Diagnóstico diferencial del Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud

[o SED tipo Hiperlaxitud, o Síndrome de Ehlers-Danlos tipo III o SED tipo III]

(Extracto del Artículo: Ehlers-Danlos Syndrome, HypermobilityType. Autor: H. Levy. Fuente: GeneReviews en GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2012. Artículo completo disponible en inglés en http://www.genetests.org. Fecha de última revisión: Diciembre 14, 2010. Traducción: Alejandra Guasp, Red Ehlers-Danlos Argentina, última actualización en el sitio web de la Red EDA el 30/07/2012).

Nota: los enlaces a los que puede accederse desde cada una de las enfermedades consideradas como diagnósticos diferenciales para el SED tipo Hiperlaxitud han sido agregados a esta traducción al castellano solo a modo de información básica sobre cada una de ellas.

Todos los tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos comparten cierto grado de laxitud ligamentaria, de manifestaciones en la piel y en los tejidos blandos.

Las otras formas de SED se distinguen del Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) tipo hiperlaxitud por manifestaciones adicionales en el tejido conectivo [Beighton & colabs. 1998].

• SED tipo Clásico. Incluye fragilidad en la piel y los tejidos blandos. Las presentaciones leves del tipo Clásico pueden confundirse con el tipo Hiperlaxitud. A veces el diagnóstico se modifica del tipo Hiperlaxitud al Clásico, cuando un individuo o un miembro de la familia desarrolla posteriormente manifestaciones más importantes en la piel y los tejidos blandos. Aproximadamente el 50% de los individuos con SED tipo Clásico tienen una mutación identificable en el gen COL5A1 o COL5A2, los dos genes que codifican el colágeno tipo V. Es posible realizar el análisis de secuencia para estos genes.

• SED tipo Vascular. En este tipo de SED, la laxitud ligamentaria predomina en las articulaciones pequeñas, y se puede producir la ruptura espontánea de los órganos internos. La disfunción y/o la deficiencia del colágeno tipo III, provocada por mutaciones en el gen COL3A1, son responsables de todos los casos de SED tipo Vascular. El diagnóstico de SED tipo Vascular se basa en los hallazgos clínicos y se confirma mediante pruebas bioquínicas (basadas en proteínas) y/o en pruebas moleculares.

• SED tipo Cifoescoliosis y SED tipo Dermatosparaxis. Son tipos autosómicos recesivos, raros, y se distinguen por manifestaciones más severas en la piel y otras características. El SED tipo Cifoescoliosis es provocado por la actividad deficiente de la enzima procolágeno-lisina, 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa 1 (PLOD1: lisil hidroxilasa 1). El diagnóstico de la forma Cifoescoliótica del SED se basa en la demostración de un aumento en la tasa de entrecruzamientos deoxipiridinolina-piridolina en orina, medida con cromatografía líquida de alta eficacia, una prueba altamente sensible y específica. También están disponibles los estudios de actividad de la enzima lisil hidroxilasa en fibroblastos de la piel y las pruebas genéticas moleculares para el gen PLOD1.

• SED tipo Artrocalasia. Es un tipo autosómico dominante, raro, y se distingue por dislocación congénita de la cadera y manifestaciones más severas en la piel. Las mutaciones patogénicas se producen en el exon 6 de los genes COL1A1 y COL1A2, produciendo un clivaje defectuoso del propéptido amino terminal de las correspondientes moléculas de procolágeno tipo 1. Se encuentran disponibles las pruebas clínicas para este tipo de SED

La laxitud ligamentaria es una manifestación no específica de decenas de otras enfermedades y síndromes. Tradicionalmente, algunos de estos se interpretan como enfermedades hereditarias del tejido conectivo o como displasias esqueléticas, pero muchos caen fuera del ámbito de esas clasificaciones generales. La mayoría se distingue fácilmente del SED por características típicas y/o por la participación de otros sistemas más allá de las articulaciones y la piel, pero las presentaciones leves a veces pueden ser diagnosticadas erróneamente como SED tipo Hiperlaxitud.

