataxine-1 (ATXN1) est récemment apparue comme l’un de ces gènes à risque. Pourtant, la façon dont ATXN1 influence la maladie d'Alzheimer n'a pas été comprise.

Pendant des décennies, ATXN1 avait été reconnue pour son rôle causal dans l'ataxie spinocérébelleuse de type 1 (SCA1). […] Bien que moins reconnus que les difficultés de mouvement, les patients SCA1 éprouvent également des difficultés de réflexion et de mémoire.

Les déficits de pensée et de mémoire observés dans la maladie d'Alzheimer sont le résultat de lésions cérébrales dans le cortex cérébral et l'hippocampe, qui sont essentiels à ces processus importants. […]

L'étude dirigée par le Dr Rudolph Tanzi (Harvard) et le Dr Huda Zhogbi (Baylor) a découvert un nouveau mécanisme régulé par le gène ATXN1. […] Les chercheurs ont manipulé des souris dépourvues de l'équivalent du gène ATXN1 humain (le gène de la souris est orthographié Atxn1). Les souris dépourvues d'Atxn1 ne développent pas les problèmes moteurs comme vu dans SCA1, mais présentent des déficits d'apprentissage et de mémoire dépendant de l'hippocampe. […]

Inspiré par le parallèle entre cette observation et les déficits hippocampiques identifiés dans la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont examiné comment le manque d'Atxn1 modifie la pathologie de la maladie d'Alzheimer dans un modèle murin (« souris AD » pour cet article).

Les cerveaux de souris AD sans Atxn1 présentaient une pathologie liée à la maladie d'Alzheimer pire que les cerveaux de souris AD avec des niveaux normaux d'atxn1!

Les chercheurs ont découvert que BACE1, l'enzyme qui clive l'APP pour fabriquer Aβ, est plus abondante dans le cerveau des souris dépourvues d'Atxn1 que celles ayant des niveaux normaux d'Atxn1. Il s'avère que sans la protéine ATXN1 autour, d'autres protéines, avec lesquelles elle travaille pour orchestrer l'expression des gènes, sont perturbées. Par conséquent, la production de BACE1 est inappropriée. Il s'agit d'un processus non décrit auparavant sur la façon dont l'abondance de BACE1 est régulée et important pour éclairer les stratégies thérapeutiques potentielles contre la maladie d'Alzheimer.

Une découverte cruciale est que l'augmentation de BACE1 était unique aux zones cérébrales affectées dans la maladie d'Alzheimer, mais pas dans les régions cérébrales affectées dans SCA1. En d'autres termes, un gène (Atxn1) joue des rôles différents dans différentes régions du cerveau et présente un risque différentiel pour deux maladies neurodégénératives distinctes. Cette perspicacité est une contribution majeure aux domaines de la génétique et de la neurodégénérescence. En ajoutant aux effets de la génétique sur le risque de maladie, les chercheurs ont découvert que les changements observés étaient propres au cerveau adulte (mature) et absents dans les cerveaux en développement (immatures). Bien que le gène Atxn1 ne change pas au cours de la vie de l'individu, le moment des effets qu'il a sur le cerveau dépend de l'âge.

La génération de nouvelles cellules neuronales dans l'hippocampe (appelée neurogenèse hippocampique), qui est affectée dans la maladie d'Alzheimer, est au cœur de la formation de la mémoire dans le cerveau adulte. Auparavant, un autre groupe dirigé par le Dr Marija Cvetanovic (Université du Minnesota) a démontré que le manque d'Atxn1 ou la présence du mutant polyQ ATXN1 peut altérer la neurogenèse hippocampique. Le présent travail a enrichi l'histoire en montrant que ce déficit est probablement médié par des niveaux accrus de BACE1 dans l'un ou l'autre scénario. […]

Une révélation critique est devenue évidente dans cette étude : ce n'est pas seulement le gène, mais le type d'anomalie génétique qui détermine la manière dont il affecte le cerveau.

La signification de ce travail est double et répond à des questions énigmatiques dans le domaine de la neurodégénérescence. Premièrement, un seul gène (ATXN1) peut jouer différents rôles. Si ATXN1 héberge une mutation C-A-G, cela conduit à la maladie SCA1. Si ATXN1 est déficient, cela augmente la pathologie liée à la maladie d'Alzheimer. Deuxièmement, ATXN1 mutant affecte uniquement les régions cérébrales vulnérables au SCA1, tandis que l'absence d'ATXN1 épargne ces régions. Au lieu de cela, le manque d'ATXN1 augmente la sensibilité à la maladie d'Alzheimer. Il semble que l’ATXN1 normal protège la maladie d’Alzheimer.

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Concevoir une stratégie thérapeutique unique pour traiter plusieurs types d'ataxie spinocérébelleuse

3 janvier 2020 - Écrit par le Dr David Bushart - Édité par le Dr Hayley McLoughlin

Une stratégie de traitement nouvellement proposée pourrait être efficace contre plusieurs formes d'ataxie spinocérébelleuse et d'autres troubles associés aux répétitions CAG.

