Relación cuantitativa estructura actividad (QSAR) de fármacos del sistema nervioso central

OBJETIVOS

• Proporcionar al estudiante un medio para mejorar su comprensión de las relaciones entre la estructura y la actividad de los fármacos. 

• Realizar el modelado molecular de varios medicamentos del sistema nervioso central (SNC) para examinar los factores que afectan su capacidad para penetrar la barrera hematoencefálica. 

INTRODUCCIÓN

La barrera hematoencefálica (BBB) es una barrera fisiológica compleja, constituida por celulares epiteliales unidas estrechamente. Esta barrera ayuda a mantener la homeostasis cerebral y controla el paso de varias sustancias al líquido cefalorraquídeo. Por ejemplo, la BBB restringe la difusión de patógenos (bacterias, etc.) y moléculas grandes o hidrófilas, permitiendo  la difusión de moléculas hidrófobas como O2, CO2, hormonas y productos metabólicos como la glucosa y ciertos aminoácidos. La mayoría de los fármacos activos en el SNC atraviesan la BBB a través de la difusión transcelular a través de la membrana. Para moléculas pequeñas hay tres métodos de transferencia:

• Difusión pasiva

• Difusión facilitada, 

Estos dos métodos son impulsados por un gradiente de concentración unidireccional y, por lo tanto, no requieren fuente de energía. 

• El transporte activo, transfiere las moléculas contra un gradiente de concentración utilizando como fuente de energía, ATP.

Para que un farmaco sea un neuroterapéutico eficaz, este compuesto debe:

(a) Poseer un perfil farmacocinético aceptable para mostrar suficiente estabilidad metabólica, 

(b) Mostrar un alto grado de potencia y selectividad hacia su objetivo biológico, 

(c) mantener un alto proporción suficiente de la concentración en estado estable en el cerebro a la de la sangre. 

La concentración en estado estable se evalúa mediante el coeficiente de partición de la concentración del compuesto en el cerebro respecto a su concentración en la sangre, log (BB), definido como log (Cbrain / Cblood). Donde Cbrain y Cblood son las concentraciones molares de equilibrio de la molécula de fármaco en el cerebro y la sangre, respectivamente . Por lo tanto, log (BB) es una medida común del grado de penetración de BBB y, en consecuencia, un parametro que permite carcaterizar la eficacia de los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central.

METODOLOGÍA

Materiales: 

• Lista de compuestos para construir el modelo QSAR: Descargar

• Base de datos de compuestos químicos: PubChem

• Servidor para el calculo de propiedades moleculares: Molinspiration

• Programa de edición y visualización de estructuras moleculares: Avogadro 1.2.0

  • Descargar

Métodos

I. Construcción del modelo QSAR

• Descargar la hoja de excel donde se depositara la información de los compuestos para obtener el modelo QSAR

• Ingresar a la pagina de la base datos PUBCHEM , hacer click en el boton Draw Structure, y dibujar los siguientes compuestos:

Una alternativa es usar el siguiente editor de moleculas, y obtener las cadenas de texto SMILES:

• Extraer las cadenas de texto SMILES que se generan de modo automático y copiarlos en la hoja excel

• Una vez con la columna del formato SMILES  completada, por cada compuesto, ingresar al Servidor para el calculo de propiedades moleculares: Molinspiration

• Copiar el formato SMILES en la caja de búsqueda.

• Presionar el boton Calculate Properties.

• En los resultados obtenidos copiar el valor correspondiente a Topological Polar Surface area (TPSA) en la columna correspondiente a la hoja de excel.

• Usando las columnas TPSA y logBbb en el programa excel: Menu insertar --> Boton dispersion

• Click derecho sobre los puntos del grafico generado --> agegar linea de tendencia --> Hacer check sobre: Presentar ecuación en el gráfico,  y Presentar valor R^2 sobre el gráfico.

• Generar una fución en excel en base a la ecuación de regresion lineal obtenida

II. Predicción de compuestos con capacidad de atravesar la barrera  hematoencefálica basados en el modelo QSAR

• Usar el formato SMILES de 5 principios activos del Perú que han sido reportados que tienen actividad relacionada a las propiedades farmacológicas relacionadas a su seminario, para introducirla en el Servidor para el calculo de propiedades moleculares: Molinspiration

• Obtener su valor calculado de TPSA y logP

• Usar el modelo QSAR, que en este caso es la ecuación de regresión lineal obtenida en la etapa previa de la práctica, para obtener su valor predecido de log Bbb.

