確率的なERK分子の活性化による細胞増殖の制御

では、このような不規則かつ一過性のERK分子活性化にはどういう意義があるのでしょうか？ 詳細な研究の結果、細胞の増殖が遅いときはERK分子活性化の頻度が低く、逆に細胞の増殖が速いときはERK分子の活性化の頻度が高いことが分かりました。この結果は、細胞の増殖の速さとERK分子の活性化の頻度に関連があることを示唆しています。これは、ERK分子活性の大きさが細胞増殖の速度を決めているというこれまでの先行研究の考え方と大きく異なるものです。そこで、この仮説を直接検証するために、外部から青い光を当てるとERK分子が活性化する細胞を作製し、ERK分子の活性を光で制御したときの細胞の増殖速度を調べました。その結果、青い光を常に露光させた細胞では増殖の速さが変化しませんでしたが、1時間おきに青い光を細胞に当てると細胞の増殖が速くなりました。このことから、ERK分子の活性化の頻度、すなわち周波数が高いか低いかによって細胞の増殖の速さが決まることが明らかになりました。

研究の意義と今後の展開

先行研究の多くは、大多数の細胞をすりつぶして測定されたERK分子活性の平均値をもとに細胞の状態を議論していました。本研究では、単一の細胞でERK活性を測定した結果、ERK分子の活性が生きた細胞内でとてもダイナミックに変動していること、さらにERK分子の活性化の細胞間伝播現象もERK分子の活性化頻度に影響することから、細胞同士がどのような形態で組織を構築しているのかも重要であることが明らかになりました。これらの結果は、これまでの手法では観察することが出来なかったものであり、最新の顕微鏡を用いた生細胞イメージングによって初めて明らかになった現象です。

Ras－ERK情報伝達系に限らず、多くの情報伝達系はAM（振幅変調）方式をとるとこれまでは考えられていました。本研究では、細胞がFM（周波数変調）方式を利用して細胞の増殖速度を調節していることを直接的に検証しました。こういった概念は、より広範な現象に適用できる可能性があります。また、本研究結果の大きな意義の一つとして、ERK分子活性の時系列情報から細胞の増殖速度を直接計算することが可能となった点が挙げられます。今後、この利点を活かし、癌細胞の効果的な抗癌剤療法の予測や評価を行っていきたいと思います。

コメント

• 今回はEKAREVという高感度のERKバイオセンサーを使っています。このバイオセンサーは細胞内のERKが0-10%しか活性化していなくても十分FRETシグナルが検出できます。この高感度バイオセンサーを使ったのが今回の発見につながった重要な点になります。
• 数理モデルによる解析も行っています。これはJSTさきがけのみなさまに色々と教えていただいて行った仕事です。助かりました。