Lors de la réception d'un diagnostic initial d'ataxie spinocérébelleuse (SCA), un essaim de questions peut pénétrer dans l'esprit du patient. Bon nombre de ces questions porteront probablement sur la façon de gérer et de traiter leur maladie. Quels traitements sont actuellement disponibles pour traiter la SCA? Que puis-je faire pour réduire les symptômes? Le SCA a-t-il un remède, et sinon, les chercheurs sont-ils sur le point d'en trouver un ?

Les patients et les membres de la famille qui lisent SCASource peuvent être en mesure de répondre à certaines de ces questions.

Bien que les scientifiques soient conscients de certaines des causes génétiques sous-jacentes de la SCA et que les patients puissent grandement bénéficier de l'exercice et de la physiothérapie, il n'existe malheureusement aucune thérapie médicamenteuse actuelle qui puisse traiter efficacement ces maladies.

Cependant, c'est une période très excitante dans la recherche sur les SCA, car les chercheurs travaillent dur pour développer de nouvelles stratégies de traitement pour plusieurs des SCA les plus courants. Beaucoup de ces thérapies nouvellement proposées sont spécialisées pour traiter un sous-type génétique spécifique de SCA (par exemple SCA1, SCA3, etc.), ce qui permettrait à ces thérapies d'être très spécifiques. Cependant, ces efforts spécialisés soulèvent une autre question : serait-il possible de traiter différents types de SCA avec la même stratégie thérapeutique ?

C'est précisément ce que les chercheurs ont voulu déterminer dans une étude récente, rédigée par Eleni Kourkouta et ses collègues. Ce groupe de chercheurs a utilisé une technologie appelée oligonucléotides antisens (souvent en abrégé ASO, ou AON), pour se demander si un seul ASO pourrait être utilisé pour traiter plusieurs troubles neurologiques qui ont différentes causes sous-jacentes. Actuellement, la plupart des technologies ASO dépendent de notre capacité à cibler sélectivement des gènes spécifiques causant des maladies, ce qui permet à l'ASO de reconnaître et d'agir uniquement sur le gène spécifique qui cause l'ataxie. Une fois reconnus, ces ASO peuvent recruter des machines cellulaires qui abaissent les niveaux d'ARN du gène pathogène, limitant ainsi considérablement la quantité de protéines pathogènes produites (en savoir plus dans notre aperçu de l'ARN, qu'est-ce que l'ARN?). Cette stratégie a le potentiel d'être très efficace pour traiter les SCA associés à l'expansion de la polyglutamine (polyQ).

Cependant, le type de technologie ASO décrit ci-dessus n'est pas le seul moyen de réduire les niveaux des protéines pathogènes dans SCA. Dans cet article, Kourkouta et ses collègues utilisent un type différent d'ASO avec un mécanisme d'action différent, ce qui réduit également les niveaux de la protéine pathogène dans deux SCA différents.

Les auteurs ont précédemment développé un ASO connu sous le nom de « (CUG) 7 », qui s'est révélé efficace pour réduire efficacement les niveaux de protéine polyQ mutante dans les modèles murins de la maladie de Huntington, un trouble neurologique distinct qui est génétiquement très similaire au SCA. Fait intéressant, la conception de (CUG) 7 ne dépend pas de la machinerie cellulaire qui dégrade l'ARN pour empêcher l'expression des protéines polyQ, comme décrit ci-dessus. Les auteurs ont découvert que (CUG) 7 fonctionne selon un mécanisme différent, dans lequel (CUG) 7 se lie à la région spécifique de l'ARN qui contient la séquence codante polyQ et bloque physiquement la machinerie cellulaire qui permet à l'ARN d'être traduit en protéine.

Étant donné que les gènes responsables de la maladie dans polyQ SCA contiennent exactement le même code génétique que dans la maladie de Huntington, et puisque cette séquence est reconnue par (CUG) 7, les auteurs ont émis l'hypothèse que (CUG) 7 pourrait également être efficace pour améliorer le traitement de modèles murins de souris. SCA.

Afin de tester leur hypothèse, les auteurs ont étudié deux lignées cellulaires dérivées de patients, l'une d'un patient SCA3 et l'autre d'un patient SCA1. Ces lignées cellulaires contiennent les mêmes gènes à expansion polyQ qui provoquent respectivement SCA3 et SCA1 chez ces patients.

