Muscular Dystrophy News Today

Perte de protéine mitochondriale liée à la faiblesse musculaire et à une mauvaise réparation

6 décembre 2019 - par Patricia Inacio, PhD

La perte de MICU1, un régulateur clé de l'équilibre calcique dans les cellules, a été observée comme affectant la fonction et la réparation musculaire dans une étude sur des souris et des cellules de personnes dépourvues de cette protéine mitochondriale.

Ces résultats soutiennent l'implication de la MICU1 dans les troubles neuromusculaires, selon ses chercheurs, et son potentiel en tant que cible de traitement dans des maladies comme la dystrophie musculaire.

L'étude, « La dérégulation de l'absorption mitochondriale de Ca2 + et la réparation du sarcolemma sous-tendent la faiblesse musculaire et le gaspillage chez les patients et les souris dépourvus de MICU1 », a été publiée dans la revue Cell Reports.

Un bon équilibre de calcium à l'intérieur des fibres musculaires est essentiel pour la contraction et la relaxation musculaire, le métabolisme énergétique et la réparation musculaire. L'absorption de calcium par les mitochondries - les producteurs d'énergie ou les centrales électriques des cellules - via MICU1 est importante pour chacune de ces fonctions.

"Le contrôle du transport du calcium par MICU1 aide à coordonner les fibres musculaires et leurs mitochondries", a déclaré György Hajnóczky, MD, PhD, auteur principal de l'étude et directeur du MitoCare Center de l'Université Thomas Jefferson, dans un communiqué de presse.

"La perturbation de ce lien", a-t-il ajouté, "empêche la bonne communication entre les mitochondries et le reste du muscle, ce qui rend le muscle plus facile à endommager et incapable d'exercer autant de force."

Le déséquilibre du calcium dans les mitochondries a été suggéré comme un acteur clé dans de multiples conditions neuromusculaires et neurodégénératives, y compris la dystrophie musculaire. L'étude rapporte également que jusqu'à 60 patients souffrant de fatigue et de faiblesse musculaires sont dépourvus de protéine MICU1.

Mais les mécanismes sous-jacents entre ce déséquilibre et la maladie ne sont pas entièrement compris.

Les chercheurs ont étudié un modèle de souris qu'ils ont créé pour manquer spécifiquement de MICU1 dans les muscles squelettiques et des échantillons de fibroblastes musculaires (cellules qui produisent du collagène pour soutenir les muscles) de patients sans aucune protéine MICU1.

Dans les deux cas, la perte de la protéine signifiait des niveaux de calcium plus faibles que d'habitude dans les mitochondries. Cela suggère que la mitochondrie d'une cellule ne peut plus détecter le niveau approprié de calcium à absorber, créant un déséquilibre dans les fibres musculaires.

Un déséquilibre calcique dans les fibres musculaires dépourvues de MICU1 a empêché les muscles de fonctionner normalement. Lorsqu'elles sont stimulées, les fibres musculaires montrent une contraction plus faible. Les souris affectées ont également montré une plus grande fatigue avec l'exercice et l'atrophie musculaire (rétrécissement), semblable aux symptômes observés chez les patients dépourvus de MICU1, ont déclaré les scientifiques.

Des études sur des modèles murins de dystrophie musculaire des ceintures des membres 2B ont montré que la dégénérescence des muscles squelettiques est souvent causée par une incapacité à réparer la membrane musculaire. Et chez les souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne, une dysrégulation du calcium et des protéines mitochondriales a été observée au début de la maladie, et également associée à une mauvaise réparation de la membrane musculaire.

Pour ces raisons, les chercheurs ont également étudié les effets de la perte de MICU1 sur la réparation musculaire.

Des dommages musculaires ont été induits par le fait que des souris dépourvues de MICU1 ont couru sur un tapis roulant de descente. Ils ont ensuite utilisé un colorant qui pouvait traverser la membrane musculaire pour évaluer la réparation musculaire. Une plus grande réparation serait en corrélation avec une teinture moins évidente.

Une réparation de la membrane musculaire inférieure a été observée chez les souris, ainsi que dans les fibroblastes - endommagés par un laser - prélevés sur des personnes dépourvues de MICU1.

La restauration des niveaux de protéines dans les fibroblastes a conduit à une réparation des fibres musculaires, indiquant à nouveau que la perte de MICU1 a favorisé les dommages musculaires.

"Cela signifie que l'absorption mitochondriale de calcium est importante pour la réparation normale des muscles, et cela n'était pas connu auparavant", a déclaré Erin Seifert, PhD, un auteur de l'étude.

"Donc, stimuler ce mécanisme de contrôle pourrait potentiellement aider à la récupération musculaire après l'exercice, surtout si le mécanisme de contrôle est compromis", a-t-elle ajouté.

Dans l'ensemble, ces résultats soutiennent l'utilisation de MICU1 comme cible potentielle pour le traitement de maladies neuromusculaires telles que la dystrophie musculaire,

"Ces travaux relient la perte de contrôle du Ca2 + mitochondrial [ions calcium] à une adaptation altérée du métabolisme oxydatif et de l'épuisement, et révèlent une mauvaise réparation de la membrane plasmique comme mécanisme pathogène des symptômes cliniques, qui peuvent être ciblés pour la thérapie", conclut l'étude.

En savoir plus...