Fluconazol

O fluconazol é um medicamento antifúngico usado para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas e superficiais em uma variedade de tecidos. Foi inicialmente aprovado pelo FDA em 1990. Este medicamento que tem muitas vantagens sobre os outros medicamentos antifúngicos, incluindo a opção de administração oral. O perfil de efeitos colaterais deste fármaco é mínimo. Foi demonstrado como um tratamento eficaz para infecções fúngicas vaginais em uma única dose.

DrugBank < https://go.drugbank.com/drugs/DB00196 > em 14/03/2022

POLIMORFISMO DO FLUCONAZOL :

Existência de diversas formas polimórficas devido aos inúmeros estudos buscando variações sólidas que permitissem a melhoria da sua solubilidade

Existem cinco polimorfos com estrutura determinada na literatura: polimorfos III (CAIRA, et al., 2004) 4, 5, 6 e 7 (KARANAM, et al., 2012), e um monoidrato (CAIRA, et al., 2004; ORBEN; DITTRICH, 2014)
São conhecidas estruturas de seus co-cristais com ácido glutárico, ácido fumárico, ácido maleico (KASTELIC, et al., 2010) e ácido málico, ácido dipicolínico ácido adípico ácido fumárico (co-cristal hidratado) e (OWOYEMI, et al., 2019)
Também há relatos de um solvato de acetato de etila (CAIRA, et al., 2004).

1994 : Primeiros relatos de polimorfismo do fluconazol (LO, et al., 1994)

2004: Primeira estrutura determinada, sendo denominada por “forma III” (CAIRA et al., 2004).

O padrão de difração calculado dessa estrutura determinada coincide com os padrões de difração experimentais da “forma anidra” (LO, et al., 1994), da “ forma II” (GU & JIANG, 1995), da “forma III” (DASH; ELMQUIST, 2001) e da “modificação cristalina II” (KREIDL, et al., 2002).

Todos são trabalhos publicados de forma independente.

Logo, segundo GONZAGA, E. V. (2019) tratam-se de um mesmo polimorfo com denominações diferentes.

Comparação das posições 2 theta dos difratogramas retirados dos distintos trabalhos citados:

Verde: “forma III” - CAIRA et al., 2004

Rosa: “modificação cristalina II” - KREIDL, et al., 2002

Azul: “forma III” DASH; ELMQUIST, 2001

Preto: “forma II” - GU & JIANG, 1995

Do autor

Os padrões de difração de raios X não são presentes em todos os trabalhos. Os que trazem figuras de difratogramas muitas vezes são de baixa qualidade , como é possível ver na figura acima, dificultando a correta avaliação dos polimorfos.

Essa avaliação muitas vezes é feita unicamente pela comparação dos valores de 2θ e intensidades relativas dos picos ou utilizando de softwares que calculam e predizem o difratograma estudado através dos dados de parâmetros cristalográficos fornecidos.

2012: Quatro novas estruturas foram determinadas, chamados de polimorfos 4, 5, 6 e 7 (KARANAM, et al., 2012). Porém, o ineditismo do polimorfo 5 foi questionado por GONZAGA, E. V. (2019) uma vez que o padrão de difração calculado desse polimorfo é bastante semelhante aos experimentais da “forma sólida” (ou hidratada) descrita por LO, et al. (1994) e KREIDL, et al. (2002), que são formas hidratados.

Hidratos :

A primeira estrutura foi determinada por CAIRA et al. em 2004.
A primeira citação na literatura como “forma monoidratada” (LO, et al., 1994)
Foi chamada em dois trabalhos independentes por “forma monoidratada 2” (DASH; ELMQUIST, 2001) e “monoidrato” (ALKHAMIS, et al., 2002)
Outras variações sólidas do fluconazol hidratado: “forma monoidratada 1”, também chamada de “modificação cristalina I” (KREIDL, et al., 2002), cujos padrões de difração não coincidem entre si e nem com o da forma hidratada com estrutura determinada

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Logo, é provável que existam formas hidratadas do fluconazol, como hidratos com outras estequiometrias IFA:H2O.

Comparação formas polimórficas do Fluconazol, no geral:

Do autor, adaptado da referência GONZAGA, E. V. (2019)

6 estruturas determinadas e depositadas no Cambridge Structural Database (CSD): Forma III E monohidratada de CAIRA et al. (2004) e formas 4, 5, 6 e 7 de KARANAM et al. (2012).

Minha reflexão

Para o Fluconazol os trabalhos encontrados na literatura são riquíssimos em detalhes e dados cristalográficos e é possível perceber que diversos grupos de pesquisadores estudavam seu polimorfismo ao longo de anos. Também há na literatura o relato do problema de falta de nomenclatura de polimorfos, o que inicialmente auxilia na mimetização do problema na indústria farmacêutica. Talvez um compendio oficial e internacional que reunisse todos as estruturas elucidadas e seus respectivos detalhes de obtenção e parâmetros cristalográficos evitaria o problema na nomeação de polimorfos.

Referências:

GONZAGA, E. V. Formas sólidas dos ingredientes farmacêuticos ativos (IFA) doxazosina e fluconazol e seu impacto em propriedades farmacêuticas. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) -Universidade Federal de Alfenas, p. 164. 2019.
KARANAM, M. DEV, S. CHOUDHURY, A. R. New polymorphs of fluconazole: Results from cocrystallization experiments. Crystal growth & design, v. 12, n. 1, p. 240-252, 2012.
KREIDL, J. et al. A.WO Patent, Process for preparing fluconazole and its crystal modification, WO02/076955 A1, 2002.
CAIRA, M. R.et al. Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph, a Monohydrate, and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole Pharm. Sci., v. 93, p. 601–611, 2004.
GU, X. J. & JIANG, W. J. Characterization of Polymorphic Forms of Fluconazole Using Fourier Transform Raman Spectroscopy. Pharm. Sci., v. 84, p. 1438–1441, 1995.
DASH, A. K. & ELMQUIST, W. F. Fluconazole. In Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. Brittain, H. G., v. 27, p. 67-113, 2001.

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