À ce titre, les chercheurs ont pu tester les effets cellulaires du traitement (CUG) 7 à la fois sur SCA3 et SCA1. Les auteurs ont découvert que dans les cellules SCA3, (CUG) 7 provoquait un phénomène connu sous le nom de «saut d'exon», dans lequel l'exon, ou séquence codant pour la protéine, de l'ARN qui contient la séquence polyQ expansée était passé par les machines de traduction des protéines cellulaires . Les auteurs ont proposé que le saut d'exon puisse limiter la production de protéines polyQ SCA3, un effet qui a été observé dans les cellules SCA3. À mesure que des niveaux plus élevés de (CUG) 7 étaient administrés à ces cellules, les niveaux de protéine Ataxin-3 sont devenus encore plus réduits. Fait intéressant, un phénomène similaire de saut d'exon a été observé dans les cellules SCA1, bien qu'à un niveau légèrement inférieur à celui des cellules SCA3.

Étant donné que (CUG) 7 pouvait cibler efficacement les séquences d'ARN qui provoquent SCA3 et SCA1 dans les lignées cellulaires, les auteurs ont souhaité déterminer si ce traitement pouvait être utilisé pour réduire efficacement les niveaux de protéines de la maladie polyQ dans les modèles murins de SCA.

Les auteurs ont injecté (CUG) 7 directement dans les ventricules du cerveau des souris SCA3 ou SCA1, une stratégie d'administration qui a été utilisée avec succès dans de nombreuses études précédentes pour administrer largement le médicament dans tout le cerveau. (CUG) 7 a été perfusé une fois par semaine, pendant six semaines, avant d'évaluer l'administration et l'efficacité du composé. Chez les souris SCA3, (CUG) 7 a été détecté dans tout le cerveau, y compris dans le tronc cérébral et le cervelet, qui sont deux régions cérébrales importantes à traiter dans SCA3. Les auteurs ont également constaté que la livraison de (CUG) 7 correspondait également à une réduction des niveaux de protéine Ataxin-3 expansée polyQ dans ces mêmes régions cérébrales. De même, dans un modèle murin de SCA1, (CUG) 7 a également été largement détecté dans tout le cerveau après la même méthode d'administration et a de nouveau entraîné une réduction des niveaux de protéine Ataxine-1 expansée polyQ. Dans l'ensemble, les auteurs ont montré que (CUG) 7 peut être en mesure de cibler efficacement la production des protéines à expansion polyQ qui provoquent SCA3 et SCA1, et peut être administré avec succès dans des modèles murins de SCA.

Les résultats de cette étude sont encourageants pour le développement de meilleurs outils pour traiter les SCA causés par l'expansion de polyQ. Cependant, il est important de noter qu’il reste encore beaucoup de travail à faire avant que le (CUG) 7 puisse être utilisé pour traiter le SCA humain et d’autres maladies, comme la maladie de Huntington. Bien que (CUG) 7 ne soit pas spécifique et puisse potentiellement être utilisé pour traiter plusieurs maladies différentes, cela signifie également qu'il a le potentiel d'avoir des effets hors cible. Dans les études futures, il sera important pour les auteurs de déterminer si (CUG) 7 a une préférence pour les séquences polyQ étendues qui causent la maladie, ou si d'autres gènes qui ont une plage de répétition CAG normale sont également ciblés et réduits par (CUG) 7 . De plus, bien que les auteurs s'attendent à ce que (CUG) 7 améliore également la fonction motrice chez les souris SCA3 et SCA1, cela n'a pas été évalué dans ces études et devra être effectué avant que (CUG) 7 ne soit développé en tant que thérapie humaine.

Dans l'ensemble, Kourkouta et ses collègues ont conçu une nouvelle stratégie thérapeutique intrigante pour traiter plusieurs SCA différents, ce qui ajoute à la masse croissante de preuves que de nouvelles stratégies de traitement pour SCA sont possibles. C'est une période passionnante pour la recherche en SCA et pour le développement de nouvelles thérapies qui pourront bientôt être utilisées pour traiter les patients.

Citation d'un article révisé

Kourkouta E, Weij R, Gonzalez-Barriga A, Mulder M, Verheul R, Bosgra S, Groenendaal B, Puolivali J, Toivanen J, van Deutekom JCT, Datson NA (2019) Suppression de l'expression des protéines mutantes chez les souris SCA3 et SCA1 à l'aide d'un Oligonucléotide antisens à ciblage répétitif CAG. Thérapie moléculaire: acides nucléiques, volume 17: 601-614. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2019.07.004

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Les yeux, des fenêtres pour voir la fonction cérébrale dans les ataxies spinocérébelleuses

20 décembre 2019 - Écrit par le Dr Sriram Jayabal Édité par le Dr David Bushart

Les yeux peuvent fournir une fenêtre sur l'ataxie spinocérébelleuse, avant même que d'autres symptômes n'apparaissent.

Les déficits de mouvement oculaire se produisent de manière omniprésente dans les ataxies spinocérébelleuses, même aux premiers stades de la maladie, soulignant leur importance clinique.

