Para López Mateos era un instrumento auxiliar del desarrollo general, que en América podía hacerse mucho por la cooperación internacional ligado a su visión de paz (en ámbitos políticos, económicos, sociales y culturales).

Señaló que se normaría bajo dos cosas: el no aceptar que nada vulnerara la soberanía del país y no negar el esfuerzo que pueda servir para mejorar la concordia de los países y la condición de vida de los hombres.

Conforme fue avanzando el sexenio, su política exterior se basó en dos fundamentos: el primero, de mantener una posición de relativa independencia frente a Estados Unidos y el segundo, el esforzarse por diversificar las relaciones internacionales de México tanto políticamente como económicamente, por lo que abrió las puertas de México al mundo y trajo el mundo al país.

Durante los primeros días del mandato, en diciembre de 1959, López Mateos rompió relaciones con el gobierno de Guatemala, presidido por el general Miguel Ydígoras Fuentes, por la agresión de la fuerza aérea guatemalteca contra barcos pesqueros mexicanos; sin embargo, al año siguiente estas se restablecieron y posteriormente, se reunieron cordialmente ambos mandatarios, terminando ahí el conflicto.

Inició el acercamiento político de México con los países No Alineados. Viajó a Yugoslavia, La India e Indonesia y tenía una estrecha relación con sus Jefes de Estado: el presidente Tito, el Sr. Nehru y el presidente Sukarno, respectivamente, que habían iniciado un movimiento político como respuesta a la Guerra Fría y a la formación de bloques antagónicos a nivel internacional.

Se sumó a los esfuerzos de integración económica: invitado por el Gobierno de Uruguay, el C. I. E. S. celebró una reunión extraordinaria al nivel ministerial del 5 al 17 de agosto 1961 en Punta del Este. Todas las Delegaciones (excluyendo a Cuba) concordaron en la urgente necesidad de acelerar el proceso de integración económica de América Latina, aun si fuese sin el respaldo de los fondos de la "Alianza para el Progreso".