• Interpretar los resultados.

III. TAREA

A. Presentar un informe grupal, que incluya una presentación de los resultados, discusión y referencias bibliográficas. Subirlos al Aúla virtual.

B. Entregar la lista de problemas que se muestran a continuación (individual).  

1. Se han medido las constantes de disociación, Ki de inhibidores de la quimiotripsina que se diferencian entre si por el sustituyente R, y cuyos valores se muestran en la siguiente tabla: 

¿Existe alguna relación lineal entre log(1/Ki) y π? ¿Cuánto valdra Ki en el caso de R=H?

2. En general, ¿por qué el log D cambia con el pH para algunos compuestos, pero no para otros? Racionalice el cambio en el log D vs pH para omeprazol que se muestra a continuación. Consulte la estructura cuando discuta los cambios de log D con el pH.

3. Una ecuación QSAR para el siguiente anticonvulsivo se obtuvo de la siguiente manera:

log1/C = 0.92 πx - 0.34 πx2 + 3.18                              (n = 15, r2 = 0.902,s = 0.09, π o = 1.35) 

¿Qué conclusiones puedes sacar de esta ecuación? ¿Cuál es el valor optimo de πx para la actividad estudiada? ¿Esperarías que la actividad sea mayor si X = CF3 en lugar de H o CH3?

4. Dados los siguientes valores de constante de hidrofóbicidad π: 

Determinar para las bencilhidrazinas (inhibidores de la monoaminoxidasa), los sustituyentes en X con los que se obtendría la actividad máxima, de acuerdo a la ecuación QSAR presentada

log1/C = 0.304 πx - 0.183 πx2 + 6.346           (n = 11, r = 0.856,s = 0.286) 

5. Se deben preparar varios análogos de un medicamento para un estudio QSAR que considerará el efecto de varios sustituyentes aromáticos sobre la actividad biológica. Se le pregunta si los sustituyentes (SO2NH2, CF3, CN, CH3SO2, SF3, CONH2, OCF3, CO2H, Br, I) son relevantes para el estudio. ¿Cuál sería su respuesta? 

6. Un equipo de diseño de fármacos está trabajando en el desarrollo de QSAR para una serie de compuestos cuya cabeza de serie es mostrada a continuación. Basándose en el siguiente modelo QSAR obtenido por estos investigadores

Usando el diagrama de Craig mostrado ¿puede sugerirles tres análogos para que los prueben? Justifique su respuesta.

7. El siguiente conjunto de compuestos fueron diseñados para tener permeabilidad en la piel y distribuirse al cerebro.

Para dicho propósito se obtuvieron los siguientes modelos QSAR: 

Donde: Kp es la permeabilidad en la piel en cm/h.

a) ¿Qué compuesto es el que presenta mayor valor de logBB e indique su significado?. 

b) Determine cuál de estos compuestos tendrá la mayor tasa calculada de penetración en la piel. 

c) Determine cuáles de estos compuestos pasan las reglas de Lipinski. 

d) Comenzando con el compuesto que tiene el logBB más alto, proponga pequeños cambios en la estructura de la molecula que causarian que tendrían una distribución aún mayor en el cerebro. Puede modificar cualquier parte de la molécula, pero debe conservar la similitud con el material de partida (cabeza de serie).

IV. REFERENCIAS

Avendaño, C. en Introducción a la Química Farmacéutica, Mc Graw-Hill. Interamericana, 2da. Edición, 2001.

Bujak R, Struck-Lewicka W, Kaliszan M, Kaliszan R, Markuszewski MJ. Blood-brain barrier permeability mechanisms in view of quantitative structure-activity relationships (QSAR).J Pharm Biomed Anal. 2015; 108:29-37.

Korolkovas A, Burckhalter JH. Compendio esencial de química farmacéutica. Editorial Reverté, Barcelona, 1978.

Kunal R, et.al. Understanding the Basics of QSAR for Applications in Pharmaceutical Sciences and Risk Assessment. Elsevier Science, 2015.

Norinder U, Haeberlein M. Computational approaches to the prediction of the blood-brain distribution. Adv Drug Deliv Rev. 2002;54(3):291-313.

Patel MM, Patel BM. Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain. CNS Drugs. 2017; 31(2):109-133. 

Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A, Nelson AR, Zlokovic BV. Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back. Physiol Rev. 2019;99(1):21-78.