Imaginez les différents mouvements moteurs que vous effectuez dans votre vie quotidienne. Beaucoup de gens pensent aux actions que nous effectuons en utilisant nos mains et nos jambes, comme atteindre des objets ou marcher. Zoomons sur une autre tâche : attraper une balle de baseball. Vous devez savoir où la balle va atterrir pour pouvoir courir jusqu'à cet endroit, puis guider vos bras pendant la plongée, si nécessaire, pour attraper la balle. Pour que cela fonctionne parfaitement, vous devez voir et suivre la balle. Vos yeux vous permettent de suivre la balle pendant qu'elle se déplace. Comment vos yeux peuvent-ils garder le ballon au point pendant que vous courez à pleine vitesse vers l'endroit où vous vous attendez à ce que le ballon atterrisse ? Vos yeux sont équipés de muscles qui permettent aux yeux de bouger afin de garder la scène visuelle au point. Ces mouvements oculaires, comme l'exigent les besoins du scénario actuel, dans ce cas, attraper une balle de baseball, nous sont indispensables pour voir le monde sans aucune entrave.

Quelle région du cerveau nous donne le pouvoir de le faire?

C'est le cervelet qui permet de bouger les bras et les jambes avec précision, contrôle également la façon dont nous bougeons nos yeux. Par conséquent, il est logique d'affirmer que lorsque le cervelet tourne mal, cela peut entraîner des anomalies des mouvements oculaires. Plusieurs études antérieures ont montré que cela était vrai dans de nombreuses ataxies spinocérébelleuses (SCA), où des symptômes non liés à la marche tels que des anomalies des mouvements oculaires se sont avérés accompagner les déficits de la marche aux stades avancés de la maladie. Cependant, des travaux récents de pionniers de la recherche clinique sur l'ataxie à la Harvard Medical School ont montré que les anomalies des mouvements oculaires sont également couramment présentes dans les SCA, même dans les états pré-symptomatiques. Cette étude met l'accent sur la nécessité cruciale de mieux documenter l'historique des déficits des mouvements oculaires et de les suivre tout au long de la progression de la maladie. Cela aidera les chercheurs à développer de meilleures échelles d'évaluation de l'ataxie.

Dans cette étude, une population de patients SCA (134 individus) qui présentaient différents types de SCA (y compris SCA1, SCA2, SCA3, SCA5, SCA6, SCA7, SCA8 et SCA17) ont été évalués pour les anomalies des mouvements oculaires à différents stades de la maladie, du stade pré-symptomatique (sans déficit de marche) au stade avancé (ceux qui utilisent un fauteuil roulant). Premièrement, il a été constaté que ~ 78% de tous les individus pré-symptomatiques présentaient des déficits de mouvement oculaire, et ces déficits sont devenus encore plus courants à mesure que la maladie progressait, où chaque personne à un stade avancé présentait des déficits de mouvement oculaire.

Deuxièmement, lorsque les chercheurs ont examiné de près les mouvements oculaires, ils ont constaté que différents types d'ataxie pouvaient provoquer différents types de déficits des mouvements oculaires.

Cependant, ces résultats ne sont que suggestifs en raison de la faible population d'individus SCA à un stade précoce dans cette étude et des types d'évaluations utilisées. Par conséquent, les études futures nécessiteront une plus grande taille de la population et une analyse quantitative approfondie des types spécifiques de déficits de mouvement oculaire pour aider à caractériser les anomalies du mouvement oculaire dans les SCA. Enfin, la Brief Ataxia Rating Scale (BARS), un test clinique simple récemment conçu pour l'ataxie, a été encore améliorée dans cette étude pour tenir compte des déficits de mouvement oculaire cliniquement observés dans les SCA. Avec une métrique aussi nuancée, un score BARS amélioré s'est révélé corrélé avec le stade, la gravité et la durée de la maladie, quel que soit le type d'ataxie.

Qu'est-ce que cela signifie pour les mesures actuelles de notation de l'ataxie ?

En évaluant une grande population d'individus SCA, cette étude a montré que les déficits de mouvement oculaire sont communs dans de nombreux types de SCA. De plus, cette étude souligne que les déficits des mouvements oculaires sont non seulement observés aux stades avancés de la maladie, mais aussi, peut-être plus important encore, sont également observés aux premiers stades avant que des anomalies de la marche ne soient observées.

Cela met en évidence l'importance de l'inclusion des déficits des mouvements oculaires dans l'échelle d'évaluation de l'ataxie actuelle afin que ces symptômes de la maladie puissent également être enregistrés et suivis au cours de la progression de la maladie. Une telle documentation approfondie des symptômes pourrait aider les chercheurs à identifier des marqueurs qui pourraient être utilisés dans l'histoire naturelle et les études d'essais cliniques.

De plus, cette étude justifie une mesure quantitative complète des anomalies des mouvements oculaires, ce qui pourrait aider les chercheurs à identifier différents déficits dans différents types de SCA. Cela pourrait aider au diagnostic différentiel initial du type spécifique de SCA d'un patient.

