中心學術亮點

1994年本團隊接到第一批罹患蝦白點病(white spot disease; WSD)的蝦樣本時，立即切入探究這一重挫全球經濟的養殖蝦類新興疾病，在短短三年內即發表4篇ISI高引用論文，至今所發表相關論交百篇以上，是全球最重要的蝦白點病研究單位，而且這些基礎研究成果與論，兼具應用價值。本團隊從初期研究水生無脊椎動物病毒性疾病（白點症）爆發的特性及機制開始，再而深入研究致病原的基因體及分子特性，及蝦的防禦機理和宿主-病原體之交互作用等，這些皆反映了本團隊的研究兼具廣度及縱深，也促使全球對蝦疾病、海洋病毒及其他病原體的獨特性的重視。本團隊前瞻研究工作並不侷限於病毒，104年更延伸至當時的蝦類新興疾病-急性肝胰腺壞死病 (Acute hepatopancreatic necrosis disease, AHPND) 。104年底本團隊利用比較基因體學，發現此菌因獲得一帶有致死毒素基因之質體 (70kbp)，而促使此常見的海洋伺機性細菌，轉變成能造成蝦的大量死亡、毒力強大的病原體。同時利用突變細菌策略及結構生物學證明毒素作用機制，成果已發表在 “美國國家科學院院刊” (Proc Natl Acad Sci USA, 2015)。本論文至今仍是影響力極高的論文。

自107年本中心深耕計劃特色中心的補助，因此較有人力和資源從事多體學大規模、系統性的研究，成果受到國重視，因而常獲邀撰寫綜論型報導，並在10點以上的學術期刊發表。蝦白點症是由蝦白點症病毒(WSSV)所造成之疾病，已威脅世界養蝦產業長達20餘年。本團隊利用前瞻水生動物研究策略，領先全球蝦類研究團隊建立蝦白點症病毒於蝦細胞所誘導之特殊代謝路徑與相關調控機制。為了瞭解造成蝦白點症(WSD)之病毒性病原體WSSV在感染過程中所依賴的宿主細胞代謝路徑，本團隊利用多組學(multiomics)於蝦體中建立病毒所驅動的代謝變化，並以活體實驗進行其重要性的驗證。以此研究策略下，發現WSSV是第一個被國際接受可驅動如脊椎動物癌症細胞特殊代謝反應(瓦氏效應)之無脊椎動物病毒。此理論填補過往對於無脊椎動物感染病原體後之代謝反應的空缺，更拓展現知代謝反應的範疇。本團隊隨後又應用此策略，成功的鑑定出其他有助WSSV病毒複製的代謝路徑變化，包括Glutamine metabolism、脂質代謝(lipid metabolism)。在2019年，團隊再次突破，使用stable isotopic tracking確認在WSSV誘發少見的reductive glutamine metabolsim。團隊也確定了促進此些效應的宿主因子以及可能病毒因子。本團隊亦利用多體學建構蝦類細菌性疾病AHPND與養殖環境之互動關係。2015年時，由團隊發現AHPND致病株(Vibrio parahaemolyticus; VP)所有之獨特質體—pVA1，之後本團隊持續探討致病機轉，發現蝦胃組織是此菌菌落形成與增殖處，以上資訊與延伸專利皆提升AHPND檢測技術，如引子對設計與適當檢測組織。本團隊使用微生物菌相體學，長期觀測AHPND爆發池的蝦胃及水體菌相動態變化，從大數據中篩選候選預警菌種及可能可抵抗AHPND的候選益生菌。本團隊因此系列研究應英國學者邀請，與英美兩國共同提出病原體學(Pathobiomics)新概念並發表於Trends Ecol Evol. (IF: 17.712; Ranking: 0.6%)。利用多體學研究能量，團隊確認蝦胃細胞會因驅動Rho pathway而促進細菌及毒素轉移到病灶，膽鹽可促進致病菌致病力，此些研究讓蝦飼料廠重新考量飼料添加膽鹽的必要性。我們在完全使用本團隊研究所得的多體學資訊，於2020年提出第一個整合型AHPND致病機制，獲得國際肯定。

