Tibolona

A tibolona é um esteróide sintético hormonal não seletivo em seu perfil de ligação, atuando como agonista principalmente nos receptores de estrogênio. É indicado para o alívio dos sintomas pós-menopausa e para a prevenção da osteoporose.

DrugBank < https://go.drugbank.com/drugs/DB09070 > em 17/01/2022

Disputa judicial na corte escocesa

Ao longo do tempo a Tibolona vem sido estudada e diversas descobertas acerca de seu polimorfismo foram sendo elucidados e patenteados. Porém, empresas holandesas vieram reivindicar sobre a propriedade do processo de obtenção de polimorfos puros desse IFA o que ilustra a importância da correta nomenclatura e registro de polimorfismo na atualidade das industrias farmacêuticas.

1969

Síntese da tibolona foi patenteada pela empresa holandesa NV Organon, com sua rota publicada sucintamente.

1984

Declerq e colaboradores determinaram a estrutura cristalina do cristal monoclinico da tibolona, sem mencionar o polimorfismo da mesma em um trabalho.

1991

Shouten e Kanters identificaram a capacidade da tibolona apresentar o fenômeno de polimorfismo. Encontraram a estrutura monoclínica e triclínica.

1993

Patente Europeia EP 0389035 (depositada pela empresa Holandesa) - Processo de fabricação dos polimorfos puros da tibolona monoclínica (forma I) e triclínica (forma II) e estudos de estabilidade com dados superficiais e de pouco rigor científico, ou seja, dados não tratados e com poucas informações.

Do autor.

Difratogramas das formas I e II presente na patente EP 0389035 sobrepostos

1999 - 2006

Diversos pesquisadores de centros holandeses de pesquisa elucidaram o comportamento polimorfico da tibolona em termos termodinâmicos e cinéticos. (Boerrigter e Stoicaet al)

2006

Disputa judicial : NV Organon e a empresa Arrow Generics. Discussão da nulidade da patente EP0389035 uma vez que um dos polimorfos já havia sido descrito em publicação anterior

Minha reflexão

A Tibolona é um exemplo no qual o problema de falta de nomenclatura de polimorfos gerou consequências não só regulatórias mas judiciais entre indústrias. A disputa judicial pelo direito exclusivo a síntese dos seus polimorfos ameaçou até mesmo a validade de uma patente já concebida. Nesse caso, a realização e publicação de estudos mais assertivos e com resultados mais ricos em detalhes fizeram grande falta na época da deposição da patente EP 0389035, o que poderia ter evitado a disputa judicial que ocorreu no futuro.

Referências:

ARAÚJO, G. L. B. Caracterização no estado sólido dos polimorfos de tibolona. Tese de Doutorado em Fármacos e Medicamentos. Universidade de São Paulo, p 202, 2009
DE ARAUJO, G. et al. Thermal studies on polymorphic structures of tibolone. Journal of thermal analysis and calorimetry, v. 102, n. 1, p. 233-241, 2010.
SAS, G. A. J. M. T., VAN DOORNUM, E. M. Peellaan, Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7alpha, 17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one. EP 0389035, 1990.
SCHOUTEN, A.; KANTERS, J. A. Structure of the Triclinic Modification of 17β-Hydroxy-19-nor-7α-methyl-17α-pregn-5 (10)-en-20-yn-3-one (ORG OD14). Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications, v. 47, n. 8, p. 1754-1756, 1991.
DECLERCQ, J.‐P.; VAN MEERSSCHE, M.; ZEELEN, F. J. Conformational analysis of 3‐oxo 5 (10)‐unsaturated steroids. Single‐crystal X‐ray structure analysis of 17‐hydroxy‐7α‐methyl‐19‐nor‐17α‐pregn‐5 (10)‐en‐20‐yn‐3‐one (Org OD 14). Recueil des Travaux Chimiques des Pays‐Bas, v. 103, n. 5, p. 145-147, 1984.

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