Enfin, cette étude souligne également l'importance d'évaluer d'autres déficits non liés à la marche, tels que les troubles de la parole, qui accompagnent souvent des anomalies de la marche. Nous devrions peut-être nous diriger vers une échelle holistique d'évaluation de l'ataxie qui accorde de l'importance aux symptômes de la marche et de la non-marche pour une meilleure documentation de la progression de l'ataxie, ce qui pourrait potentiellement aider dans le diagnostic et le traitement futurs.

Citation d'un article révisé

Stephen, C.D & Schmahmann, J.D., Les anomalies des mouvements oculaires sont omniprésentes dans les ataxies spinocérébelleuses. Le cervelet, 2019, 1-7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31175630)

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Que signifie le succès dans les essais cliniques avec des oligonucléotides antisens (ASO) ?

13 décembre 2019 - Écrit par le Dr Mark Guttman et édité par le Dr Ray Truant

La recherche avance rapidement pour traiter les troubles neurologiques héréditaires de tous types, y compris les ataxies spinocérébelleuses. SCAsource a déjà étudié la science derrière la thérapie ASO. Ces maladies partagent une théorie commune selon laquelle la mutation de l'ADN conduit à la formation d'une protéine altérée qui est toxique. La thérapie ASO est destinée à arrêter la formation de la protéine toxique en « tirant sur le messager ».

Qu'est-ce qui est impliqué dans ces essais cliniques?

Pour voir ce qui pourrait arriver dans les essais cliniques d'ataxie, regardons les essais d'ASO qui se déroulent actuellement dans les maladies polyglutamines apparentées. Dans la maladie de Huntington (HD), deux programmes sont actuellement en cours d’essais cliniques. Les autorités réglementaires considèrent les ASO comme des médicaments et exigent que le produit soit à la fois sûr et efficace chez les patients.

Les ASO ne peuvent pas être administrés sous forme de pilules et ils sont actuellement injectés dans le liquide céphalo-rachidien. C'est ce qu'on appelle l'administration intrathécale pour obtenir le médicament directement dans l'espace liquide où il peut retourner dans le cerveau. Les patients des études de phase 1 en HD sont invités à effectuer jusqu'à 7 injections et un programme de phase 3 nécessite des injections tous les deux mois pendant 2 ans. Cela implique un grand engagement envers l'étude et demande beaucoup aux patients et à leurs familles.

La seule étude publiée en double aveugle de phase 1 contrôlée contre placebo en HD (Tabrizi et al., New England Journal of Medicine, 2019) a identifié qu'une série de 4 injections étaient sans danger. Ils ont mesuré les changements de la « mauvaise » protéine dans le liquide céphalo-rachidien comme une preuve de concept que les ASO pourraient abaisser les niveaux de protéines. La bonne nouvelle, c'est qu'ils ont constaté une réduction liée à la dose de cette protéine d'environ 40%. Les patients de cette étude se sont vu proposer des injections mensuelles « en ouvert », ce qui a montré une réduction de 60 % de la protéine anormale selon une présentation récente. Les extensions en ouvert sont lorsque les patients peuvent continuer à prendre un médicament après la fin de la période d'essai clinique.

Alors, que signifie le succès ?

Les études de phase 3 actuellement en cours dans la MH sont conçues pour voir s'il y a un ralentissement de la progression de la maladie. Ceci est mesuré en évaluant le changement des symptômes moteurs, cognitifs et comportementaux au fil du temps. Les changements se produisent lentement en HD et SCA. Par conséquent, un grand nombre de patients sont nécessaires sur une période d'étude relativement longue.

En fin de compte, une étude réussie qui montre un ralentissement de la progression de la maladie signifie probablement que les patients ne connaîtront aucune amélioration évidente pendant le traitement et qu'ils continueront à présenter des symptômes progressifs au fil du temps. Espérons que ce sera à un rythme plus lent par rapport au groupe placebo. Puisqu'il n'y a aucun traitement disponible pour SCA ou HD, ce sera le bienvenu. Il n'est en aucun cas considéré comme un remède ou susceptible d'arrêter la progression. Les vrais remèdes en médecine sont rares, où un remède est défini comme une maladie mettant fin aux médicaments.

Graphiques des symptômes en fonction du temps. La ligne de "progression typique" présente plus de symptômes plus rapidement. La ligne «progression retardée après traitement potentiel» présente moins de symptômes, mais augmente toujours avec le temps.

Dans la communauté de la recherche HD, nous posons des questions qui incluent :

1. Est-ce une bonne idée de réduire la bonne protéine qui fait partie de notre chimie cérébrale normale ? Dans l'étude de phase 3 actuelle, l'ASO réduit à la fois la « bonne » et la « mauvaise » protéine HD. Un autre programme de la phase 1 utilise un ASO qui ne fait que réduire la «mauvaise» protéine.

