第5回　RBM10ミスセンス変異によるスプライシング制御異常と発達障害の発症機構

RBM10 は RNA 結合タンパク質として多様な分子機能を担い、スプライシング制御を通じて多 数の下流遺伝子の発現調節に関わるなど、発達過程において重要な役割を果たしています。 RBM10 は、従来 TARP 症候群と呼ばれてきた疾患の原因遺伝子として知られており、当疾患 は口蓋裂、耳介・四肢奇形、心奇形などを主徴とし、多くが新生児期に重篤化する稀な X 連鎖 潜性疾患です。これまで RBM10 と疾患の関連は、主に Loss-of-Function 変異によって生じる 重症型として理解されてきました。しかし、私たちは RBM10 のミスセンス変異が発達障害を呈 する軽症例を生じ得ることを明らかにしました。報告した 2 つの生殖系列ミスセンス変異では、 タンパク質安定性の低下、核内局在の異常、下流遺伝子のスプライシング障害など、変異ごと に異なる分子機序を介して RBM10 の機能異常が生じていました。これらの知見は、RNA 結合 タンパク質の機能異常がヒトの発達遅滞を来す疾患の原因になり得ること、そして RBM10 関連 疾患が従来想定されてきた完全な Loss-of-Function だけではなく、ミスセンス変異による多様 な機能的変化によっても発症し得ることを示しています。本講演では、RBM10 ミスセンス変異が 示す機能異常の多様性と、その病的意義について概説いたします。

第2回　IRUD（未診断疾患イニシアチブ）界隈

― 難病ゲノム医療を取り巻くゲノム解析研究と今後―

現在、各国で大規模な網羅的ゲノム解析プロジェクトが進められていますが、そのメインとなる対象は、希少疾患です。

わが国においては、2015年に「希少・未診断疾患イニシアチブ（IRUD）」が開始され、全国の 希少・未診断疾患を対象とした解析体制の整備、原因の確定・診断・治療（一部）、新規疾患の 発見など大きな成果を上げています。また、厚生労働省の「全ゲノム解析等実行計画2022 研究プロジェクト（通称：國土班）」など、様々な取り組みが進みつつあります。

本講演では、各国が希少疾患に対して網羅的ゲノム解析を進めている背景や、わが国のIRUD 國土班およびそれらを取り巻く研究、医療実装と今後の展開について、自施設での結果を中心に、 私見とともに概観してみたいと思います。