Algunos ejemplos, en orden de probabilidades e importancia, incluyen los siguientes:

• Síndrome de Marfan. Produce manifestaciones esqueléticas, oculares, cardiovasculares, pulmonares y cutáneas/integumentarias adicionales, además de las observadas en el SED. Para establecer el diagnóstico de Síndrome de Marfan existen criterios clínicos específicos; también puede confirmarse por la demostración de una mutación en FBN1. La hiperlaxitud ligamentaria es común en el fenotipo MASS (miopía, prolapso de válvula mitral, dilatación leve de la raíz aórtica, estrías y manifestaciones esqueléticas menores del Síndrome de Marfan), provocado también por mutaciones en el gen FBN1. A veces los individuos con SED tipo Hiperlaxitud pueden tener una constitución marfanoide (*), y por ello se asemejan a los individuos con Síndrome de Marfan o con enfermedades relacionadas con él. Sin embargo, la aplicación de los criterios diagnósticos para el Síndrome de Marfan y el análisis molecular del gen FBN1 permiten la diferenciación de estas enfermedades.

(*) Constitución o "hábito marfanoide": individuos altos, delgados, con relación envergadura/altura mayor de 1.03; relación segmento superior/inferior menor de 0.89, aracnodactilia (signo de Steinberg/muñeca positivo)

• Síndrome de Loeys-Dietz. Se caracteriza por aneurismas arteriales múltiples y tortuosidad arterial. Existen otras características clínicas, que pueden incluir el hipertelorismo ocular y la úvula bífida. La presentación a menudo imita el Síndrome de Marfan o el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Vascular, pero antes de la detección de las anormalidades arteriales, los individuos pueden ser diagnosticados erróneamente con SED tipo Clásico o SED tipo Hiperlaxitud. El diagnóstico se establece con la detección de una mutación en el gen TGFBR1 o en el gen TGFBR2.

• Síndrome de Stickler. Las características distintivas incluyen la pérdida de audición neurosensorial, anormalidades viteroretinales y fisura palatina. Se han asociado con el Síndrome de Stickler mutaciones que afectan uno de 3 genes (COL2A1, COL11A1 y COL11A2). Sin embargo, unas pocas familias con características del Síndrome de Stickler no están relacionadas con ninguno de estos 3 loci, razón por la cual otras mutaciones en otros genes también podrían provocar esta enfermedad. El Síndrome de Stickler se diagnostica en base a las características clínicas. En muchos individuos y familias afectados el diagnóstico puede confirmarse mediante las pruebas genéticas moleculares, pero una prueba negativa no descarta el diagnóstico.

• Síndrome de Williams. Es un síndrome de deleción genética contigua caracterizado por enfermedad cardiovascular (arteriopatía por deficiencia de elastina, estenosis pulmonar periférica, estenosis aórtica supravalvular, hipertensión), fascie distintiva, anormalidades en el tejido conectivo, discapacidad intelectual (generalmente leve), un perfil cognitivo específico, características de personalidad únicas, anormalidades de crecimiento y anormalidades endocrinas (hipercalcemia, hipercalciuria, hipotiroidismo y pubertad precoz). El pilar principal para el diagnóstico es la detección de una deleción genética contigua en la llamada región crítica del Síndrome de Williams-Beuren (WBSCR) que comprende el gen de la elastina (ELN). Más del 99% de los individuos con diagnóstico clínico de Síndrome de Williams tienen una deleción genética contigua, que puede detectarse utilizando hibridación fluorescente in situ (FISH) o análisis mutacional específico (o dirigido). La estenosis aórtica supravalvular es provocada por una mutación (en lugar de por una deleción) en el gen ELN. Los individuos con una mutación o una deleción en el gen ELN tienen laxitud ligamentaria, pero la arteriopatía por elastina clásica no se observa en ningún tipo de SED.

• Síndrome de Aarskog-Scott (displasia fasciogenital). Es una enfermedad ligada al cromosoma X que resulta de una mutación en el gen FGD1. La característica distintiva más importante es el escroto “en chal” (en inglés, shawl scrotum), que puede volverse menos obvio en la adultez. El "pico de viuda" (anomalía capilar que causa la formación distintiva de la línea del cabello en forma de V sobre la mitad superior de la frente), nariz corta y respingada, otras características dismórficas y el patrón de herencia pueden ser indicios diagnósticos. A veces está asociada la discapacidad intelectual, que no se asocia con ninguno de los tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos.

• Síndrome de X frágil. Típicamente, este síndrome no se confunde con el SED tipo Hiperlaxitud. Cuando está presente una mutación completa en el gen FMR1, el Síndrome de X frágil se caracteriza por discapacidad intelectual moderada en los hombres afectados y discapacidad intelectual leve en las mujeres afectadas. Los hombres pueden tener una apariencia característica (cabeza grande, cara alargada, frente y mentón prominentes, orejas protuberantes), laxitud ligamentaria y testículos grandes (post pubertad). Sin embargo, los portadores de premutaciones pueden tener laxitud ligamentaria y hallazgos en la piel parecidos a los del SED, sin otras manifestaciones importantes. Los antecedentes familiares de discapacidad intelectual, la falla ovárica prematura y/o el síndrome de ataxia/temblor asociado a X frágil son de ayuda cuando están presentes. No se ha estudiado la frecuencia de premutaciones FMR1 entre los individuos diagnosticados clínicamente con SED tipo Hiperlaxitud, pero el Síndrome de X frágil no se ha registrado entre los hijos de mujeres afectadas por Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud.

• Acondroplasia e Hipocondroplasia. Se distinguen por estatura baja con características esqueléticas típicas (marcadas en la Acondroplasia, más leves en la Hipocondroplasia). La Acondorplasia puede diagnosticarse por hallazgos clínicos y radiológicos característicos en la mayoría de los individuos afectados. El análisis genético molecular revela una mutación en FGFR3 en el 99% de los individuos con Acondroplasia y en aproximadamente el 70% de los individuos con Hipocondroplasia. Sin embago, es claro que existe heterogeneidad en el locus para la Hipocondroplasia, ya que las mutaciones en otros genes, hasta ahora no identificados, pueden dar como resultado fenotipos similares, si no idénticos.

• Osteogénesis Imperfecta (OI). Distinguida por la presencia de fracturas y, en algunos casos, por dentinogénesis imperfecta (dientes grises o marrones). Las pruebas moleculares (es decir, el análisis de la estructura y la cantidad de colágeno tipo I sintetizado in vitro por fibroblastos dérmicos cultivados) detecta anormalidades en el 98% de los individuos con OI tipo III, en aproximadamente el 90% de los individuos con OI tipo I, aproximadamente el 84% con OI tipo IV, y cerca del 84% con OI tipo III. Cerca del 90% de los individuos con OI tipos I, II, III y IV (pero ninguno de los que tienen OI tipos V, VI y VII) tiene una mutación identificable en el gen COL1A1 o en el gen COL1A2.

• Aneuploides. El Síndrome de Down, el Síndrome de Turner o el Síndrome de Klinefelter, generalmente se reconocen con facilidad en base a las características dismórficas y/o a la discapacidad intelectual. Las duplicaciones o deleciones pequeñas pueden ser menos obvias clínicamente, pero podrían sugerirse por una reducción en la fertilidad o por las pérdidas de embarazos recurrentes.

El dolor crónico y la fatiga son características importantes en la Fibromialgia. Un subconjunto de individuos con Fibromialgia y/o Síndrome de Fatiga Crónica pueden tener SED como etiología subyacente.

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