2. Quel est le meilleur moment pour utiliser la thérapie ASO ? Étant donné que ces conditions sont associées à des dommages et à des pertes de cellules nerveuses, il est logique d'utiliser ces types de thérapie très tôt, avant même que les dommages ne surviennent. Cela signifie que les patients présentant des symptômes modérés ou avancés peuvent ne pas être de bons candidats pour le traitement par ASO.

3. Devrions-nous envisager un traitement chez les personnes qui ont subi des tests génétiques prédictifs avant le début des symptômes ? Cette question est activement débattue, mais il est trop tôt pour en tenir compte. Nous devons montrer que les ASO sont sûrs et efficaces chez les patients symptomatiques. Nous devons avoir de bonnes mesures pour déterminer si les traitements fonctionnent. Les autorités réglementaires ont exigé des preuves que les traitements ont un effet positif sur la vie des patients. Cela peut être difficile à démontrer dans une courte étude. Nous devons considérer qu'il faut des décennies aux patients pour obtenir ces maladies: ralentir ou arrêter cela pourrait prendre aussi longtemps.

Nous ne pouvons trouver les réponses à ces questions que dans les essais cliniques. Ces essais visent à améliorer la qualité de vie des gens. Pour ce faire, nous avons besoin d'informations de vraies personnes atteintes de ces maladies, et pas seulement de modèles de maladie. Il s'agit d'un processus qui prendra du temps mais nous dira quelle approche est la plus prometteuse et mérite d'être poursuivie plus rapidement. Ainsi, les patients et les familles à ce stade sont tout aussi importants que les chercheurs en blouse de laboratoire travaillant ensemble pour traiter ces maladies.

Si vous souhaitez en savoir plus sur les essais cliniques, consultez cette ressource de la FDA ou notre précédent article sur le sujet.

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Qu'est-ce que l'ataxie récessive ?

29 novembre 2019 - écrit par Eder Xhako et édité par Larissa Nitschke

Qu'est-ce qu'un trouble récessif ?

Un trouble récessif est un trouble qui a un mécanisme de maladie spécifique. Pour qu'un trouble récessif se produise, les deux copies du gène responsable doivent être mutées pour qu'un patient présente des symptômes. Les ataxies qui suivent ce mécanisme de la maladie sont connues sous le nom d'ataxie récessive. Cependant, le fait d'avoir une mutation dans une seule copie du gène n'entraîne pas de trouble. Comme les personnes ne possédant qu'une seule copie mutée du gène peuvent transmettre le gène défectueux, ces personnes sont connues comme étant des porteurs non affectés. Les ataxies récessives varient en symptômes et en gravité, mais sont liées par leur mécanisme pathologique. Bien qu'aucun des ataxies cérébelleuses spinocérébelleuses (ACS) ne soit récessif, il existe plusieurs types d'ataxies récessives, dont l'ataxie cérébelleuse récessive autosomique de type 1 et 2 (ARCA1 et ARCA2), l'ataxie spastique récessive autosomique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), l'Ataxie de Friedreich, et l'ataxie des telangiectasie de la région de l'Ataxia. Par exemple, l'ataxie de Friedreich est causée par une expansion répétée des trinucléotides dans le gène de la frataxine (FXN). Les personnes qui n'ont qu'une seule copie élargie du gène FXN ne présentent aucun symptôme, tandis que les personnes qui ont deux copies élargies du gène FXN sont affectées par l'ataxie de Friedreich.

Comment les ataxies récessives sont-elles héritées ?

Pour chaque gène de notre corps, nous en avons deux copies, l'une héritée de notre mère et l'autre de notre père. Les deux parents d'une personne atteinte doivent avoir au moins une copie de la mutation pour qu'un enfant naisse avec un trouble récessif. Si les deux parents ne sont pas porteurs de la maladie, chaque enfant aura 1 chance sur 4 d'en être atteint.

Pour un patient atteint d'ataxie récessive, les chances d'avoir un enfant atteint du même trouble sont faibles. Pour qu'un patient transmette la maladie, son conjoint doit avoir au moins une copie mutée du gène responsable. Dans le cas où le conjoint d'un patient est porteur, les enfants ont une chance égale d'être porteurs non affectés ou d'être affectés par la maladie. Cependant, les taux de porteurs de l'ataxie sont faibles dans la population, ce qui rend peu probable que le conjoint d'un patient soit également porteur de la mutation ataxique.

Qu'est-ce que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ? A quoi sert elle dans l'Ataxie ?

15 novembre 2019 - Écrit par Dr. Claudia Hung et édité par Dr. Gülin Öz.

Qu'est-ce que c'est?

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un type de technologie utilisé pour prendre des photos détaillées du corps. Il est couramment utilisé pour détecter des anomalies dans le corps, diagnostiquer des maladies et surveiller régulièrement les patients en cours de traitement. Il peut générer des images tridimensionnelles de tissus non osseux, tels que le cerveau. Les procédures d'IRM sont non invasives, nécessitent une préparation minimale et ne sont pas associées à des risques pour la santé, car elles n'utilisent pas de types de rayonnement nocifs tels que les rayons X.

Comment ça marche?

Les tissus humains contiennent de l'eau, qui contient de très petites particules appelées protons qui se comportent comme de minuscules aimants. Un appareil d'IRM utilise de gros aimants puissants pour générer un champ magnétique qui peut modifier la rotation de ces particules dans votre corps, ce qui les aligne sur le champ magnétique. Des ondes radio non nuisibles sont ensuite émises par le patient, modifiant ainsi la direction de ces particules, de sorte qu'elles ne sont plus alignées sur le champ magnétique. Les ondes radio sont alors désactivées et les particules peuvent alors se réaligner avec le champ magnétique. Différents types de tissus et de structures dans le corps auront des particules qui se ré-alignent différemment, ce qui peut être détecté par la machine pour générer une image détaillée en noir et blanc de la zone balayée du corps. En plus de ces informations structurelles, les analyses IRM peuvent fournir des informations sur la manière dont le cerveau est câblé, les niveaux de produits chimiques importants, le flux sanguin, le métabolisme et les fonctions cérébrales en acquérant des informations différemment avec le même appareil.

Comment se préparer pour une IRM ?

Étant donné que l'IRM utilise un gros aimant, les appareils électroniques et les objets métalliques, tels que les lunettes et les bijoux, doivent être retirés. Aucune autre préparation n'est généralement requise pour l'analyse. Les patients doivent rester immobiles pour générer une image claire. Les patients n'ont pas besoin d'être sous sédation, sauf s'ils ont du mal à rester allongés pendant l'intervention. Les examens d'IRM obtenus à des fins de recherche n'utilisent pas l'anesthésie pour éviter des risques inutiles aux participants à la recherche.

Que se passe-t-il lors d'une IRM?

Le patient s’allonge sur une table qui se déplacera dans la chambre en forme de tunnel. Le patient est généralement réveillé et restera dans la chambre après plusieurs analyses (environ 30 à 60 minutes). Au fur et à mesure de la numérisation, il y a souvent des bruits mécaniques forts. Des bouchons d'oreilles sont donc fournis pour la protection. Certains patients peuvent souffrir de claustrophobie ou être dérangés par les bruits. En vous familiarisant davantage avec la procédure, en écoutant de la musique ou en fermant les yeux, vous pourrez soulager l'inconfort pendant le scan.

Que recherchent les médecins chez les patients atteints d'une Ataxie spinocérébelleuse (SCA) ?

Les examens IRM sont souvent utilisés pour imager le cerveau afin de détecter les signes d'ataxie spinocérébelleuse (SCA), en particulier dans une région du cerveau appelée cervelet. Le SCA est associé à la perte de cellules cérébrales et se traduit par une réduction du volume de tissu cérébral dans l’image IRM.

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La huntingtine: un nouvel acteur dans l'arsenal de la réparation de l'ADN

25 novembre 2019 - Écrit par Dr. Ambika Tewari Edité par Dr. Mónica Bañez-Coronel

Des mutations dans la protéine huntingtine altèrent la réparation de l'ADN, causant des dommages importants à l'ADN et une expression génétique modifiée.

Notre génome regroupe l'intégralité de notre matériel génétique, qui contient les instructions pour fabriquer les protéines essentielles à tous les processus de l'organisme. Chaque cellule de notre corps, des cellules de la peau qui constituent une barrière de protection essentielle, des cellules immunitaires qui nous protègent des espèces envahissantes et des cellules du cerveau qui nous permettent de percevoir et de communiquer avec le monde contient du matériel génétique. Au début du développement de chaque espèce de mammifère, il existe une prolifération massive de cellules qui permet le développement d'un embryon au stade une cellule à un corps fonctionnel contenant des trillions de cellules. Pour que ce processus se déroule de manière efficace et fiable, les instructions contenues dans notre matériel génétique doivent être transmises avec précision pendant la division cellulaire et son intégrité maintenue pendant toute la durée de vie de la cellule afin de garantir son bon fonctionnement.

De nombreux obstacles entravent la séquence complexe et hautement orchestrée d'événements au cours du développement et du vieillissement, provoquant des altérations pouvant entraîner un dysfonctionnement cellulaire et une maladie. Les sources de dommages à l'ADN internes et externes bombardent constamment le génome. Les rayonnements ultraviolets et l'exposition à des agents chimiques sont des exemples de sources externes, tandis que les sources internes incluent les processus cellulaires pouvant découler, par exemple, des sous-produits réactifs du métabolisme.