1. 利用多體學 (Omics)發現，蝦白點症病毒會在基因體複製階段，驅動特殊的代謝路徑以有利其複製，如aerobic glycolysis、glutaminolysis以及lipid metabolism。[此成果 2022 年發表於Reviews in aquaculture (IF: 10.592; Ranking: 1.8%)]

2. 由毒性質體 pVA1 所攜帶並表現的毒性蛋白質 PirA^vp 與 PirB^vp ，是 AHPND 的致病關鍵。過刪除特定基因，確認了細菌群體感應 (quorum sensing, QS) 系統參與了 AHPND 致病原中毒性質體pirA^vp 與 pirB^vp 基因的表現，且 QS 系統中之關鍵分子之一 LuxOvp 可能會負向調控 pirA^vp 與 pirB^vp ，並證實了 QS 系統中的轉錄因子 AphB^vp 可結合至預測的 pirA^vp /pirB^vp 啟動子中的 AphB 結合位點上，並可能正向調控 pirA^vp 與 pirB^vp 的基因表現 [此成果 2022 年發表於 International Journal of Molecular Sciences (IF: 5.924; Ranking: 30.14%)]。

3. 從白蝦鑑定出新的C-type lectin，此C-type lectin可與蝦白點症病毒做結合，從動物實驗中也推論其有助於此病毒的感染與複製。[此成果於2021 年發表於 Dev. Comp. Immunol. (IF: 3.636; Ranking: 3.4%)]

4. 發現宿主蝦的SIRT1可以活化蝦白點症病毒極早期基因ie1的表現，進而開啟後續的病毒複製機制。[此成果於2021 年發表於 . Fish Shellfish Immunol. (IF: 4.581; Ranking: 3.4%)]

5. 發現蝦細胞中與AHPND重要毒素蛋白質具有交互作用的細胞表面受體aminopeptidase N1 receptor，藉由細胞與動物實驗證實，毒素蛋白質與此受體結合可導致蝦血球細胞的破裂，進而引起過度免疫反應而損害蝦體組織。[此成果於2021 年發表於PLoS Pathogens. (IF: 6.823; Ranking: 1.4%)]

6. 利用代謝體學發現，在AHPND感染的蝦胃組織中，發現脂質代謝有明顯的失衡現象。後續的實驗證實，此現象可能導致AHPND毒素蛋白質的大量表現，進而引起病徵。[此成果於2021 年發表於Front. Microbiol. (IF: 5.640; Ranking: 20%)]

7. 藉由動物實驗證實，蝦胃幾丁質結合蛋白DD9A以及DD9B的存在，有助於阻擋AHPND致病菌的入侵。[此成果於2021 年發表於Dev. Comp. Immunol. ((IF: 3.636; Ranking: 3.4%)]

8. 利用NCBI BLASTp針對AHPND致病菌 Vibrio parahaemolyticus 所帶有之載體 pVA1進行分析，發現其上具有約40個可能具有功能的基因片段，其所表現出的功能性與horizontal gene transfer、plasmid transmission、plasmid maintenance以及 type II/III secretion system有相關，這些皆有可能與其導致疾病有所關聯性。[此成果於2020 年發表於Microbiology (IF: 4.128; Ranking: 37.9%)]

9. 研究團隊發現具有抑制 AHPND致病菌Vibrio parahaemolyticus特性之微藻，若以餵食或在養殖水中加入微藻等方式處理白蝦，將可降低後續面對AHPND致病菌感染所帶來的死亡率。[此成果於2020 年發表於Aquaculture (IF: 4.242; Ranking: 10%)]

10. 利用多體學(Omics)的研究策略，本研究團隊提出AHPND致病菌進入蝦胃後的可能進程與導致疾病的模式。[此成果於2020 年發表於Reviews in Aquaculture (IF: 10.592; Ranking: 1.8%)]

11. 本研究團隊從轉錄體資料庫的分析中，從對AHPND感染具有相對高抗性的白蝦中鑑定出Serpin7，從後續實驗中推論，此蛋白質在AHPND感染過程中可能扮演抑制免疫過度活化的角色，得以避免蝦類組織被破壞。[此成果於2020 年發表於Dev. Comp. Immunol. (IF: 3.636; Ranking: 3.4%)]

12. 利用轉錄體學、生物資訊學以及動物實驗，本研究團隊證實在AHPND感染過程中會造成bile acids的累積，而bile acids可能可誘發AHPND2毒素蛋白質的表現與釋放，進而造成疾病。[此成果於2019 年發表於Cell Microbiol. (IF: 3.715; Ranking: 43.7%)]

13. 本研究團隊成員與國際研究學者共同撰寫重要回顧性文章，針對Microbial Complexity在疾病發生歷程中與 Host–Symbiont–Environment 的關聯性。[此成果於2019 年發表於Trends Ecol Evol. (IF: 17.712; Ranking: 0.6%)]

14. 本研究團隊利用基因體學與轉錄體學，解序草蝦中具有極高度變異性的免疫相關基因Dscam長達266kbp的DNA序列，並推測經由選擇性mRNA剪切機制，此基因具有可表現出2100萬不同異構型的潛力。[此成果於2019 年發表於Scientific reports (IF: 4.379; Ranking: 23.2%)]

15. 本研究團隊發現在螯蝦中屬於免疫球蛋白質的多變性唐氏綜合症細胞黏附分子 (Dscam) 可具有高度變異性之外，其多元異構型的組成將有助於螯蝦抵抗病原體的感染。[此成果於2019 年發表於Fish Shellfish Immunol. (IF: 4.581; Ranking: 3.4%)]

16. 本研究團隊以蛋白質體學方法，包括凝膠過濾法 (Gel filtration)、等溫滴定微量熱儀 (Isothermal titration calorimetry，ITC)，交聯質譜分析 (cross-linking mass spectrometry) 以及氫-氘交換質譜分析 (hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, HDX-MS) 等技術，分析 PirAvp 與 PirBvp 結合分界面之相關資訊與其結構特性，並依此提出兩蛋白質可能的結合模式與作用機制，期望能在設計抗 AHPND 藥物時提供依據 [此成果 2019 年發表於 Toxins (Basel) (IF: 4.546; Ranking: 27.27%)]。

17. 利用代謝體學，本研究團隊發現在蝦血球細胞中，於蝦白點症病毒感染階段，病毒驅動glutamine metabolism之下的氧化脫羧途徑代謝 (Oxidative decarboxylation)及還原羧化途徑代謝 (Reductive carboxylation)以有助於其病毒複製。[此成果 2019 年發表於Front. Immunol. (IF: 7.561; Ranking: 14.8%)]。

18. 本研究團隊發現Rho signaling pathway 的活化可能會破壞cell junction 而增加細胞間的空隙，其後有助於AHPND致病菌的致病機轉。[此成果於2018 年發表於Cell Microbiol. (IF: 3.715; Ranking: 43.7%)]

19. 由毒性質體 pVA1 所攜帶並表現的毒性蛋白質 PirA^vp 與 PirB^vp ，是 AHPND 的致病關鍵。本研究團隊早先透過蛋白質晶體學與結構生物學方式解析出 PirA^vp 與 PirB^vp 之結構，然而因兩蛋白質特性之故，無法順利取得 PirA^vp / PirB^vp 複合體之晶體。由於 PirA^vp / PirB^vp 複合體對於該蛋白質之毒性相當重要，因此本團隊結合結構生物學與生物資訊學分析，探討 PirA^vp 與 PirB^vp 之重要功能區域，並提出對抗 PirAvp / PirBvp 二元毒素之藥物設計策略。[此成果 2017 年發表於 Marine drugs (IF: 5.118; Ranking: 16.90%)]。

20. 利用宏觀基因體學來探究AHPND爆發過程中，其養殖蝦類與養殖環境的微生物菌相互動關係。在不更動任何養殖戶的養殖條件下，連續監控放養池約一個月的時間，並進行蝦及養殖水的採樣，發現特殊菌種的存在有可能抑制或促進AHPND致病菌的增殖或是致病力。[此成果於2017 年發表於Scientific reports (IF: 4.379; Ranking: 23.2 %)]

21. 本研究團隊領先全球鑑定出AHPND致病菌的致病毒素、結構與致病機轉。[此成果於2015 年發表於Natl. Acad. Sci. USA. (IF: 11.205; Ranking: 10.9 %)]