Antifúngicos

Principales clases de antifúngicos utilizadas en medicina humana y veterinaria

Las alilaminas son antifúngicos cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición competitiva de la enzima escualeno epoxidasa, bloqueando la conversión de escualeno a lanosterol, lo que conlleva la acumulación de escualeno a concentraciones tóxicas para las células fúngicas y el agotamiento de ergosterol en la membrana celular. Como consecuencia, la membrana celular se vuelve cada vez más permeable, resultando finalmente en la muerte celular.

Dentro de esta familia, el compuesto más utilizado es la terbinafina (PubChem CID: 1549008), que se aplica fundamentalmente en el tratamiento de dermatofitosis y otras micosis superficiales. No obstante, existen datos que apoyan su uso frente a diversas micosis sistémicas, ya sea en monoterapia o de manera combinada con otros antifúngicos.


Otras alilaminas de uso clínico

Los azoles son la clase de antifúngicos más utilizada actualmente en medicina humana y veterinaria. Se descubrieron en la década de 1940 y su mecanismo de acción se basa en la inibición de la síntesis de ergosterol a partir de lanosterol en la membrana plasmática de las células fúngicas mediante la unión del átomo libre de nitrógeno del anillo azólico de su estructura química al grupo hemo de la enzima citocromo P450 lanosterol 14-α-demetilasa (CYP51 o Erg11p). Tal inhibición conlleva la acumulación de esteroles metilados en la membrana celular, que inhibe el crecimiento fúngico y, dependiendo de la especie fúngica y el azol implicados, puede conllevar la muerte celular.

Según su estructura química, se distinguen dos subclases de azoles:

En general, los azoles son poco solubles en agua, pero se puede disolver en solventes orgánicos tales como el dimetil sulfóxido, el cloroformo y el propilenglicol; la excepción la constituye el fluconazol, que es ligeramente hidrosoluble.

Aunque la mayoría de los azoles solamente son accesibles mediante prescripción facultativa, existen algunas formulaciones de agentes tópicos (por ejemplo, clotrimazol) disponibles sin receta médica. No obstante, se recomienda el uso responsable de estos compuestos para evitar la aparición de resistencias antifúngicas.

Aparte de sus múltiples usos en medicina humana y veterinaria, los azoles son un pilar fundamental de la agricultura moderna debido a su uso generalizado en la protección de cultivos frente a los hongos fitopatógenos. Además, los azoles son ampliamente utilizados en diversas industrias, por ejemplo para usarlos en descontaminación ambiental y la preservación de materiales. Es importante tener en cuenta que los residuos de azoles clínicos, agrícolas e industriales pueden dispersarse y persistir en el medio ambiente durante largos periodos de tiempo, afectando potencialmente a organismos no diana y produciendo alteraciones significativas en la composición y funcionalidad de las comunidades fúngicas naturales.

Las equinocandinas son una familia de lipopéptidos con actividad antifúngica que actúan sobre la enzima β-1,3-D-glucano sintasa, lo que conlleva una disminución de la síntesis de β-1,3-D-glucano, componente esencial de la pared celular fúngica. Se produce así un debilitamiento de dicha pared celular y la inestabilidad osmótica de la célula, afectando así a la división celular y a las posibilidades de crecimiento del hongo. Pese a todo, las equinocandinas no detienen completamente el crecimiento de los hongos filamentosos, sino que tienen solamente actividad fungiestática.

Las equinocandinas son generalmente bien toleradas y presentan un buen perfil de seguridad. Sin embargo, debido a su elevado tamaño molecular, no se absorben adecuadamente por vía oral, de modo que tan sólo están disponibles en formulación parenteral. Aunque el desarrollo de esta familia de compuestos se inició en 1974, la caspofungina (PubChem CID: 2826718), primera equinocandina empleada como fármaco, no recibió la aprobación para ser utilizada en humanos hasta el año 2001. Otras equinocandinas disponibles en el mercado son la anidulafungina (PubChem CID: 166548) y la micafungina (PubChem CID: 477468).

Los polienos son una familia de campuestos macrólidos con un anillo macrocíclico de lactona y cadenas poliinsaturadas que presentan un amplio espectro de actividad antifúngica. El mecanismo de acción de estos compuestos se basa en su unión a los esteroles de las membranas de las células fúngicas, especialmente al ergosterol. Esta unión del antifúngico con los esteroles resulta en la formación de una serie de canales transmembrana por los que la célula fúngica pierde sus componentes (por ejemplo, iones monovalentes, azúcares y amino ácidos), causando en última instancia la muerte celular. Además de estos efectos directos sobre las células fúngicas, existen datos experimentales que sugieren que la anfotericina B podría también actuar como inmunopotenciador de la respuesta de base humoral y celular del hospedador, incrementando la capacidad de éste para combatir la infección micótica.

Dentro de esta familia cabe destacar la anfotericina B (PubChem CID: 5280965), un producto natural sintetizado por el actinomiceto Streptomyces nodosus que, desde que se administró por primera vez en 1959 a un paciente con aspergilosis pulmonar y hasta hace relativamente poco tiempo, ha constituido el tratamiento estándar frente a diversas infecciones fúngicas sistémicas.

Aunque la anfotericina B es un compuesto de uso sistémico con actividad fungicida cuando se presenta en concentraciones elevadas, a concentraciones bajas tan sólo detiene o ralentiza el crecimiento del hongo (actividad fungiestática). Además, aparte de su efecto sobre la integridad de la membrana celular, existen evidencias de que la anfotericina B también causa estrés oxidativo dentro de las céulas fúngicas, aunque se desconoce si ello contribuye a la efectividad del compuesto.