Heureusement, la nature a mis au point un groupe spécial de protéines, appelées protéines de réparation et de réparation de l'ADN, qui permettent aux détecteurs de détecter les messages erronés. Ces protéines spécialisées garantissent que les dommages aux molécules d'ADN qui codent nos informations génétiques ne sont pas transmis à la nouvelle génération de cellules lors de la division cellulaire ou lors de l'expression de nos gènes, protégeant ainsi notre génome. De nombreux troubles génétiques sont causés par des mutations du matériel génétique. Cela conduit à un ARN ou une protéine dysfonctionnel avec peu ou pas de fonction (perte de fonction) ou à un ARN ou une protéine avec une fonction entièrement nouvelle (gain de fonction). Étant donné que les protéines de réparation de l’ADN jouent un rôle crucial dans l’identification et le ciblage des erreurs commises dans le message, il va de soi que toute altération du processus de réparation de l’ADN pourrait conduire à une maladie. Dans cette étude, Rui Gao et ses collègues, par le biais d’une vaste collaboration, ont cherché à comprendre le lien qui existe entre la réparation de l’ADN modifiée et la maladie de Huntington.

La maladie de Huntington (HD) est causée par une expansion des résidus de glutamine dans la protéine huntingtine (HTT) qui provoque la dégénérescence des neurones dans des zones spécifiques du cerveau, à savoir le striatum et le cortex, et conduit à un déclin moteur et cognitif progressif. Ces expansions de polyglutamine se retrouvent également dans de nombreuses ataxies spinocérébelleuses (SCA) telles que SCA1, SCA2, SCA3 et SCA6, pour n'en nommer que quelques-unes. Plusieurs études portant sur les mécanismes sous-jacents de la MH ont montré qu'un thème commun est l'accumulation d'ADN endommagé, en particulier les ruptures du brin d'ADN. Les questions brûlantes qui découlent de cette observation sont de savoir si l'expansion de la glutamine dans la huntingtine provoque des ruptures de brin d'ADN et si cette accumulation de dommages à l'ADN peut entraîner la perte de neurones et finalement un déclin moteur et cognitif.

Les chercheurs ont adopté deux approches différentes pour examiner les protéines qui interagissent avec la protéine huntingtine (normale et mutante). Pour l’approche biochimique, puisque la protéine huntingtine réside dans un compartiment spécial de la cellule appelé noyau, ils ont extrait le noyau de cellules en culture et n’ont utilisé que cette partie de la cellule pour leurs études. Ils ont également utilisé un dosage immunologique qui identifie la proximité physique des protéines pour valider les résultats biochimiques dans des cellules en culture, des modèles de souris MH, ainsi que dans des sections du cerveau de patients MH et de témoins sains. Les deux méthodes ont confirmé l'interaction du HTT et du HTT mutant avec plusieurs protéines.

Pour déterminer le rôle des différents intervenants HTT dans la pathologie de la HD, Rui Gao et ses collègues ont réalisé une série d'expériences. Ils ont utilisé des neurones striataux en culture, un type de cellule gravement touché par la MH, et ont découvert que le HTT tant normal que mutant interagissait avec l'enzyme de réparation de l'ADN, PNKP. Cependant, en présence de HTT mutant, l'activité des PNKP dans les neurones du striatum était réduite, ce qui entraînait une augmentation des dommages à l'ADN, principalement sous la forme de ruptures de brins d'ADN. Les dommages ont été sauvés en rétablissant l'expression de PNKP. Des dommages accrus à l'ADN et une diminution des niveaux de PNKP ont également été détectés dans un modèle de souris MH et dans le cortex et le striatum de patients MH. En revanche, le cervelet HD, où les effets de la maladie sont moins graves, a montré de légères altérations des niveaux de PNKP et des dommages à l'ADN.

En outre, HTT s'est avéré plus abondant lorsque les gènes sont activement exprimés. Par conséquent, chez les souris HD, la présence de HTT mutant a entraîné une diminution drastique de l’expression des gènes dans leur cortex par rapport aux souris témoins. ATXN3, bien connu pour son rôle dans SCA3, s'est également avéré interagir directement avec le HTT normal et mutant. Dans son interaction avec HTT mutant, l'activité de ATXN3 a diminué, ce qui a aggravé la dégradation de l'expression des gènes.

Prises ensemble, les données de cette étude ont identifié HTT comme un acteur clé dans un complexe de réparation de l'ADN et ont montré un lien important et causal entre l'expansion de la polyglutamine, les dommages et la réparation de l'ADN et la dysrégulation de l'expression des gènes. Les chercheurs ont démontré que les répétitions répétées de polyglutamine expansée dans la MH provoquaient une augmentation des dommages à l'ADN en raison d'une diminution de l'activité de réparation de l'ADN. Cependant, des études supplémentaires devront déterminer si ces changements peuvent conduire à la dégénérescence neuronale progressive et aux changements de comportement observés chez les patients MH et les modèles animaux. Dans l'affirmative, des tests supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si la restauration des niveaux de protéines de réparation de l'ADN affectées par le HTT mutant constituerait une approche thérapeutique pour la maladie de Huntington et d'autres maladies causées par la polyglutamine.

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