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DrugBank < https://go.drugbank.com/drugs/DB00853> em 21/03/2022
“A Temozolomida é um fármaco indicada em pacientes adultos para o tratamento de glioblastoma recentemente diagnosticado e é utilizado concomitantemente com radioterapia. Também é indicado para o tratamento de astrocitoma anaplásico refratário em pacientes adultos que apresentaram progressão da doença em um regime de drogas contendo nitrosoureia e procarbazina”
FDA Approved Drug Products: TEMODAR (temozolomide) capsules and injection
Comparação entre o difratograma obtido em patentes referente a forma III e o difratograma da forma I do mesmo IFA segundo Lowe et. al,1992.
Há diversos relatos de polimorofos da temozolomida na literatura. Abaixo breve linha do tempo que incluem alguns desses relatos.
1992: Lowe et. al determinou e depositou uma estrutura cristalina denominada forma I (ou 1) da Temozolomida, sendo catalogada com o código DIPGIS10 no banco de dados Cambridge Structural Database (CSD). Essa estrutura é idêntica a forma III registrada nas patentes US 2005/0187206A1 e US 2010/0022609 A1, conforme visto na figura ao lado com os padrões de difração de raios X de pó. Tais patentes apresentam as formas I, II, III e IX da temozolomida.
Alguns fabricantes fornecem o IFA na forma A, referenciando a patente GB2104522A. Apesar dessa patente não trazer dados de parâmetros de célula unitária e nem padrões de difração da forma A. Constatou-se que o referido polimorfo é idêntico a forma I (ou 1) da Temozolomida (CSD code DIPGIS10) conforme mostrado na figura ao lado com os padrões de difração de raios X de pó. Sendo esta forma I (ou 1) a mesma da forma III referenciada nas patentes US 2005/0187206A1 e US 2010/0022609A1. Em conclusão, apesar das diferentes nomenclaturas, a forma A, forma I e forma III, tratam-se do mesmo polimorfo de Temozolomida.
Comparação entre o difratograma obtido no DMF de um fabricante referente a forma A segundo patente GB2104522A e o difratograma da forma I do mesmo IFA segundo Lowe et. al,1992 .
Comparação entre o difratograma obtido em patentes referente a forma IX e o difratograma da forma II do mesmo IFA segundo Babu et. al,2008
2008: Babu et. al elucidaram outras duas estruturas cristalinas da Temozolomida, as "formas II e III", e três cocristais com a carbamazepina. As "formas II e III" foram obtidos durante tentativa de cocristalização com carbamazepina e derivados da piridina. Essas "formas II e III" são diferentes das formas II e III já existentes nas patentes US 2005/0187206A1 e US 2010/0022609A1.
Através da sobreposição de padrões de difração de raios X é possível concluir que a "forma II" descoberta por Babu et. al tem a mesma estrutura cristalina da "forma IX" apresentada pelas patentes anteriormente citadas, patentes US 2005/0187206A1 e US 2010/0022609 A1, conforme exposto na figura ao lado
Minha reflexão
Para a Temozolomida em particular, tais conflitos entre nomeação de seus polimorfos foram percebidos por mim durante a elaboração de um relatório de polimorfismo para o insumo. Ao me deparar com difratogramas semelhantes, refinei minha busca literária e pude confirmar as similaridades entre padrões difratográficos para diferentes nomes de polimorfos e os apresentei por meio de relatório técnico científico. A preocupação principal se deu em definir uma especificação de nomeação de forma polimórfica correta, mas de uso dos dados apresentados em discussões entre setores essa definição se deu facilmente.
Referências:
ADIN, I. IUSTAIN, C. Novel Crystalline Forms of Temozolomide US 2005/0187206A1. Aug. 25, 2005
ADIN, I. IUSTAIN, C.Novel Crystalline Forms of Temozolomide US 2010/0022609 A1. Jan. 28, 2010
LUNTMALCOLM, E. STEVENS, F. G. STONE, R. WOOLDRIDGE, H. UK Patent application. Tetrazine derivates. GB2104522A. Mar. 09,1983
LOWE P. R. et al. Antitumor Imidazotetrazines. Crystal Structure of 8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5,1-~]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-on(eTemozolomide) and Structural Comparisons with the Related Drugs Mitozolomide and DTIC, J. Med. Chem. 1992,35, 3377-3382
BABU, N. Jagadeesh et al. Polymorphs and polymorphic cocrystals of temozolomide. Chemistry–An Asian Journal, v. 3, n. 7, p. 1122-1133, 2008.
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