Debido a la baja solubilidad en agua de los polienos, en las llamadas presentaciones convencionales de la anfotericina B el principio activo aparece mezclado con deoxicolato acuoso, lográndose así que la solución sea más estable y homogénea. Sin embargo, la elevada toxicidad de estas formulaciones condujo a la búsqueda de otras presentaciones alternativas, que constituyen las denominadas formulaciones lipídicas: anfotericina B liposomal, anfotericina B en complejo lipídico y anfotericina B en dispersión coloidal. Aunque el coste económico de estas formulaciones lipídicas es más elevado, éstas tienen la ventaja de presentar una menor toxicidad que la anfotericina B convencional manteniendo una eficacia similar.

Otros polienos de uso clínico

Flucitosina

La flucitosina (PubChem CID: 3366) o 5-fluorocitosina es un análogo de nucleósido que se incorpora al ARN en lugar de uracilo (tras conversión en 5-fluorouracilo [5-FU] y posterior fosforilación), lo que conlleva la disrupción de la síntesis proteica en las células fúngicas. De manera adicional, el 5-FU fosforilado es transformado en su desoxirribonucleótido y puede bloquear la síntesis de ADN al inhibir la enzima timidilato sintasa, lo que conlleva la interrupción de la replicación del ADN. El resultado final es el crecimiento desequilibrado y, en último término, la muerte del organismo fúngico.

La flucitosina puede administrarse tanto por vía oral como intravenosa, y se distribuye bien en casi todos los fluidos corporales. Es importante tener en cuenta que la administración de flucitosina en monoterapia suele dar lugar a un rápido desarrollo de resistencias frente a este compuesto, por los que generalmente suele utilizarse en combinación con anfotericina B o azoles. No obstante, la flucitosina puede aumentar la toxicidad de la anfotericina B y viceversa. También debe prestarse especial atención a la posible presencia de trazas de 5-FU, que es un carcinógeno conocido, en el colon de los pacientes tratados con flucitosina.


Amorolfina

La amorolfina (PubChem CID: 54260) es un fármaco antifúngico derivado de la morfolina que inhibe las enzimas 14-esterol reductasa y colesterolisomerasa, lo que resulta en la escasez de ergosterol y la acumulación de ignosterol en las membranas citoplasmásticas de las células fúngicas. Su presentación más habitual es en forma de laca de uñas que contiene un 5% de clorhidrato de amorolfina como ingrediente activo y se utiliza para el tratamiento de las onicomicosis.


Clorhexidina

La clorhexidina (PubChem CID: 9552079) es un desinfectante de uso común en productos de higiene personal (oral y cutánea) y cosmética que suelen ser comercializados sin necesidad de prescripción facultativa. Este compuesto inhibe rápidamente el crecimiento microbiano al romper la membrana celular y es activo frente a bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, virus con envoltura lipídica y amebas. Diversos estudios indican que la clorhexidina debe considerarse como un tratamiento de primera línea para las queratitis fúngicas debido a su alta eficacia y baja toxicidad.


Ciclopirox

El ciclopirox (PubChem CID: 2749) es un agente antifúngico sintético utilizado en el tratamiento tópico de dermatofitosis, onicomicosis y otras micosis superficiales. Aún se desconoce el mecanismo exacto de acción del ciclopirox, aunque parece estar relacionado con la pérdida de función de ciertas enzimas catalasa y peroxidasa y otros componentes del metabolismo celular. Además, este compuesto parece interferir con los mecanismos de reparación del ADN, las señales y estructuras de división celular y los procesos de transporte intracelular.


Griseofulvina

La griseofulvina (PubChem CID: 441140) es un compuesto fungiestático descubierto en 1939 que es producido de manera natural por el hongo Penicillium griseofulvum. Es practicamente insoluble en agua y sólo ligeramente soluble en la mayoría de disolventes orgánicos. El fármaco inhibe la mitosis al unirse a la tubulina e interferir con la función de los microtúbulos. Por otro lado, la griseofulvina se une a la queratina en las células precursoras de queratina, haciéndolas resistentes a la infección fúngica. Se utiliza principalmente por vía oral para el tratamiento de las dermatofitosis que no responden a tratamiento tópico en perros, gatos, terneros, caballos y otras especies animales. No obstante, su uso está contraindicado en animales gestantes por su potencial teratogénico.


Yoduros

Tanto el yoduro de sodio (PubChem CID: 5238) como el yoduro de potasio (PubChem CID: 4875) tienen actividad antibacteriana y antifúngica, si bien aún no se entiende totalmente su mecanismo de acción frente a las células fúngicas. Los yoduros han sido utilizados con éxito para el tratamiento de diversas micosis superficiales y algunas manifestaciones de la esporotricosis (infecciones cutáneas y linfadenitis), aunque su efecto frente a otras muchas micosis es aún discutible. Además, el uso a largo plazo de yoduros a altas concentraciones conduce a su acumulación en el cuerpo, pudiendo tener diversos efectos tóxicos para el hospedador.

Desarrollo de nuevos antifúngicos

Aunque existe una gran cantidad y diversidad de moléculas con actividad antifúngica, tan sólo unas pocas son potencialmente aplicables al tratamiento de las micosis humanas y animales. Es por ello que existe un gran interés por encontrar nuevos compuestos antifúngicos. No obstante, el desarrollo de nuevos antifúngicos adecuados para su uso clínico debe tener en cuenta varias consideraciones: