Química teórica y Modelización Computacional

Análisis QSAR de Inhibidores de la acetilcolinesterasa

OBJETIVOS

Examinar cualitativamente la relación entre la estructura de los inhibidores de acetilcolinesterasa y valores de su actividad obtenidos experimentalmente.
Determinar cuantitativamente la relaciones estructura-actividad de algunos inhibidores de la acetilcolinesterasa mediante analisis QSAR.

INTRODUCCIÓN

La acetilcolinesterasa (AChE) es una enzima humana de la familia de colinesterasas que se encuentra en los tejidos nerviosos y los glóbulos rojos, cuya función principal es hidrolizar al neurotransmisor acetilcolina.

Algunos inhibidores de la AChE se han usado en la medicina humana durante muchos años (por ejemplo, el ecotiopato se usa como gotas para los ojos para el glaucoma), mientras que otros son tan tóxicos que sirven como agentes de guerra química (por ejemplo, VX). Más recientemente, se han introducido tacrina y donepezilo y rivastigmina para aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

En la presente práctica se realizaran análisis de tipo QSAR para determinar las relaciones estructura-actividad de algunos inhibidores de la acetilcolinesterasa, usando diferentestipos de descriptores moleculares.

METODOLOGÍA

Materiales:

Lista de compuestos para construir el modelo QSAR: Descargar
Base de datos de compuestos químicos: PubChem
Servidor para el calculo de propiedades moleculares: Molinspiration

Métodos

I. Evaluación cualitativa de los datos Estructura-Actividad.

Descargar la hoja de excel donde se depositara la información de los compuestos para obtener el modelo QSAR.
Tenga en cuenta que no tendremos un grupo lo suficientemente grande de compuestos para determinar relaciones estructura-actividad detalladas. No obstante con la información disponible es posible hacer algunas deducciones sobre qué factores pueden conducir a una mayor actividad como inhibidores de la AChE.
A continuación presentamos los datos experimentales de IC50 (actividad) para los compuestos a analizar:

Responda en su hoja de reporte:
- - Qué patrón de sustitución (orto, meta o para) produce actividad
  - ¿Parece haber un efecto importante de la hidrofobicidad en una posición particular?
  - ¿Los factores estéricos parecen tener un efecto?
  - ¿Los factores electrónicos parecen tener efecto?

II. Evaluación cuantitativa de los datos Estructura-Actividad.

Descargar la hoja de excel donde se depositara la información de los compuestos para obtener el modelo QSAR, los valor incluyendo los valores IC50 de los compuestos a analizar.
Construir la tabla de descriptores moleculares. Para ello use la siguiente tabla de parámetros de los sustituyentes:

Tenga en cuenta que el descriptor de cada sustituyente en determinada posición no es equivalente al de otra posición en la molécula. Siga las indicaciones del Profesor, y en este caso trabaje solo con las moléculas con sustituyentes meta y para independientemente.
Una vez construida la tabla, proceda a construir una tabla final, donde las variables independientes se muestren de acuerdo a la ecuación de Hansch derivada:

Dónde:

C: Es una medida de la concentración para producir un cierto efecto (IC50)

π: Es una medida de la hidrofobicidad,

σ: Es la constante sustituyente de Hammett , que es una medida de los efectos electrónicos

MR: Refractividad molar, es una medida de factores estéricos.

k1, k2, k3, k4 y k5 son constantes (etiquetados como valores m1-4 yb respectivamente en la hoja de cálculo).

La ecuación de Hansch derivada se utilizará para generar una gráfica de los valores de CI50 predichos versus experimentales.
Construya un modelo QSAR usando Microsoft excel. Por defecto este programa no presenta opciones para el análisis de regresión múltiple, pero el Profesor se las dará: Ir a Archivo --> opciones --> Herramientas para análisis --> ir --> Check en "Herramientas para analisis".
Obtenga los valores de las constates de su modelo siguiendo el siguiente camino: Ir a Analisis de datos --> Regresión. Seleccionar los datos a correlacionar
Escriba la ecuación de Hansch obtenida en su reporte.
Con la ecuación de Hansch y para los valores de los descriptores obtenga los valores de actividad IC50 predichos
Grafique la relación entre los valores de actividad log(1/IC50) experimentales y los de log(1/IC50) predichos, usando Microsoft Excel, obtenga los coeficientes estadisticos y discuta los resultados.

III. Búsqueda en base de datos de valores de logP y analisis de la relación estructura-actividad.

La ecuación de Hansch en su forma original es la siguiente:

Aprovechando el acceso a la información vía online, para cada compuesto analizado, ingrese a la pagina de la base datos PUBCHEM , hagá click en el boton Draw Structure, y dibuje cada uno de los compuestos propuestos. Obtenga su formato SMILES y depositelo en la hoja de excel. En la misma pagina de la herramienta Draw Structure hagá click en el botón "Search for this structure". Encuentré el registro correspondiente al compuesto, obtenga su valor de CLogP y depositelo también en su hoja de excel.
En caso de que no encuentre algunos de los compuestos señalados en PUBCHEM, use el servidor para el calculo de propiedades moleculares: Molinspiration, para obtener el formato SMILES así como el valor de logP.
Siga el procedimiento de la anterior parte de la practica por regresión lineal múltiple (use los valores de logP obtenidos, los valores de σ, y los valores de MR como equivalentes a Es), y obtenga los coeficientes y constantes de la ecuación de Hansch, así como el gráfico de la relación entre los valores de actividad log(1/IC50) experimentales y los de log(1/IC50) predichos.
Compare sus resultados con el anterior procedimiento y discutalos.

IV. Problemas

1) Se obtuvo la siguiente ecuación QSAR para el anticonvulsivo esquematizado:

log1/C = 0.92 π_x - 0.34 π_x² + 3.18 (n = 15, r² = 0.902,s = 0.09, π o = 1.35)

¿Qué conclusiones puedes sacar de esta ecuación? ¿Esperarías que la actividad sea mayor si X = CF₃ en lugar de H o CH₃?

2. Interprete los siguientes valores σ en términos del carácter electrónico de cada grupo. Discuta y explique los efectos inductivos y de resonancia. Mostrar las formas de resonancia (si corresponde). Compara / contrasta el par de sustituyentes en cada fila.

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